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**Enfermedad**: Anorexia nerviosa
**Abstract**
La anorexia nerviosa es, junto con la bulimia, un conjunto de trastornos de la conducta alimentaria y uno de los principales desórdenes alimentarios, también llamados trastornos psicogénicos de la alimentación (TPA). Lo que distingue a la anorexia nerviosa es el rechazo de la comida por parte del enfermo y el miedo obsesivo a engordar, que puede conducirlo a un estado de inanición. Es decir, una situación de gran debilidad ocasionada por una ingesta insuficiente de nutrientes esenciales. En casos graves puede desarrollar desnutrición, hambre, amenorrea y extenuación.
**Tratamiento**
El tratamiento de la anorexia tiene como objetivo lograr el techo mínimo de 90 % del peso corporal en comparación con el ideal. El tratamiento, dada la diversidad de causas, es múltiple: psicológica, nutricional y farmacológica.
**Diagnóstico**
Para asegurarse de que una persona está sufriendo de anorexia nerviosa, pero no hay pruebas específicas, se elaboran cuestionarios, índices, detectores, que compila la persona:
Eating Attitudes Test (EAT-26), un cuestionario de 26 preguntas, para el control de disturbios debido a la dieta, bulimia y preocupación por los alimentos;Eating Attitudes Test, (EDS3) para estudiar los síntomas que acompañan a la anorexia: preocupación, la imagen corporal, miedo a aumentar de peso, ansiedad debido a la alimentación;Eating Disorders Symptom Impact Scale (EDSIS), de reciente creación, se examina la nutrición, el comportamiento de la persona y el aislamiento social.Las preguntas de la prueba deben ser respondidas con la frecuencia con que ocurre tal evento: | wikidisease |
**Enfermedad**: Síndrome de atrapamiento del nervio cutáneo abdominal
**Abstract**
El síndrome de atrapamiento del nervio cutáneo abdominal, conocido también por las siglas ACNES (Abdominal Cutaneous Nerve Entrapment Syndrome), es una causa de dolor de abdomen recurrente que se origina por atrapamiento del nervio cutáneo abdominal cuando atraviesa el músculo recto abdominal en la cara anterior de la pared abdominal. El diagnóstico puede sospecharse por la sintomatología y la localización del dolor, se confirma mediante la exploración física en la que se comprueba un signo de Carnett positivo. El tratamiento de elección es la infiltración con corticoides es el punto doloroso.
**Tratamiento**
El tratamiento de elección es la infiltración con corticoides en el punto doloroso.
== Referencias ==
**Diagnóstico**
El diagnóstico puede realizar mediante la sintomatología y la localización del dolor, además puede confirmar mediante la exploración física a través del signo de Carnett, mismo que se realiza con el paciente en decúbito dorsal, localizando el área dolorosa abdominal.
Se ejerce presión con el dedo sobre el punto doloroso, haciendo que el paciente contraiga la musculatura abdominal, realice una flexión de la cabeza y el tronco. de tal forma que el signo de Carnett será positivo. | wikidisease |
**Enfermedad**: Carbunco
**Abstract**
El carbunco, también conocido como ántrax maligno o erróneamente, ántrax, por influencia del inglés —anthrax—[nota 1] es una enfermedad contagiosa, aguda y grave, que puede afectar a todos los homeotermos y entre ellos al ser humano, causada por la bacteria Bacillus anthracis, un bacilo grampositivo, anaerobio facultativo y esporogénico que se encuentra en el suelo. La gravedad del carbunco en el ser humano varía según el modo de contagio y la velocidad del tratamiento; el carbunco cutáneo, la manifestación más común de la enfermedad presenta una mortalidad baja. En cambio, el carbunco pulmonar es letal en la mayoría de los casos. Las esporas de B. anthracis se han investigado como agentes de guerra biológica, y fueron utilizadas en los ataques con carbunco en 2001 como arma biológica.
**Tratamiento**
Se recomienda el uso inicial de altas dosis de antibióticos. En el caso de infección por inhalación, se recomienda al menos dos tipos diferentes de antibióticos (como ciprofloxacino o doxiciclina en combinación con penicilina) hasta que se obtengan los resultados de susceptibilidad de la cepa responsable de la infección. El tratamiento también puede incluir corticosteroides, para tratar el edema y otros efectos inflamatorios asociados a la toxina.
**Diagnóstico**
Para el diagnóstico de la enfermedad es muy importante investigar la profesión del paciente y la oportunidad de contagio por contacto con animales enfermos. El diagnóstico se puede confirmar por la presencia de las bacterias en la sangre, lesiones cutáneas, vómitos, heces o expectoraciones.
Los animales muertos de carbunco normalmente no presentan rigor mortis. El cadáver está hinchado y se descompone rápidamente, observándose pérdida de sangre oscura y no coagulada por todos los orificios naturales. En el caballo puede producirse un edema subcutáneo muy evidente en las zonas ventrales del cuello, tórax y abdomen. Si existe sospecha de carbunco está desaconsejada la realización de la necropsia, pues la exposición al aire de las bacterias fomenta la formación de esporas.
Al abrir el cadáver se hace evidente un típico cuadro septicémico, con presencia de sangre oscura y no coagulada, con hemorragias petequiales o equimóticas en ganglios linfáticos, abdomen y tórax, pudiéndose producir asimismo hemorragias y úlceras en mucosa intestinal. La cavidad peritoneal puede albergar líquido. El bazo se encuentra agrandado y de color oscuro y el hígado y riñones usualmente se encuentran hinchados y congestivos. | wikidisease |
**Enfermedad**: Síndrome antifosfolípido
**Abstract**
El síndrome antifosfolípido o síndrome de anticuerpos antifosfolípidos (SAFL), también llamado a veces síndrome de Hughes, es un cuadro autoinmunitario de hipercoagulabilidad causado por anticuerpos dirigidos contra proteínas de unión a los fosfolípidos de las membranas celulares. Este cuadro se caracteriza por una mayor susceptibilidad a la formación de coágulos intravasculares (trombosis), tanto en arterias como en venas, y también por complicaciones obstétricas tales como abortos espontáneos, muerte fetal, partos pretérmino o preeclampsia severa.
**Tratamiento**
Muy frecuentemente, esta enfermedad se trata prescribiendo aspirina para inhibir la activación plaquetaria o warfarina como anticoagulante. El objetivo del tratamiento profiláctico es mantener el INR del paciente entre 2,0 y 3,0. Sin embargo, no es frecuente hacerlo con pacientes que no presentan ninguna clase de síntomas trombóticos. Durante el embarazo se utilizan heparinas de bajo peso molecular y aspirina en bajas dosis en lugar de warfarina, debido a la teratogenicidad de ésta. A las mujeres que han sufrido abortos espontáneos recurrentes se les aconseja que comiencen a tomar aspirina e inicien el tratamiento con heparina de bajo peso molecular apenas reconozcan que desaparece su ciclo menstrual. En los casos refractarios se puede utilizar la plasmaféresis.
**Diagnóstico**
Se debe sospechar un síndrome antifosfolípido en caso de un cuadro clínico tal como una trombosis venosa o arterial sin causa aparente, trombocitopenia y en caso de pérdidas fetales recurrentes. El diagnóstico definitivo se hace por laboratorio.
Las pruebas de laboratorio para el síndrome antifosfolípido se hacen sobre la base de dos ensayos, el ensayo para demostrar la presencia de anticoagulante lúpico y el ensayo de anticuerpos anticardiolipinas que se hace por ELISA
La trombofilia de origen genético es parte del diagnóstico diferencial en caso de SAFL, y puede coexistir en algunos pacientes con SAFL. La presencia de una trombofilia genética puede determinar la necesidad de terapia anticoagulante. Un panel para diferenciar trombofilia genética podría consistir en:
Estudios para determinar la variante Factor V Leiden y mutaciones de la protrombina, niveles de factor VIII, mutaciones de la MTHFR (hiperhomocisteinemia).
Niveles de proteína C, proteína S libre y total, antitrombina, plasminógeno, activador tisular del plasminógeno, y activador inhibidor del plasminógeno-1 (PAI-1)La búsqueda de anticuerpos dirigidos contra cada uno de los posibles objetivos de los anticuerpos antifosfolípidos (por ejemplo anticuerpos anti-β2 glicoproteína 1 y anti fosfatidilserina) se encuentra actualmente en debate, ya que de momento el ensayo para anticuerpos anticardiolipinas parece ser más sensible y específico para el diagnóstico de SAFL, incluso a pesar de que las cardiolipinas no son consideradas un objetivo de los anticuerpos antifosfolipidos in vivo. | wikidisease |
**Enfermedad**: Insuficiencia aórtica
**Abstract**
La insuficiencia aórtica (IA), conocida también como regurgitación aórtica, es un trastorno de la válvula aórtica del corazón, caracterizado por reflujo de sangre desde la aorta hacia el ventrículo izquierdo durante la diástole ventricular, es decir, cuando los ventrículos se relajan. Puede ser debida a anormalidades tanto de la válvula misma, como de la porción proximal de la aorta.
**Tratamiento**
La insuficiencia aórtica puede ser tratada médicamente o quirúrgicamente, dependiendo de lo agudo de la presentación, los síntomas y signos asociados al proceso de la enfermedad y del grado de disfunción del ventrículo izquierdo.
El tratamiento quirúrgico se amerita por lo general previo a una caída en la fracción de eyección del ventrículo izquierdo por debajo del 55 % o cuando la dimensión del ventrículo izquierdo aumenta por encima de 55 mm, indiferente de los síntomas. Si alguno de estos umbrales es traspasado, el pronóstico, por lo general, tiende a empeorar. Existen controversias entre los expertos, en relación con el tratamiento quirúrgico de pacientes con IA grave asintomáticos, en particular si la fracción de eyección aún no se ha deteriorado.
**Diagnóstico**
Adicional al examen físico, el examen más común usado para la evaluación de la severidad de una insuficiencia aórtica es el ecocardiograma, que es un ultrasonido del corazón, el cual provee imágenes bidimensionales (y en ocasiones, tridimensionales) del tamaño, la forma y el movimiento del corazón y sus válvulas y del chorro regurgitante aórtico (por ejemplo, <60 % del volumen de eyección ventricular) y permite medir la velocidad (generalmente <250 milisegundos) y el volumen del chorro. El ecocardiograma puede además encontrar terminación temprana del flujo mitral (debido al aumento de la presión en el VI) y reverso temprano del flujo diastólico en la aorta descendiente, así como estudios de seguimiento y revaluación en pacientes estables habiendo o no pasado por una intervención quirúrgica. El electrocardiograma puede mostrar hipertrofia del ventrículo izquierdo, de existir, por razón de la sobrecarga diastólica, traduciéndose en un aumento del voltaje en las derivaciones izquierdas. La radiografía del tórax muestra un agrandamiento del ventrículo izquierdo, y los exámenes de laboratorio puede ayudar a descartar otras patologías cardíacas y sistémicas causales de signos y síntomas similares a las del paciente con IA. | wikidisease |
**Enfermedad**: Apendicitis
**Abstract**
La apendicitis es la inflamación del apéndice, el cual se encuentra en el ciego (la porción donde comienza el intestino grueso). Normalmente los casos de apendicitis requieren de un procedimiento quirúrgico llamado apendicectomía, que consiste en la extirpación del apéndice cecal. Este proceso puede realizarse bien por laparoscopia (cirugía de mínimo acceso) o laparotomía (cirugía convencional). El tratamiento de la apendicitis siempre es quirúrgico. En casos sin tratamiento el índice de mortalidad es elevado, principalmente debido a complicaciones como la peritonitis y el shock séptico (en particular cuando el apéndice inflamado se rompe).
**Tratamiento**
Una vez diagnosticada la apendicitis aguda, el paciente debe recibir tratamiento médico y quirúrgico. El manejo médico se inicia con hidratación del paciente; aplicación de antibióticos adecuados, como ampicilina —sulbactam; clindamicina o metronidazol más aminoglicósido (amikacina o gentamicina); la cefuroxima más metronidazol— y analgésicos. La cirugía se conoce con el nombre de apendicectomía y consiste en hacer una incisión en la fosa ilíaca derecha o laparotomía, según la gravedad del paciente, y extirpar el apéndice afectado, así mismo drenar el líquido infectado, y lavar la cavidad con solución salina. No se ha demostrado que la irrigación de la cavidad abdominal con antibióticos sea ventajosa durante o después de la apendicectomía.
En casos de perforación debe realizarse lavado de cavidad con solución salina y antibióticos durante 4-5 días. Si hay peritonitis generalizada puede requerirse dejar el abdomen abierto para un lavado posterior, y luego procederse al cierre de la cavidad. En caso de muñón difícil, que se fragmente (friable), puede requerirse dejar un drenaje (simple de Penrose o de Sump). No se acostumbra la colocación de drenajes durante la operación. En marzo de 2008, a una paciente se le extrajo el apéndice por vía vaginal, guiado por endoscopia, primera oportunidad que se documenta tal procedimiento.
Si la apendicitis no es tratada a tiempo, el apéndice puede perforarse, lo cual podría evolucionar a peritonitis, un padecimiento que exige más cuidados que la apendicitis y que es muy grave. A su vez, la peritonitis puede llevar a la muerte del paciente por septicemia, por lo que es importante llamar al médico en cuanto se presente cualquier tipo de dolor abdominal agudo (súbito) que dure más de seis horas (un indicativo probable de apendicitis). Cuanto más temprano sea el diagnóstico, mayores serán las probabilidades de recibir atención médica adecuada, con mejor pronóstico, menores molestias y un periodo de convalecencia más corto.
De acuerdo con estudios de metaanálisis que comparaban la laparoscopia con incisiones abiertas, parece demostrarse que la laparoscopia es más ventajosa, en especial en la prevención de infecciones posoperatorias, aunque la incidencia de abscesos intraabdominales es mayor. La laparoscopia puede presentar ventajas, según estadísticas relativas a distintos subgrupos de pacientes (obesos, sexo femenino y atletas.
Se debate el hecho si la apendicectomía de emergencia con menos de seis horas de hospitalización reduce o no el riesgo de perforaciones o complicaciones, en comparación con el mismo procedimiento con más de seis horas. Un estudio no encontró diferencias significativas en la cantidad de perforaciones en los dos grupos estudiados. Igualmente, no se observaron diferencias en la aparición de otras complicaciones, como abscesos hepáticos. Ese mismo estudio sugiere que, en los casos de pacientes que llegan al hospital de noche, con tratamiento inicial de antibióticos, y retardo de la apendicectomía hasta el día siguiente, no aumenta el riesgo de perforación u otras complicaciones.
Por la dificultad en el tratamiento de una posible apendicitis en el transcurso de una misión espacial, en las agencias espaciales se ha planteado la posibilidad de realizar apendicectomías preventivas a los astronautas, pero hasta el momento se ha descartado esa opción.
No obstante, los estudios para el diagnóstico y tratamiento de apendicitis en el espacio exterior ayudan al desarrollo científico de procedimientos médicos para otras situaciones difíciles.
**Diagnóstico**
El diagnóstico de la apendicitis se basa en la exploración física y en la historia clínica, complementado con análisis de sangre, orina y otras pruebas como las radiografías simples de abdomen, de pie y en decúbito, ecografía abdominal y TAC abdominal simple entre otros.
La exploración física se basa en la palpación abdominal. La presentación típica de la apendicitis recibe el nombre de secuencia de Murphy, la cual suele comenzar como un dolor repentino localizado en la mitad inferior de la región epigástrica o región umbilical, caracterizado por ser un dolor de moderada intensidad y constante al que ocasionalmente se le superponen calambres intermitentes. Unas horas después desciende hasta localizarse en la fosa ilíaca derecha, en un punto ubicado en la unión del tercio externo con los dos tercios internos de una línea imaginaria entre el ombligo y la espina ilíaca antero-superior, llamado punto de McBurney. A partir de la secuencia de Murphy se obtiene la Tríada clásica o de Murphy de Apendicitis Aguda, la cual está compuesta por dolor en epigastrio, náuseas, vómitos y la migración o cambio de dolor hacia fosa ilíaca derecha.
Sin embargo, cabe mencionar que los síntomas de esta afección son muy similares a los del Síndrome de Apéndice Distendido, siendo continuamente mal diagnosticado este último en el que la inflamación del apéndice se presenta de manera continua desde edades tempranas y prosigue aún en la adolescencia o adultez culminando en una apendicitis aguda. El problema real de esta situación es que dichos síntomas los comparte también la gastritis, por lo que rara vez se le otorga tratamiento a este síndrome, siendo lo más común que lo diagnostiquen como gastritis aguda o colitis. | wikidisease |
**Enfermedad**: Enfermedad de Batten
**Abstract**
La enfermedad de Batten es una enfermedad hereditaria mortal que afecta al sistema nervioso y que comienza en la niñez. Los primeros síntomas de este trastorno aparecen generalmente entre las edades de 5 y 10 años, cuando los padres o los médicos advierten que un niño previamente normal ha comenzado a presentar convulsiones o problemas de visión. En algunos casos los primeros signos son sutiles, manifestándose en cambios de personalidad y del comportamiento, lentitud en el aprendizaje, torpeza o tropiezos al caminar.
**Tratamiento**
Hasta ahora, no se conoce ningún tratamiento específico que pueda detener o revertir los síntomas de la enfermedad de Batten o de otras ceroidolipofuscinosis neuronales. Sin embargo, en algunos casos se pueden reducir o controlar las convulsiones con medicamentos anticonvulsivos y se pueden tratar otros problemas médicos apropiadamente a medida que se presentan. Al mismo tiempo, la terapia física y ocupacional puede ayudar a los pacientes a conservar el funcionamiento de su organismo por el mayor tiempo posible.
Algunos informes han señalado retardos de la enfermedad en niños que padecen de la enfermedad de Batten que fueron tratados con las vitaminas C y E y con dietas bajas en vitamina A. Sin embargo, estos tratamientos no previnieron que los pacientes murieran a causa de la enfermedad.
Ayudar y estimular a los pacientes puede contribuir a que ellos y sus familias puedan hacer frente a las situaciones graves de incapacidad y demencia causadas por las ceroidolipofuscinosis neuronales. A menudo, los grupos de ayuda permiten a niños, adultos y a las familias afectadas compartir preocupaciones y experiencias comunes.
Mientras tanto, los científicos prosiguen con la investigación médica que podría dar como resultado un tratamiento eficaz en el futuro.
**Diagnóstico**
Debido a que la pérdida de la vista es a menudo un síntoma precoz, la enfermedad de Batten se puede detectar primero durante un examen de la vista. Un oftalmólogo puede detectar una pérdida de células en el ojo que ocurre en las tres formas infantiles de ceroidolipofuscinosis neuronales. Sin embargo, debido a que esta pérdida de células ocurre en otras enfermedades oftalmológicas, el trastorno no puede ser diagnosticado únicamente por este síntoma. A menudo, el oftalmólogo u otro médico especialista puede sospechar la presencia de una ceroidolipofuscinosis neuronal puede referir al niño a un neurólogo, un médico que se especializa en las enfermedades del cerebro y del sistema nervioso.
Para diagnosticar una ceroidolipofuscinosis neuronal, el neurólogo necesita el historial médico y varias pruebas de laboratorio del paciente. Las pruebas de diagnóstico utilizadas para detectar las ceroidolipofuscinosis neuronal incluyen:
Análisis de sangre o de orina. Estas pruebas pueden detectar ciertas anormalidades que podrían indicar la presencia de la enfermedad de Batten. Por ejemplo, niveles elevados de una sustancia llamada dolicol que se encuentra en la orina de muchos pacientes que padecen de ceroidolipofuscinosis neuronales.
Muestras de piel o de tejido. El médico puede examinar una muestra pequeña de tejido utilizando un microscopio electrónico. La ampliación de gran alcance del microscopio ayuda al médico a detectar depósitos típicos de las ceroidolipofuscinosis neuronales. Estos depósitos son comunes en las células de la piel, especialmente las de las glándulas sudoríparas (que producen el sudor).
Electroencefalograma o EEG. Al realizar EEG se colocan parches especiales en el cuero cabelludo del paciente para registrar corrientes eléctricas en el cerebro. Esto ayuda a los médicos a examinar los patrones indicadores de la actividad eléctrica del cerebro que señalan si el paciente ha padecido convulsiones.
Estudios eléctricos de los ojos. Estas pruebas, que incluyen respuestas de evocación visual y electroretinogramas, pueden detectar varios problemas del ojo frecuentes en las ceroidolipofuscinosis neuronales infantiles.
Exploraciones del cerebro. Estas imágenes pueden ayudar a los médicos a detectar cambios en el aspecto del cerebro. Una técnica comúnmente utilizada en el procesamiento de imágenes es la tomografía computarizada o TC. La tomografía computarizada puede revelar las áreas del cerebro que están sufriendo desgastes en pacientes que padecen ceroidolipofuscinosis neuronales. Otra técnica de procesamiento de imágenes que se está haciendo cada vez más común es el procesamiento de imágenes por resonancia magnética, TRM o MRI (por su sigla en inglés).
Medición de la actividad enzimática. La medición de la actividad tioesterasa de proteína palmitóilica ácida asociada al CLN1 y de la proteasa ácida asociada al CLN2 en los glóbulos blancos o en cultivos de fibroblastos de la piel se puede utilizar para confirmar estos diagnósticos.
Análisis de ADN. Si se sabe que en la familia existe una mutación (alteración) del gen que produce la CLN3, se pueden utilizar análisis de ADN para confirmar el diagnóstico o realizar un diagnóstico prenatal de esta variación de la enfermedad de Batten. Cuando se conoce la mutación, el análisis de ADN se puede utilizar también para detectar los portadores asintomáticos y poder realizar así un asesoramiento genético. | wikidisease |
**Enfermedad**: Síndrome de Bernard-Soulier
**Abstract**
El Síndrome de Bernard-Soulier también llamado distrofia trombocítica hemorrágica es una enfermedad rara genética de herencia autosómica recesiva que afecta la correcta coagulación debido a la deficiencia de la glicoproteína Ib, receptor para el factor de von Willebrand, alterando de esta forma la hemostasia primaria.
**Tratamiento**
El evento es sintomático. Los eventos de sangrado pueden ser muy severos, teniendo que controlarse con transfusiones de plaquetas. La mayoría de los heterocigotos, con muy pocas excepciones, no sufren de sangrado fácil.
**Diagnóstico**
El diagnóstico se basa en la clínica más las pruebas de:
Tiempo de Sangrado (orienta el diagnóstico)
Frotis con macroplaquetas
Prueba de agregación con ristocetina que no responde a la adición de plasma. | wikidisease |
**Enfermedad**: Mioma uterino
**Abstract**
Un mioma uterino es un tumor benigno y no canceroso que crece en el tejido muscular del útero o miometrio en las mujeres. También se le denomina fibroma uterino, aunque su nombre real es Leiomioma uterino, ya que proceden de tejido muscular liso del miometrio. Solo un 0,9% de los miomas se convierten en tumores malignos (sarcomas) en las mujeres.
**Tratamiento**
El tratamiento de los miomas depende de la edad, de que la paciente desee tener hijos o no, del número, tamaño y localización de los miomas y de la sintomatología que se presente.Como es frecuente que las pacientes con miomas padezcan anemia, dado que se pierde más hierro del habitual por una menstruación normal, es conveniente el consumo de alimentos ricos en hierro y, si fuera necesario tras un análisis de sangre, la toma de suplementos de hierro bajo prescripción médica.
Si la paciente tiene sobrepeso, es importante que pierda peso para que no crezcan los miomas.
Si la paciente desea tener hijos y el mioma puede ser el causante de infertilidad, la mejor medida será el tratamiento mediante ultrasonidos focalizados de alta intensidad (HIFU) o la quirúrgica. Existen técnicas muy poco agresivas como la histeroscopia y la laparoscopia, que evitan heridas mayores.
Si los miomas son pequeños y están estables, es decir, no crecen y los síntomas no son atenuantes, el mejor tratamiento serán los controles ginecológicos periódicos. Si en éstos se observa que los miomas crecen y/o empiezan a causar dolor, hinchazón abdominal y sangrados excesivos, determinados fármacos como los anticonceptivos, la progesterona y los antiinflamatorios que inhiben la síntesis de las prostanglandinas pueden ayudar a controlarlos.
Cuando el útero es muy grande o los miomas crecen muy deprisa, o cuando los síntomas no responden a las medidas farmacológicas, el mejor tratamiento será ya sea las técnicas quirúrgicas o los nuevos procedimientos menos invasivos como es la embolización de arterias uterinas por parte de los radiólogos intervencionistas o el tratamiento HIFU (guiado por ultrasonidos o ecógrafo, USgFUS, o mediante resonancia magnética, MRgFUS), el cual en casos seleccionados tiene una alta efectividad con la ausencia de los riesgos de la cirugía.
**Diagnóstico**
La exploración ginecológica permite detectar la presencia de estos tumores, su tamaño y localización. En pacientes obesas, sin embargo, la exploración puede ser confusa (falsos negativos) o por dolores en los ovarios así como flujo vaginal constante.
La técnica diagnóstica por la imagen más eficiente (relación información proporcionada/precio) es la ecografía que se puede realizar tanto por vía vaginal como abdominal. Los ecógrafos modernos permiten detectar miomas de hasta 5 mm, y los sistemas Doppler que incorporan permiten analizar su vascularización. Otras técnicas diagnósticas por la imagen son la tomografía axial computerizada (TAC) y la resonancia nuclear magnética (RNM). | wikidisease |
**Enfermedad**: Leishmaniasis
**Abstract**
La leishmaniosis (o leishmaniasis) es un conjunto de enfermedades zoonóticas y antroponóticas causadas por protozoos del género Leishmania.
**Tratamiento**
El tratamiento para la leishmaniosis depende de la forma clínica de la enfermedad (cutánea localizada, cutánea difusa, mucocutánea, visceral), del vector y la especie (Nuevo Mundo, L. naiffi, L. chagasi, L. mexicana, L. viannia; Viejo Mundo, L. viannia) y de la experiencia local (aspectos del huésped, efectos adversos, disponibilidad, resistencia, aplicación de guías clínicas).
Uno de los fármacos efectivos, tanto en los resultados clínicos como microbiológicos, es el antimonio pentavalente (SbV) por vía intravenosa. Se presenta como el estibogluconato sódico (Pentostam) -usado principalmente en Europa- y el antimoniato de meglumina (Glucantime) -en América-. La adherencia de los pacientes al tratamiento presenta dificultades dada la toxicidad del fármaco y lo doloroso de este, pues consiste en 20 inyecciones de material oleoso.
Sin embargo, cada vez son más frecuentes los avisos de fallos terapéuticos, lo que se debe a la resistencia del parásito al antimonio; áreas como la de Bihar en La India informan de resistencia en el 70% de los casos tratados de leishmaniosis visceral.
También se utiliza:
Anfotericina B.
Paromomicina: aminoglucósido activo frente a la leishmania, a un a dosis de 15 mg/kg/día, entre 3 y 4 semanas, en inyección intramuscular.
Miltefosina: fármaco aprobado por la FDA en 2014 para la leishmania donovani, y la dosis según el peso es 50 mg/12h (si el peso está entre 30 y 45 kg) o 50 mg/8h, si el peso es mayor. La duración del tratamiento también es de 4 semanas completas.En caso de resistencia, se usan combinaciones de estos fármacos para intentar mejorar las tasas de curación.
Alopurinol
Ketoconazol
Itraconazol
**Diagnóstico**
El diagnóstico de la leishmaniosis requiere la visualización directa del parásito en improntas del sitio de la lesión, las cuales se tiñen con Giemsa o tinción de Romanowsky o por medio de biopsias. Otras formas de diagnósticar la leishmaniasis consisten en el uso de técnicas moleculares como la PCR (reacción en cadena de la polimerasa) para amplificar e identificar el ADN del parásito. La PCR más sensible detecta el ADN del kinetoplasto del parásito, mientras que para identificar su especie, se puede secuenciar parte de genes como el citocromo B.
Entre los métodos indirectos de diagnóstico se encuentran el hemocultivo en medio NNN (Wikipedia inglesa) y los ensayos serológicos tradicionales como la fijación del complemento (Wikipedia inglesa) y la inmunofluorescencia, además los modernos como el ELISA.
La intradermorreacción de Montenegro o Leishmanina es la más usada en el mundo y consiste en la inoculación de extractos parasitarios en la piel. Si el paciente es positivo a Leishmania, se genera una reacción de hipersensibilidad de tipo celular (IV), caracterizada por el rubor y tumefacción del área inoculada. Esta prueba es semejante a la tuberculina usada para el diagnóstico de tuberculosis. | wikidisease |
**Enfermedad**: Leptospirosis
**Abstract**
La leptospirosis, también conocida como enfermedad de Weil (la forma aguda y grave de la enfermedad) o ictericia de Weill, es una enfermedad zoonótica bacteriana. Es una infección de la sangre que se propaga a otras partes del cuerpo. Corresponde a una enfermedad febril producida por la Leptospira interrogans, una bacteria del orden Spirochaetales de la familia Leptospiraceae. La bacteria afecta a humanos y una amplia gama de animales, incluyendo a mamíferos, anfibios, y reptiles. Los principales síntomas en la mayoría de los casos son fiebre, cefalea, dolores musculares, articulares y óseos, ictericia, insuficiencia renal, hemorragias y afectación de las meninges. Es una enfermedad zoonótica, manifestándose principalmente en épocas de lluvias e inundaciones y de amplia distribución mundial. La leptospira fue observada por primera vez en 1907 en una laminilla de una autopsia de tejido renal.
**Tratamiento**
Los antibióticos de elección son penicilina 1,5 MUI c/6 horas i/v o tetraciclinas, preferentemente doxiciclina 100 mg c/12 h por vía oral, durante 7 días. Además del tratamiento específico con antibióticos, son necesarias las medidas sintomáticas, la corrección de las alteraciones hemodinámicas, del equilibrio hidroelectrolítico, la asistencia renal y otras medidas de soporte vital. El tratamiento es controvertido, pero predomina la tendencia a aplicarlo lo más precozmente, en los primeros 4 días, individualizado y el de elección sigue siendo la penicilina, a pesar de la reacción de Jarisch-Herxheimer, predomina la utilización de dosis no muy altas de penicilina, de 10 millones de unidades diarias de penicilina cristalina en las formas graves. La Tetraciclina y penicilina G suelen utilizarse clínicamente, aunque los estudios de laboratorio sugieren que la actividad bactericida de la penicilina G puede ser inadecuada, recomendándose la doxiciclina. Con un cuadro clínico de leptospirosis sin evidencia epidemiológica se debe instaurar tratamiento, pues puede haberse infectado el paciente por el consumo de agua no tratada y por alimentos contaminados, fundamentalmente frutas y vegetales. La doxiciclina es la droga de elección en alérgicos a la penicilina y en las formas leves o moderadas de la enfermedad y se utiliza en la quimioprofilaxis de la enfermedad.
Algunos programas nacionales, norma la instauración del tratamiento con penicilina e ingreso domiciliario en los pacientes con formas leves de la enfermedad exceptuando niños, mujeres embarazadas y ancianos que recibirán el tratamiento en el hospital y contempla su aplicación según el estado del paciente en el momento del ingreso.
En los casos graves administrar en las primeras 72 horas 10 millones de UI de penicilina cristalina por vía EV, en dosis fraccionadas cada 4 o 6 horas y posteriormente continuar con penicilina cristalina 1 millón de UI por vía IM cada 6 horas durante 7 días. También norma para casos benignos: 1 millón de UI de penicilina cristalina cada 6 horas durante las primeras 72 horas y continuar con 1 millón de UI de penicilina rapilenta cada 12 horas durante 7 días. En adultos alérgicos a la penicilina se administrará 500 mg de tetraciclina por vía oral cada 6 horas eritromicina 500 mg e.v c/6 horas, doxiciclina 100 mg oral dos veces al día, cefalosporinas de tercera generación como el ceftriaxona 1-2 g e.v día. Se han realizados estudios en las leptospirosis severa, comparándose el ceftriaxona con la penicilina G sódica y ambos medicamentos son igualmente efectivos en la leptospirosis severa. También se utiliza la tetraciclina 500 mg ev c/6 horas (si no hay daño hepático ni renal), cloranfenicol y la estreptomicina. Ha sido reportado también, la utilización de azitromicina.
El tratamiento preventivo, de los grupos de riesgos ocupacionales, debe realizarse mediante la aplicación de la vacunación y el cumplimiento de las normas sanitarias y la utilización de los medios de protección al trabajador.
**Diagnóstico**
El diagnóstico de la leptospirosis comprende el diagnóstico clínico, bacteriológico, molecular y
serológico. El aspecto clínico presenta variadas manifestaciones según especie y edad. El diagnóstico
bacteriológico intenta detectar al agente etiológico. El diagnóstico molecular detecta el ADN del microorganismo, y el serológico investiga la presencia de anticuerpos.
Los estudios bacteriológicos identifican al microorganismo por métodos directos, mediante la
observación en microscopio de campo oscuro, coloraciones argénticas, aislamiento del agente en cultivos especiales, inoculación en animales de laboratorio, inmunofluorescencia directa e
inmunohistoquímica.
El aislamiento es el diagnóstico confirmatorio y para su intento se cultivan fluidos y órganos en los medios especiales para leptospira (Fletcher, EMJH) Los medios sembrados son llevados a estufa de 29 °C y observados bajo microscopia de campo oscuro. El diagnóstico molecular es útil para detectar leptospiras, sobre todo en materiales contaminados o de difícil aislamiento, o cuando las leptospiras no están viables. La PCR (polimerasa chain reaction) identifica el ADN de manera específica con elevada sensibilidad y en corto período a cualquier material clínico. La PCR tiene como ventajas la confirmación rápida del diagnóstico en la fase inicial de la enfermedad y la detección del ADN del microorganismo, no dependiendo de la viabilidad del agente.
Esta es una técnica muy sensible, pero la combinación de dos métodos directos de diagnóstico es
mejor y debe ser asociado a la microaglutinación (MAT). El punto crítico de la técnica PCR es la etapa de extracción del ADN, debiéndose ajustar a los
diferentes tejidos y fluidos.
El diagnóstico serológico es el diagnóstico más solicitado en caso de sospecha de leptospirosis. Los
métodos utilizados son indirectos; hay diferentes técnicas de tamizaje y una técnica de confirmación. Los métodos de screening son prácticos, económicos y detectan anticuerpos en fase temprana. Pero tiene como desventaja, que no permiten determinar serovariedad, no miden la cinética de los anticuerpos y son menos específicos. La técnica ELISA es útil para el diagnóstico temprano ante cuadros inespecíficos como leptospirosis, detecta infecciones recientes, es sensible y tiene buena concordancia con MAT.
La MAT es la prueba de referencia (gold standard), pero se necesita personal entrenado, mantener el cepario y un chequeo del antígeno. Si bien se puede realizar MAT en diferentes tipos de muestra, suero sanguíneo, lácteo, orina, líquido cefalorraquídeo, humor acuoso; la muestra de elección es el suero sanguíneo. La titulación inicial en la MAT es 1/50 en humanos,1/100 en equinos, ovinos, porcinos, caprinos, caninos y 1/200 en bovinos. Realizándose en los sueros que dan positivo diluciones en progresión geométrica 2 para llegar a titulación final.
Se puede dar un diagnóstico diferencial entre leptospirosis y la fiebre de Zika. | wikidisease |
**Enfermedad**: Leucemia
**Abstract**
La leucemia es un grupo de enfermedades malignas de la médula ósea (cáncer hematológico) que provoca una proliferación anormal de leucocitos en ella. Sin embargo, en algunos tipos de leucemias también pueden afectarse cualquiera de los precursores de las diferentes líneas celulares de la médula ósea, como los precursores mieloides, monocíticos, eritroides o megacariocíticos. Las células cancerígenas impiden que se produzcan glóbulos rojos, plaquetas y glóbulos blancos maduros (leucocitos) saludables. Entonces, se pueden presentar síntomas potencialmente mortales a medida que disminuyen las células sanguíneas normales. Las células cancerosas se pueden propagar al torrente sanguíneo y a los ganglios linfáticos. También pueden viajar al cerebro y a la médula espinal (el sistema nervioso central) y otras partes del cuerpo. El desarrollo de la enfermedad es extremadamente variable variando de necesidad de intervención inmediata en las formas más agresivas hasta un trascurso sin necesidad de tratamiento durante más de 20 años en algunas formas de buen pronóstico de la leucemia linfoide crónica.
**Tratamiento**
El tratamiento de la leucemia puede incluir:
Medicamentos o quimioterapia por vía intravenosa u oral o quimioterapia por vía intratecal (medicamentos introducidos en la médula espinal con una aguja, en el área denominada espacio subaracnoideo).
Radioterapia.
Trasplante de médula ósea o de sangre de cordón umbilical.
Terapia biológica.
Medicamentos para prevenir y tratar náuseas y otros efectos secundarios del tratamiento, transfusiones sanguíneas (de glóbulos rojos o plaquetas), y antibióticos para prevenir y tratar infecciones.En un estudio realizado en el cual los pacientes fueron sometidos a un régimen de ejercicio aeróbico, el cual fue realizado en una bicicleta reclinada con una duración de 10 a 20 minutos de 3 a 4 veces por semana durante 4 a 5 semanas y un entrenamiento de resistencia como parte de un protocolo de ejercicio para atenuar la pérdida de masa muscular observada en pacientes con una estancia larga en cama, la cual es frecuente en pacientes que reciben tratamiento para leucemia, los resultados obtenidos mostraron una reducción significativa en cuanto a la fatiga y depresión, manteniendo la masa muscular de los pacientes, y dejando evidencia de que una combinación de entrenamiento aeróbico y de resistencia, crea un efecto positivo tanto físico como psicológico en pacientes que se encuentran en tratamiento.
**Diagnóstico**
El diagnóstico se basa generalmente en repetidos conteos sanguíneos completos y un examen de médula ósea tras los síntomas observados. La biopsia de un ganglio linfático puede realizarse también para diagnosticar ciertos tipos de leucemia en algunas situaciones. Una vez diagnosticada la enfermedad, una analítica sanguínea puede utilizarse para determinar el grado de daño al hígado y a los riñones o los efectos de la quimioterapia en el paciente. Para observar los posibles daños visibles debidos a la leucemia, se pueden utilizar radiografías (en huesos), resonancia magnética (cerebro) o ultrasonidos (riñón, bazo e hígado). Las tomografías computarizadas rara vez se utilizan para revisar los nódulos linfáticos en el pecho.
Si bien algunas leucemias tienen carácter fulminante, otras pueden ser enfermedades indolentes, de presentación insidiosa. Ya que no existe ningún síntoma que por sí solo y de manera específica permita diagnosticar esta enfermedad, siempre debe descartarse la presencia de leucemia en presencia de manifestaciones clínicas sugerentes, tales como un hemograma alterado. El método más seguro para confirmar o descartar el diagnóstico es mediante la realización de un mielograma y, solo en casos seleccionados, puede ser necesario realizar una biopsia de la médula ósea. | wikidisease |
**Enfermedad**: Dermatosis ampollar IgA lineal
**Abstract**
La dermatosis ampollar IgA lineal (DAL), también denominada dermatosis IgA lineal, es un raro trastorno subepidérmico de naturaleza autoinmune, heterogéneo, con formación de ampollas, que se caracteriza por la presencia de depósitos de IgA en disposición lineal en la unión dermoepidérmica. La etiología no se conoce completamente. Sin embargo, se ha asociado con diversos fármacos, infecciones, así como tumores malignos.··
**Tratamiento**
Dos terapias comunes son la dapsona y la sulfapiridina, que reducen la respuesta inflamatoria y logran la remisión de las lesiones en un período de tiempo variable.· Existe riesgo de anemia hemolítica en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, como efecto secundario del tratamiento con dapsona.
Algunos pacientes pueden requerir dosis bajas de prednisona inicialmente para suprimir la formación de ampollas.
Las ampollas no necesitan cuidados especiales, siempre que permanezcan intactas. Las lesiones rotas y las erosiones se deben cubrir con apósitos estériles. Las lesiones infectadas pueden ser tratadas con mupirocina tópica. Los apósitos estériles deben cambiarse dos veces al día.
**Diagnóstico**
El diagnóstico se realiza mediante el estudio con inmunofluorescencia directa de las biopsias de la piel sana de la zona perilesional. La enfermedad se confirma por la presencia de depósitos de IgA en disposición lineal siguiendo la unión dermoepidérmica. Esta inmunoglobulina
puede ser la única detectada, o bien puede acompañarse
de depósitos de IgG e IgM, en general mucho más débiles. | wikidisease |
**Enfermedad**: Linitis plástica
**Abstract**
La linitis plástica (LP) o carcinoma esclerosante difuso es un adenocarcinoma gástrico infiltrante, difuso y maligno.
**Tratamiento**
Las opciones terapéuticas incluyen:
Resección quirúrgica: Principalmente gastrectomía total de las LP localizada. En este caso la cirugía curativa es posible solo para el 20 al 25 % de los pacientes. Esto debido a la alta incidencia de afectación peritoneal y ganglionar a distancia.
Quimioterapia: Para este tipo de cáncer la quimioterapia es el único tratamiento alternativo, sin embargo, su eficacia es limitada.
Radioterapia: Los efectos beneficiosos de la radioquimioterapia complementaria tras la escisión completa del tumor primario parecen menores para la línitis plástica gástrica en comparación con la forma clásica del adenocarcinoma gástrico.
**Diagnóstico**
El diagnóstico de la linitis plástica puede ser difícil ya que por el engrosamiento de la pared visceral, la biopsia endoscópica única tiene un alto índice de falsos negativos. Para esto existen opciones diagnósticas que incluyen:
Biopsias endoscópicas múltiples.
Ecografía endoscópica: muestra un engrosamiento de la capa submucosa de la pared tumoral (de 10 a 20 mm), y también puede ser útil para la evaluación de la extensión local.
TAC. | wikidisease |
**Enfermedad**: Lipoma
**Abstract**
Un lipoma es un tumor de tejido blando benigno. Son nódulos subcutáneos blandos y móviles de adipocitos (células grasas) de crecimiento lento; la piel suprayacente es de apariencia normal. Corresponde al tumor de tejidos blandos más común en los adultos y aumenta en prevalencia con el aumento de la edad del paciente.
**Tratamiento**
Usualmente, el tratamiento de un lipoma no es necesario, a menos que el tumor sea doloroso o interfiera con el movimiento. Predominantemente se extraen debido a motivos estéticos. Son extirpados cuando son muy grandes, existe compresión de estructuras circundantes o el diagnóstico es incierto. Los tumores más profundos pueden recurrir si se extirpan de forma incompleta. Por lo general la escisión quirúrgica es curativa.
Los tratamientos del lipoma incluyen los siguientes:
Extracción quirúrgica. La mayoría de los lipomas se extraen de manera quirúrgica mediante un corte. La reaparición luego de que lo extraigan es poco frecuente. Los efectos secundarios que pueden ocurrir son la formación de cicatriz y de hematomas. Se puede disminuir la cicatriz con una técnica que se conoce como extracción con incisión mínima. Los lipomas normalmente se extirpan por escisión simple. La remoción a menudo se puede hacer bajo anestesia local, y toma menos de 30 minutos.La cicatrización mínima se puede lograr con una técnica llamada extracción segmentaria. Una incisión pequeña seguida de disección ciega del lipoma y extracción de manera segmentaria.
Liposucción: En este tratamiento se emplea una aguja y una jeringa grande para extraer el bulto de grasa.
Inyecciones de esteroides: Las inyecciones de esteroides también se pueden usar directamente en el área afectada. Se está estudiando su uso antes de la cirugía. Este tratamiento reduce el tamaño del lipoma, pero generalmente no lo elimina. El bulto reducido se puede extraer mediante cirugía.
**Diagnóstico**
Por lo general se hace clínicamente mediante el examen físico. Sin embargo, si hay duda el paciente debe ser derivado a un dermatólogo.
Algunos de los procedimientos diagnósticos que se pueden realizar corresponden a:
Radiografía preoperatoria.
Análisis de diagnóstico por imágenes, resonancia magnética o exploración por TC (tomografía computarizada), si es grande, posee características inusuales o parece ser más profundo que el tejido graso. La ecografía como la resonancia magnética se han utilizado con cierto éxito para diferenciar los lipomas y los liposarcomas, pero no son del todo confiables.
Aspiración con aguja fina, extracción de una muestra de tejido (biopsia) para un análisis de laboratorioExiste una leve posibilidad de que el bulto que aparenta ser un lipoma sea cáncer, liposarcoma.
Los liposarcoma son tumores cancerosos que se localizan en tejido graso, son de crecimiento rápido y por lo general son dolorosos. | wikidisease |
**Enfermedad**: Lisencefalia
**Abstract**
La lisencefalia, término que literalmente significa "cerebro liso", es un trastorno poco común de la formación del cerebro caracterizado por microcefalia y agiria, que es una ausencia de las circunvoluciones o gyrus (pliegues) normales del cerebro. Es causada por una migración neuronal defectuosa, el proceso en el cual las células nerviosas se desplazan desde el lugar de origen a su localización permanente. Este término no caracteriza una enfermedad sino un grupo de enfermedades.
**Tratamiento**
El tratamiento para pacientes que sufren de lisencefalia es sintomático y depende de la gravedad y de la ubicación de las malformaciones del cerebro. Podría ser necesario un apoyo asistencial para proporcionar mayor comodidad a los pacientes o prestarles servicios de enfermería. Las convulsiones se pueden controlar con medicamentos y la hidrocefalia puede requerir realizar una derivación (shunt). Si la alimentación llega a ser difícil, pudiera considerarse la colocación de un tubo de gastrostomía (tubo de alimentación).
**Diagnóstico**
La lisencefalia se puede diagnosticar durante o poco después del nacimiento. El diagnóstico se puede confirmar por ultrasonido, por tomografía computarizada (CT) o por resonancia magnética (MRI por su sigla en inglés).
La lisencefalia se puede asociar a otras enfermedades, incluyendo la secuencia aislada de lisencefalia, el síndrome de Miller-Dieker y el síndrome de Walker-Warburg. | wikidisease |
**Enfermedad**: Carcinoma lobulillar 'in situ'
**Abstract**
El carcinoma lobulillar in situ (CLIS), es un término médico que se refiere a cambios neoplásicos no cancerosos en las células que revisten los lóbulos o lobulillos de la mama en los extremos distales de los conductos mamarios. Se denomina in situ, porque la enfermedad no es infiltrante. A pesar de que el carcinoma lobulillar in situ no es un cáncer, su presencia indica un riesgo mayor en la aparición de cáncer de mama, aunque no todas las pacientes con un carcinoma in situ, incluyendo los peores casos, desarrollan cáncer de mama. El carcinoma lobulillar in situ es más frecuente en mujeres que aún no han arribado a la menopausia. Descrito por primera vez por Foote y Stewart en 1941, constituye entre el 3 al 5% de los carcinomas de la mama y es, por lo general, una enfermedad de mujeres premenopausicas.
**Tratamiento**
El carcinoma lobulillar in situ casi siempre se trataba con una mastectomía o resección del seno. En el presente, se indican terapias menos agresivas y más conservadoras y no siempre es necesario tratar todos los casos diagnosticados, a menudo se recomienda hacer seguimiento médico cada 6-12 meses y mamografías cada 1 a 2 años en busca de cambios mamarios que puedan sugerir los estadios iniciales del cáncer de mama.
Muy rara vez se realiza una masetctomía bilateral, es decir, la remoción de ambos senos y ocurre solo en mujeres con un alto riesgo familiar de cáncer de mama o si es elección de la paciente para aliviar la ansiedad asociada al riesgo de contraer cáncer de mama. La radioterapia no juega ningún papel en el tratamiento del CLIS.
**Diagnóstico**
El carcinoma lobulillar in situ no aparece en una mamografía o radiografía del seno. Por lo general, se descubre al azar, cuando se extrae una muestra de tejido mamario con el fin de ser examinado bajo el microscopio o cuando se realiza una biopsia de alguna masa o tumoración en el seno. | wikidisease |
**Enfermedad**: Síndrome de Loeys-Dietz
**Abstract**
El síndrome de Loeys-Dietz es una enfermedad de causa genética y hereditaria según un patrón autosómico dominante. Afecta principalmente al tejido conectivo y se caracteriza por la aparición en edades tempranas de aneurisma de aorta y la existencia de otras manifestaciones en varios órganos, incluyendo paladar hendido, úvula bífida y extremidades largas. Los aneurismas pueden ocurrir en otras arterias, por ejemplo las arterias cerebrales. Debido a que estos aneurismas tienden a romperse tempranamente, los pacientes presentan riesgo de muerte y es importante el diagnóstico precoz. El tratamiento principal para reparar los aneurismas de aorta es la cirugía.
**Tratamiento**
Ya que no hay cura conocida, este síndrome es una condición de por vida. Debido al alto riesgo de muerte por la rotura del aneurisma aórtico, los pacientes deben ser vigilados periodicamente para detectar de forma temprana la formación de aneurismas de aorta, el cual puede ser corregido mediante cirugía vascular. Si existe un incremento de la frecuencia cardiaca se prescribe en ocasiones atenolol para mejorar este síntoma. Se recomienda a los pacientes evitar el ejercicio extenuante, el levantamiento de objetos muy pesados y los deporte de contacto, por el riesgo de rotura de los aneurismas de aorta.
**Diagnóstico**
El diagnóstico se realiza a través de las características físicas y estudios genéticos. La presencia de úvula bífida permite el diagnóstico diferencial con el síndrome de Marfán. La severidad de los trastornos cardiovasculares es mayor en el síndrome de Loeys-Dietz que en el síndrome de Marfan. La enfermedad fue identificada en el año 2005 y la combinación de síntomas es variable dependiendo del paciente concreto, por ello muchos médicos pueden tener dificultades para alcanzar el diagnóstico exacto, siendo importante el estudio genético para la confirmación. En el año 2014 se publicaron guías para el manejo clínico de la enfermedad. | wikidisease |
**Enfermedad**: Lumbalgia
**Abstract**
El dolor lumbar, dolor lumbosacro, lumbalgia o lumbago es el dolor localizado en la parte baja de la espalda, correspondiente a la zona lumbar de la columna vertebral y que afecta alguna parte de la zona que se extiende desde la parte más baja de las costillas posteriores hasta la zona más alta de los glúteos, con o sin compromiso de las extremidades inferiores. Es uno de los motivos principales de consulta a los servicios médicos y se estima que aproximadamente un 80% de las personas lo presentará al menos una vez en la vida.
**Tratamiento**
Varios cientos de guías clínicas se han desarrollado en el mundo para el manejo del dolor lumbar. Sin embargo, solo una decena de ellas puede ser considerada de «alta calidad». Su eficacia puede ser inmediata o a más largo plazo. La lumbalgia es una patología multicausal por lo que se debe buscar la causa inicial del problema con objeto de prevenir nuevos ataques de lumbalgias agudas o paliar las lumbalgias crónicas.
**Diagnóstico**
El diagnóstico definitivo de una lumbalgia puede corresponder a alguna de las siguientes causas:
Degenerativas: especialmente en pacientes mayores de 60 años.
Traumáticas: prolapso de un disco intervertebral, fractura vertebral, daño en los ligamentos o músculos.
Inflamación: espondiloartropatías.
Infecciones: tuberculosis (enfermedad de Pott), inflamación séptica de un disco.
Tumores: primarios o metástasis.
Hereditarios o congénitos: estenosis, espondilolistesis, escoliosis, vértebra transicional.
Originado en otros órganos: litiasis renal, pancreatitis, aneurisma aórtico, patología intestinal. | wikidisease |
**Enfermedad**: Lupus eritematoso sistémico
**Abstract**
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una de las enfermedades autoinmunitarias más prevalente; es crónica, caracterizada por un curso cíclico donde se alternan períodos de exacerbaciones y remisiones; sistémica, ya que afecta prácticamente cualquier órgano del cuerpo; y heterogénea, puesto que el espectro de manifestaciones clínicas y alteraciones serológicas es muy amplio y variado. La mayoría de los casos presenta un cuadro clínico leve o moderado; sin embargo, puede presentarse o desarrollarse con un compromiso grave de órganos vitales.
**Tratamiento**
Los pacientes con LES tienen una gran variabilidad clínica, siendo diferente el tratamiento según la afectación de órganos y sistemas que presenten y la gravedad de estas manifestaciones.
Los síntomas de la enfermedad suelen tratarse con antiinflamatorios no esteroideos (AINE), corticoides, antipalúdicos de síntesis, inmunosupresores y, en los últimos años, con fármacos biológicos.
**Diagnóstico**
Los pacientes con LES suelen presentar con datos clínicos muy variables, desde una enfermedad articular y cutánea leves, hasta un cuadro grave, con afectación renal, hematológica o del sistema nervioso central y con riesgo para la vida del paciente. Por otra parte, no existe una prueba única e inequívoca para el diagnóstico del lupus, lo que unido a la variabilidad clínica de esta enfermedad, hace que el diagnóstico sea con frecuencia un reto para el médico. | wikidisease |
**Enfermedad**: Enfermedad de Lyme
**Abstract**
La enfermedad de Lyme (conocida también como borreliosis de Lyme) es una enfermedad infecciosa causada por algunas de las bacterias del género Borrelia, transmitida por garrapatas. La enfermedad puede afectar la piel, sistema nervioso, corazón, articulaciones y músculos; la afectación varía según la especie de Borrelia causante.
**Tratamiento**
El tratamiento consiste en la aplicación de antibióticos, que varían dependiendo del estado de la enfermedad, y de la edad del paciente. También se suele administrar ibuprofeno, para aliviar la inflamación. La indicación precoz, en la etapa temprana localizada, permite resolver en forma completa la gran mayoría de los casos.
El tratamiento de la infección precoz (local o diseminada) consiste en grandes dosis de antibióticos por vía oral, donde la doxiciclina (100 mg v.o./12 h), durante 10-14 días, es el tratamiento de elección, aunque también podría utilizarse la amoxicilina (500 mg v.o./8 h) durante 14-21 días, si es un niño o una embarazada.
El pronóstico suele ser positivo, sin embargo, los síntomas de la artritis pueden persistir.
Para el tratamiento de la fase diseminada tardía de la enfermedad, se utiliza generalmente ceftriaxona en dosis mayores (2 g i.v./24 h durante 14-28 días) que para el estadio primario, aunque también podría darse cefotaxima (2 g i.v./8 h durante 14-28 días) o penicilina G sódica.
**Diagnóstico**
El diagnóstico clínico se hace sobre la base de la observación del eritema migrans. En áreas endémicas este signo debiera llevar precozmente al tratamiento adecuado. En áreas no endémicas, deben considerarse diagnósticos diferenciales, tales como el eritema multiforme, el granuloma anular, dermatitis por hipersensibilidad, infecciones por estafilococos, eccema numular, mordedura de araña, tiña o urticaria.
Se ha demostrado en muchos estudios que las pruebas serológicas simples dan falsos negativos y falsos positivos, por lo que el diagnóstico debe combinar pruebas serológicas con signos clínicos. Entre las enfermedades que pueden producir falsos positivos están: sífilis, brucelosis, mononucleosis infecciosa, parotiditis, y enfermedades reumáticas como el lupus.
El CDC recomienda una prueba serológica en dos fases, que consiste en dos análisis sucesivos: una prueba por inmunofluorescencia (IFA) o inmunoenzimática (ELISA), de alta sensibilidad, seguida, si el resultado es positivo de una prueba específica conocida como Western blot, que lo confirma. Si el ELISA arroja un resultado negativo no es necesario confirmar, ya que su sensibilidad es alta. El diagnóstico por visualización directa de las espiroquetas en tejido o cultivo también tiene dificultades, por lo que tanto estos como la PCR a partir de muestras clínicas se recomiendan solo en ciertas circunstancias raras. En la Unión Europea se han publicado las directrices de aplicación e interpretación adaptadas a las especies de Borrelia europeas. La norma Conformité Européene (CE) proporciona un estándar mínimo para los kits de diagnóstico comerciales. | wikidisease |
**Enfermedad**: Linfoma MALT
**Abstract**
El linfoma MALT, también llamado linfoma de tejido linfoide asociado a mucosa, es un tipo de cáncer que se incluye dentro del grupo de los linfomas no Hodgkin, es uno de los subtipos de linfomas de células B. Suele originarse en el tejido linfoide de la mucosa del tracto gastrointestinal, sobre todo en el estómago, también en el tejido linfoide del pulmón, intestino delgado, glándula lagrimal, tiroides, mama y otras localizaciones.
**Tratamiento**
La base del tratamiento es la quimioterapia en la que pueden emplearse diferentes agentes, entre ellos clorambucil, ciclofosfamida y fludarabina. La radioterapia se emplea en ocasiones, cuando el tumor afecta a la conjuntiva ocular o en las formas muy localizadas o recurrentes.
**Diagnóstico**
Se basa en la biopsia de una muestra de tejido obtenida por gastroscopia, broncoscopia u otros métodos, dependiendo de la localización del tumor. | wikidisease |
**Enfermedad**: Hipomagnesemia
**Abstract**
La hipomagnesemia es un trastorno electrolítico en el cual se presenta un nivel bajo de magnesio en la sangre.
**Tratamiento**
El tratamiento para la hipomagnesemia depende del grado de deficiencia y de sus efectos clínicos. Para pacientes con síntomas leves el tratamiento oral resulta el más adecuado, mientras que para pacientes con efectos clínicos severos lo indicado es la terapia de reemplazo intravenosa.
Existen en el mercado numerosas preparaciones orales de magnesio. El óxido de magnesio, que es uno de los más comunes debido a su alto porcentaje de magnesio por unidad de masa, ha sido reportado como uno de los que menos biodisponibilidad presenta. Se ha reportado que el citrato de magnesio presenta una mayor biodisponibilidad que en forma de óxido o como glicinato.
Se puede indicar sulfato de magnesio (MgSO4) en las siguientes condiciones:
**Diagnóstico**
El diagnóstico de hipomagnesemia se hace sobre la base de un hallazgo de magnesio en sangre menor a 0,7 mmol/l (1,7 mg/dl). Debido a que la mayor parte del magnesio es intracelular, se puede presentar deficiencia sistémica aun con una concentración normal en plasma. En adición a la hipomagnesemia en más del 60% de los casos se presenta además hipopotasemia y en más del 40% se presenta concomitantemente hipocalcemia. El ECG presenta un intervalo QT prolongado. | wikidisease |
**Enfermedad**: Episodio depresivo mayor
**Abstract**
Un episodio depresivo mayor es un periodo, con una duración mínima de dos semanas, caracterizado por un estado de ánimo deprimido, anhedonia, cambios en el apetito, sentimientos de inutilidad o culpa, problemas para concentrarse o tomar decisiones e ideación suicida o intentos de suicidio. Además, puede haber insomnio o hipersomnia. Con base en la cantidad y gravedad de la sintomatología, el episodio se clasifica como leve, moderado o grave.
**Tratamiento**
Los tratamientos más utilizados son la psicoterapia (terapias cognitivo-conductuales, terapia dialéctica conductual, terapia interpersonal, entre otras) y el uso de antidepresivos (inhibidor de la recaptación de serotonina y noradrenalina, inhibidor de la recaptación de dopamina y noradrenalina, inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina, entre otros). Los planes de tratamiento pueden ser separados o incluir una combinación de ambos. En los casos más severos, el paciente puede ser hospitalizado.
**Diagnóstico**
Según el DSM IV, los criterios diagnósticos son:
Cinco o más de los siguientes síntomas por al menos dos semanasEstado de ánimo depresivo.
Anhedonia.
Pérdida o aumento de peso o disminución o incremento del apetito.
Presencia de insomnio o hipersomnia.
Enlentecimiento o agitación psicomotores.
Fatiga o pérdida de energía.
Sentimientos de culpa o inutilidad «excesivos o inapropiados».
Dismunción en la capacidad para concentrarse, pensar o tomar decisiones.
Ideación suicida con o sin plan específico o tentativa de suicidio.Por otro lado, la sintomatología: no cumple con los criterios diagnósticos del episodio mixto, implica un malestar signitificativo y un deterioro en las relaciones sociales, labores o en otras «áreas importantes de la actividad» del paciente, no es ocasionada por sustancias u otras enfermedades, no es causada por duelo y persiste por más de dos meses. Los pacientes con al menos un segundo episodio se clasifican dentro del trastorno depresivo mayor recidivante y, si al episodio depresivo, le sucede un episodio maniaco, se debe considerar el trastorno bipolar como diagnóstico. Alrededor del 15% de las personas sufren síntomas psicóticos.
Se deben descartar: el episodio depresivo ocasionado por una enfermedad médica (accidente vascular cerebral o hipotiroidismo) o inducido por sustancias (drogas, medicamentos). Así como demencia en personas ancianas, los «episodios maníacos con estado de ánimo irritable» o los episodios mixtos, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (por la «distraibilidad y la baja tolerancia a la frustración» en niños) y el trastorno adaptativo con estado de ánimo depresivo. | wikidisease |
**Enfermedad**: Tumor maligno de la vaina del nervio periférico
**Abstract**
Un tumor maligno de la vaina del nervio periférico (MPNST) es una forma de cáncer del tejido conectivo que rodea los nervios. Por su origen y comportamiento se clasifica como sarcoma. Aproximadamente la mitad de los casos se diagnostican en personas con neurofibromatosis; el riesgo de por vida de un MPNST en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 es de 8 a 13%. Los MPNST con componente rabdomioblastomatoso se denominan tumores malignos de tritón.
**Tratamiento**
El tratamiento del neurofibrosarcoma es similar al de otros cánceres. La cirugía es una opción; la extirpación del tumor junto con el tejido circundante puede ser vital para la supervivencia del paciente. En el caso de tumores discretos y localizados, la cirugía suele ir seguida de radioterapia del área extirpada para reducir la posibilidad de recurrencia. Para los pacientes que padecen neurofibrosarcomas en una extremidad, si el tumor está vascularizado (tiene su propio suministro de sangre) y tiene muchos nervios que lo atraviesan o lo rodean, puede ser necesaria la amputación de la extremidad. Algunos cirujanos argumentan que la amputación debe ser el procedimiento de elección cuando sea posible, debido a la mayor probabilidad de una mejor calidad de vida. De lo contrario, los cirujanos pueden optar por un tratamiento que salve la extremidad, eliminando menos tejido circundante o parte del hueso, que se reemplaza por una varilla de metal o injertos. La radiación también se utilizará junto con la cirugía, especialmente si la extremidad no fue amputada. La radiación rara vez se usa como único tratamiento. En algunos casos, el oncólogo puede elegir medicamentos de quimioterapia cuando trata a un paciente con neurofibrosarcoma, generalmente junto con una cirugía. Los pacientes que reciben quimioterapia deben estar preparados para los efectos secundarios que acompañan a cualquier otro tratamiento de quimioterapia, como; caída del cabello, letargo, debilidad, etc.
**Diagnóstico**
La prueba más concluyente para un paciente con un potencial neurofibrosarcoma es una biopsia de tumor (tomar una muestra de células directamente del propio tumor). Las resonancias magnéticas, los rayos X, las tomografías computarizadas y las gammagrafías óseas pueden ayudar a localizar un tumor o una posible metástasis. | wikidisease |
**Enfermedad**: Hernia de Bochdalek
**Abstract**
La hernia de Bochdalek es una de las dos formas de hernia diafragmática congénita, siendo la otra forma la hernia de Morgagni. La hernia de Bochdalek es una anomalía congénita en la que existe una abertura en el diafragma del bebé, que permite que los órganos normalmente intraabdominales (especialmente el estómago y los intestinos) entren en la cavidad torácica. En la mayoría de las personas, el pulmón afectado estará deformado, y la compresión pulmonar resultante puede poner en peligro la vida. Las hernias de Bochdalek son más frecuentes en el lado posterior izquierdo (85%, frente al 15% del lado derecho).
**Tratamiento**
**Diagnóstico**
Una forma de determinar si un bebé tiene realmente una hernia de Bochdalek sería que un pediatra le hiciera un examen físico. También se puede realizar una radiografía de tórax para examinar las anomalías no sólo de los pulmones, sino también del diafragma y del intestino. Además, el médico puede realizar un análisis de sangre, extrayendo sangre arterial para comprobar y determinar la calidad de la respiración del bebé y su capacidad para respirar. También se puede realizar una prueba cromosómica (realizada mediante un análisis de sangre) para determinar si el problema es genético o no. Los médicos también pueden hacer una ecografía del corazón (ecocardiograma) para evaluar la salud del corazón. | wikidisease |
**Enfermedad**: Manchas café con leche
**Abstract**
Las manchas café con leche son manchas de nacimiento pigmentadas. El nombre café con leche hace referencia a su color marrón claro.
**Tratamiento**
Pueden ser tratadas con láser.
**Diagnóstico**
El diagnóstico es visual, midiendo el tamaño de las manchas y contando el número de las mismas, para determinar si tienen importancia clínica para el diagnóstico de los trastornos asociados, como la neurofibromatosis. | wikidisease |
**Enfermedad**: Espolón calcáneo
**Abstract**
El espolón calcáneo fue descrito por Jean Leliévre a mediado del siglo XX, que describió la aparición de cristales de ácido úrico en forma de espuelas que invadían a la fascia plantar, pero solamente se evidenciaba al realizar la cirugía. Se usa erróneamente para referirse a la cicatrización de varios fascículos de la inserción de la fascia plantar en el calcáneo, que al cicatrizar lo hace con depósito cálcico en forma de hueso ,dando la imagen de espuela. Esta es una osificación heterotópica de dicha fascia plantar. Muchas veces es asociado con el dolor en el talón del pie, siendo en la mayoría de las veces una fascitis plantar o inflamación de la inserción de la fascia plantar, lo que lleva como consecuencia a la inflamación de las celdillas de la almohadilla calcánea, produciendo dolor sobre todo al levantarse o incorporarse después de estar sentado.
**Tratamiento**
Se trata mediante plantillas que elevan ligeramente el talón y descargan la zona de tensión. También se utilizan los analgésicos (tipo AINE), administrados por vía oral, y las infiltraciones con antiinflamatorios esteroideos en el talón. La intervención quirúrgica, despegando la fascia de su lugar de origen en el talón, no siempre concluye con alivio del dolor, y puede originar complicaciones.
**Diagnóstico**
El diagnóstico de espolón calcáneo es la aparición del síntoma junto a la elevación de niveles de ácido úrico en la sangre lo cual está altamente correlacionado con el subyaceente proceso de calcificación. La sola aparición radiográfica de la osificación heterotópica en el calcáneo, es solamente el estigma de cicatrización de la fascia plantar en forma de hueso, la cual puede ser muchas veces indolora. | wikidisease |
**Enfermedad**: Calcinosis
**Abstract**
La calcinosis es una enfermedad que cursa con depósitos de calcio en tejidos extraesqueleticos debido a factores locales o sistémicos, que forman conglomerados de cristales de hidroxiapatita o de fosfato cálcico amorfo y en algunos casos puede aparecer neoformación ósea.
**Tratamiento**
Para su tratamiento se han aplicado tanto medidas farmacológicas como quirúrgicas, presentando en ambos casos resultados muy dispares. El tratamiento médico consiste primero en tratar la patología subyacente y de las complicaciones (antibioterapia en caso de sobreinfección). En los casos asociados a elevación del producto calcio-fósforo, se recomienda disminuirlos de la dieta. Los fármacos empleados en el tratamiento de la calcinosis son: colchicina: útil para el tratamiento de nódulos con inflamación aguda asociada.
hidróxido de aluminio: en pacientes con hiperfosfatemia, dado que actúan como quelante del fósforo a nivel intestinal, impidiendo su absorción;
etidronato: in vitro se ha visto que disminuye la formación de cristales de hidroxiapatita y endovenosamente disminuye la calcemia;
warfarina: disminuye los niveles tisulares de ácido gamma carboxiglutámico, el cual se ha implicado en el desarrollo de las calcificaciones;
diltiazem: se cree que su efecto terapéutico se debe a que es un antagonista de la bomba de calcio-sodio;
corticoterapia intralesional, corticoterapia sistémica e inmunosupresores (en casos avanzados);El tratamiento quirúrgico (extirpación de los nódulos calcificados) no se aplica sistemáticamente, ya que se ha visto que el trauma quirúrgico puede estimular la formación de calcio y porque son frecuentes las recidivas tras la extirpación. Se indica en los casos que cursen con dolor, infecciones recurrentes, ulceraciones e impotencia funcional.
Debido a que es un síndrome poco común, hay una falta notable de ensayos clínicos controlados sobre su tratamiento. La eficacia del tratamiento de la calcinosis solo se ha informado en series de casos pequeñas. En general, no se ha aceptado ningún tratamiento como terapia estándar.
**Diagnóstico**
Se debe realizar una historia clínica detallada y solicitar una analítica general que incluya
función renal,
sodio,
potasio,
calcio corregido,
fósforo y el producto de ambos,
amilasa,
lipasa,
creatina cinasa (CK),
aldolasa,
paratohormona (PTH),
enzima convertidora de angiotesina (ECA),
vitamina D,
autoinmunidad,
hemograma,
gasometría (bicarbonato, pH),
orina de 24 horas con excreción de calcio y fósforo.
También se deben hacer pruebas de imagen como radiografías y TAC (tomografía axial computarizada) en las que se puedan objetivar las calcificaciones.
El diagnóstico definitivo es histopatológico: material granular amorfo con calcio.
Los depósitos suelen hallarse en áreas con degeneración del colágeno o tejido adiposo, en relación con trastorno subyacente. El pronóstico suele ser benigno, siendo infrecuentes las complicaciones graves y, en ocasiones, se revirte espontáneamente. | wikidisease |
**Enfermedad**: Intoxicación por antagonistas del calcio
**Abstract**
La intoxicación por antagonistas del calcio, también llamada sobredosis por bloqueadores de los canales del calcio, se debe a la ingesta accidental o deliberada de una cantidad mayor que la indicada de los fármacos conocidos como bloqueadores de los canales del calcio, antagonistas de los canales del calcio o, simplemente, antagonistas del calcio, lo que suele provocar bradicardia e hipotensión con probabilidad de progreso a asistolia. Otros síntomas posibles incluyen náuseas, vómitos, somnolencia y disnea. Lo habitual es que los síntomas aparezcan en las primeras seis horas posingesta pero cuando se administran ciertas formas de medicación es posible que no comiencen antes de veinticuatro horas.
**Tratamiento**
El tratamiento médico de un paciente intoxicado con antagonistas del calcio puede ser difícil porque es posible que las medidas que se utilizan habitualmente para tratar la hipertensión y revertir la bradicardia no determinen una mejoría. Los pacientes sin síntomas ni signos seis horas después de la ingesta de un agente de liberación inmediata y veinticuatro horas después de la ingestión de uno de liberación extendida no necesitan tratamiento médico adicional.
Los autores de un estudio publicado en 2013 informaron que en una serie de pacientes internados por sobredosis de verapamilo o diltiazem la hipotensión fue una manifestación clínica común que se trató con varios agentes vasopresores y sin terapia euglucémica hiperinsulinémica en todos los casos salvo tres.
La sobredosis de bloqueadores de los canales del calcio puede ser letal. Su manifestación clínica más importante consiste en bloqueo cardíaco con bradicardia e hipotensión marcadas. El verapamilo y el diltiazem son mucho más peligrosos que los bloqueadores dihidropiridínicos. El tratamiento de rutina suele incluir líquidos por vía intravenosa, carbón activado, irrigación intestinal completa y monitoreo prolongado del electrocardiograma. Los antídotos de los efectos cardíacos incluyen calcio, atropina, bicarbonato, insulina, glucagón y vasopresores.
**Diagnóstico**
En general no se dispone de un examen de sangre u orina que ayude a diagnosticar la intoxicación por bloqueadores de los canales del calcio, agentes cuya toxicidad puede causar hiperglucemia, trastorno que a menudo es una señal del nivel de gravedad de la sobredosis. | wikidisease |
**Enfermedad**: Colecistitis
**Abstract**
La colecistitis es una inflamación de la pared de la vesícula biliar. El proceso inflamatorio una vez iniciado genera cambios notorios a nivel microscópico y macroscópico que evolucionan desde una simple congestión, pasan por una fase de supuración, otra de gangrenación y otra de perforación. Resulta todo una consecuencia de la respuesta inflamatoria que se genera. Y esta comienza con el infiltrado celular, la extravasación de líquido y la consecuencia fisiológica que puede ser curación espontánea o formación de absceso y aparición de complicaciones como sepsis, perforación, formación de un plastrón (raro) y fístula. La colecistitis se debe en la gran mayoría de los casos (95 %) a la presencia de cálculos en el interior del órgano, que terminan ocluyendo el conducto cístico, que desemboca en el colédoco.
**Tratamiento**
El tratamiento definitivo de la colecistitis es una intervención quirúrgica, llamada colecistectomía; existen dos tipos, la abierta y la laparoscópica. La laparoscópica es preferente, ya que tiene una recuperación más rápida que con la abierta, debido a que solo son de tres a cuatro incisiones pequeñas en el abdomen; quedando puertos quirúrgicos, mas no una herida quirúrgica de gran tamaño y la colocación de un drenaje (penrose) en un ojal cutáneo al costado de la herida quirúrgica, haciendo esto para prevenir abscesos.
El momento de realizar dicho tratamiento suele depender del tiempo de evolución del cuadro clínico. Una colecistitis aguda de menos de 48 horas de evolución puede ser de urgencia, mientras que si lleva ya más de 48 horas se realiza cirugía diferida a los 3-4 meses con tratamiento médico y controles, siguiendo una dieta baja en grasas.
El tratamiento médico es terapia antibiótica y analgésica.
**Diagnóstico**
La colecistitis aguda suele producir dolor en cuadrante superior derecho persistente, típico en la exploración física por el médico. Puede acompañarse de náuseas, vómitos e inquietud. En caso de infección, suele aparecer fiebre, malestar general e ictericia (no siempre está presente, la coloración amarilla típica de la piel y las membranas en la ictericia se acompaña de orinas más oscuras y de heces blandas de color claro).
Junto a la historia clínica y la exploración física, el diagnóstico suele confirmarse mediante la ecografía abdominal. Actualmente es muy frecuente, ante la clara sospecha de litiasis biliar, la realización de la ecografía por laparoscopia intraoperatoria, que permite la extirpación de la vesícula biliar si se confirma el diagnóstico en la misma operación.
El dolor referido al hombro derecho en los procesos agudos hepatobiliares y postcirugía laparoscópica se explica por la irritación del peritoneo de la región afectada. Este se encuentra inervado por el nervio frénico (que inerva al músculo diafragma) originado en el plexo cervical (III a IV) el que también origina nervios sensitivos y motores para la región del hombro. Este síntoma también suele verse en el embarazo ectópico por irritación de la sangre en el espacio subfrénico. Algo similar puede encontrarse en las pancreatitis agudas con dolor referido al hombro izquierdo (signo de Von Eisemberg).
En casos en los que mediante la ecografía no es posible confirmar el diagnóstico, puede ser necesario realizar otras pruebas complementarias como el estudio con contraste de las vías biliares (colangiografía) y CPRE (Colangiopancreatografía Retrógrada Endoscópica) tipo de endoscopia en el cual se pasa a través del esfínter de Oddi para observar la vesícula biliar y el páncreas. | wikidisease |
**Enfermedad**: Condromalacia rotuliana
**Abstract**
La condromalacia rotuliana también conocida como síndrome femoropatelar, condromalacia patelar o condritis rotuliana es una enfermedad caracterizada por la degeneración de la superficie articular cartílago que constituye la cápsula posterior de la rodilla. Produce malestar o dolor sordo alrededor o detrás de la rótula, y es un padecimiento bastante común entre adultos jóvenes, especialmente jugadores de baloncesto, vóley, fútbol, ciclistas, karatecas, tenistas, remeros, bailarines de ballet, corredores, etc. Los jugadores de rugby son también propensos a esta enfermedad, especialmente quienes juegan en posiciones en las que las rodillas realizan esfuerzos importantes. Asimismo, los alpinistas también son propensos a padecerla, al soportar un gran peso por sus mochilas y sobre todo en nieve.
**Tratamiento**
El tratamiento se centrará en orientar de forma adecuada la posición de la rótula en el espacio para evitar el pellizco articular. El control motor adecuado de las fibras oblicuas del vasto medial del cuádriceps sirve para realinear de forma fisiológica la orientación de la patela. La fisioterapia basada en ejercicios de control motor mejora significativamente la clínica patelar (1) El empleo de vendajes rígidos tipo McConnell demuestran también dicha efectividad (2).
**Diagnóstico**
Existen para el diagnóstico distintos test ortopédicos y mediciones. Algunos de ellos son:
Medición del ángulo Q: Consiste en medir el ángulo formado entre la tibia y el fémur usando como centro el dentro de la rótula. Un ángulo mayor a 20º se correlaciona con dolor de origen femororotuliano.Test de Smmlliie: Se trata de un test ortopédico consistente en llevar la rótula hacia una posición lateral con el paciente situado en una posición de decúbito supino. A continuación solicitar una flexión activa de la rodilla del paciente y repetir el desplazamiento de la rótula en diferentes grados de flexón. La aparición de dolor y/o tensión en la musculatura del muslo indicaría un resultado positivo. | wikidisease |
**Enfermedad**: Corea (enfermedad)
**Abstract**
Corea o Chorea sancti viti (del latín Baile de San Vito) es un término usado para un grupo de trastornos neurológicos denominados disquinesia, caracterizados por movimientos involuntarios anormales de los pies y manos, vagamente comparables a bailar o tocar el piano. Se presenta por contracciones irregulares que no son repetitivas ni rítmicas, pero parecen fluir de un músculo al siguiente. La palabra corea proviene del griego "khoreia", una forma de baile, raíz del que se deriva, por ejemplo, la palabra coreografía. Incluye temblor cefálico segmentario.
**Tratamiento**
No hay un tratamiento específico para las coreas irreversibles, y el curso de la enfermedad no se ve modificado por la terapia médica ni quirúrgica. Actualmente se están realizando ensayos sobre posibles tratamientos específicos, entre ellos los basados en el estudio de los niveles del GABA.
En vista de la reducción de los niveles de GABA el sistema extrapiramidal en pacientes con enfermedad de Huntington, si se administra GABA vía oral en dosis de hasta 32 g, solo se observa mejoría en <50 % de los pacientes tratados. El baclofén también se ha usado por su acción tipo GABA en la inhibición de la liberación de glutamato. La hormona ACTH administrada oralmente, en un esfuerzo por incrementar el nivel de la hormona a nivel cerebral, se ha usado sin éxito. Se ha intentado el uso de antagonistas específicos de los receptores D-2 en el tratamiento de la enfermedad de Hungtington, presentando una disminución de la corea, pero sin obtener mejoría funcional.
**Diagnóstico**
La sospecha se inicia con la aparición de tics, incontrolables e inexplicables. En el caso aislado, el diagnóstico puede considerar:
la corea de Sydenham (dentro del espectro de la fiebre reumática)
las discinesias coreicas inducidas por fármacos
el uso crónico de neurolépticos o disquinesia tardía,
la administración de agonistas dopaminérgicos en dosis excesivas en enfermedad de Parkinson
la enfermedad de Wilson
la coreoacantocitosis (transmisión autosómica recesiva)
el hipertiroidismo
los síndromes coreicos secundarios a lesiones estructurales (p. ej., infartos o encefalitis).El infarto del núcleo subtalámico origina movimientos coreicos unilaterales y graves (hemibalismo) de inicio súbito, que suelen ir cediendo semanas o meses tras el ictus.
Cuando la investigación genealógica es positiva, el posible diagnóstico de corea debe plantearse con la corea familiar benigna. | wikidisease |
**Enfermedad**: Herpes zóster
**Abstract**
El herpes zóster es una enfermedad producida por una reactivación del virus latente varicela-zóster, que afecta a los nervios periféricos —neuropatía gangliorradicular— y a la piel, donde puede producir pequeñas ampollas dolorosas en forma de anillo agrupadas a lo largo de un dermatoma. Coloquialmente, es conocido como culebrilla, culebrina o culebrón. En algunas zonas del Mediterráneo, como en España y en Italia, también se le denomina «fuego de San Antonio».[nota 1]
**Tratamiento**
Aún no se ha encontrado ningún tratamiento curativo, ni es posible la eliminación del virus del organismo. Sin embargo, existen tratamientos que pueden paliar los síntomas, y disminuir la duración y gravedad del proceso. El tratamiento suele ser necesario para la complicación de la neuralgia posherpética. Sin embargo, algunos estudios sobre el dolor que se siente una vez que ha desaparecido la erupción, muestran que, sin tratar, la neuralgia posherpética es muy poco común en personas menores de 50 años y desaparece en poco tiempo. En los afectados mayores de 50 años, el dolor desaparece más lentamente, pero incluso en personas mayores de 70, el 85 % no padece dolor pasado un año desde su ataque de herpes zóster.
**Diagnóstico**
Cuando la erupción aún no se ha desarrollado o ya han cicatrizado las ampollas, puede ser difícil de diagnosticar. También es así en el caso del zoster sine herpete. Aparte de la erupción, los demás síntomas pueden ocurrir en otras patologías. Si el sarpullido ha aparecido, la identificación de esta patología sólo exige un examen visual, ya que muy pocas enfermedades producen una erupción con una distribución en dermatomas. En ocasiones, el virus del herpes simple (VHS) y el virus coxsackie pueden producir una erupción con este mismo patrón. La preparación de Tzanck es útil para el diagnóstico de la infección aguda con el virus del herpes, pero no distingue entre el VHS y el VVZ. Consiste en un examen microscópico de las células presentes en la base de las lesiones. En caso de estar infectadas por el virus del herpes, se observan células gigantes multinucleadas.
Existen pruebas de laboratorio disponibles para el diagnóstico de herpes zóster. La prueba más utilizada es aquella que detecta los anticuerpos IgM específicos del VVZ en la sangre. Estos aparecen durante el curso del herpes zóster y la varicela, pero no se encuentran mientras el virus está latente. En laboratorios más especializados, los fluidos recogidos de una ampolla pueden usarse para realizar una PCR y compararlas con un patrón de ADN del virus de la varicela zóster. También se puede realizar un cultivo del virus en líneas celulares susceptibles para aislar las partículas víricas e identificarlas con un microscopio electrónico. | wikidisease |
**Enfermedad**: Síndrome del intestino corto
**Abstract**
El síndrome del intestino corto es una enfermedad producida por la pérdida anatómica o funcional de un segmento del intestino delgado. Esta pérdida ocasiona trastornos importantes en el estado nutricional y metabólico debido a la disminución de la superficie de absorción intestinal.
**Tratamiento**
El tratamiento pasa por tres fases. La fase aguda, normalmente post-cirugía, en la que la nutrición vía parenteral adquiere su mayor importancia y debe ser precoz una vez estabilizadas las funciones pulmonares y cardiaca. Posteriormente se añade nutrición enteral inicialmente por sonda nasogastrica de forma solapada a la nutrición parenteral. Tiene una especial importancia la nutrición enteral por su función trófica sobre el intestino delgado remanente que constituye lo que se denomina la "adaptación intestinal", proceso por el cual el intestino delgado restante se adapta mediante hiperplasia a la nueva situación para poder aumentar su potencial absortivo. Posteriormente hay casos en los que la dependencia de la nutrición parenteral es indefinida y otros en que se consigue la independencia de la misma con nutrición enteral aislada. La nutrición vía oral no es un objetivo en todos los casos y constituye un beneficio psicológico y social más que nutricional. Si se alcanzase la nutrición vía oral, esta debe ser siempre en pequeñas tomas, baja en agua libre y rica en solutos de rehidratacion oral. Los hidratos de carbono deben estar en proporciones muy bajas en cualquier soporte nutricional a estos pacientes ya que provocan diarrea osmótica y favorecen el sobrecrecimiento bacteriano También es necesario un aporte de vitaminas y minerales que serán suministrados en la dieta. En cualquier caso, el tratamiento es individualizado y se adapta a los segmentos intestinales resecados. En cuanto al tratamiento farmacológico adquiere importancia los inhibidores de la bomba de protones.
**Diagnóstico**
El diagnóstico de la enfermedad es fundamentalmente clínico en cuanto el paciente tiene un estado malabsortivo que requiere un soporte nutricional para mantener sus requerimientos básicos. Puede ayudar en el diagnóstico la analítica de sangre para ver el balance hidroelectrolítico y cuantificar la grasa fecal para objetivar la esteatorrea. | wikidisease |
**Enfermedad**: Silicosis
**Abstract**
La silicosis es la neumoconiosis producida por inhalación de partículas de sílice, entendiendo por neumoconiosis la enfermedad ocasionada por un depósito de polvo en los pulmones con una reacción patológica frente al mismo, especialmente de tipo fibroso. Encabeza las listas de enfermedades respiratorias de origen laboral en países en desarrollo, donde se siguen observando formas graves. El término silicosis fue acuñado por el neumólogo Achille Visconti (1836-1911) en 1870, aunque desde antiguo se conocía el efecto nocivo del aire contaminado para la respiración. La silicosis es una enfermedad fibrótica-pulmonar de carácter irreversible y considerada enfermedad profesional incapacitante en muchos países. Es una enfermedad muy común en los mineros.
**Tratamiento**
No existe un tratamiento específico para la silicosis, pero es importante retirar la fuente de exposición al sílice para evitar el empeoramiento de la enfermedad. El tratamiento complementario comprende antitusígenos (fármaco empleado para tratar la tos seca irritativa), broncodilatadores y oxígeno, si es necesario. Se prescriben antibióticos para las infecciones respiratorias en la medida de lo necesario.
El tratamiento también comprende limitar la exposición a sustancias irritantes, dejar de fumar y hacerse pruebas cutáneas de rutina para tuberculosis.
**Diagnóstico**
El diagnóstico se basa en una historia laboral significativa y hallazgos típicos en Rx. La OIT (Organización Internacional del Trabajo) ha elaborado una normativa con el fin de clasificar, describir y codificar las alteraciones radiográficas, atribuibles a neumoconiosis y facilitar su comparabilidad en estudios epidemiológicos, sin pretensiones o connotaciones legales, aunque también se usa en la clínica; la edición del año 2000 se basa en la comparación de la Rx del paciente con placas modelo que aporta la organización.
Las pequeñas opacidades redondas se clasifican según su diámetro como p (las más pequeñas), q (las que exceden 1.5 mm) y r (las que exceden 3 mm y no pasan de 10 mm) y las irregulares como s, t, u en función de su anchura (equivalente al diámetro en las redondas). La cantidad o profusión se categoriza de 0 a 3. Se establece una notación combinada en función de la profusión con 12 categorías desde 0/- (pulmón completamente limpio) 3/+ (la máxima profusión imaginable); por ejemplo 1/2 q/t. La primera cifra y la primera letra serían las más probables.
La OIT clasifica las masas de FMP) según su diámetro mayor como A (exceden 10 mm), B (aisladamente o sumadas exceden 5 cm) y C (exceden un área equivalente a la de lóbulo superior derecho.
En caso de dudas diagnósticas se puede recurrir a la Tomografía Computada de Alta Resolución (TACAR) que se ha mostrado más sensible y específica para el diagnóstico. Somete al paciente a mucha más radiación que la Rx y no debe usarse como prueba diagnóstica de primer nivel sino para aclarar dudas. La TACAR permite comprobar cómo las masas de FMP se originan frecuentemente en región subpleural de zonas apicales posteriores desplazándose progresivamente de la pleura —signo del desprendimiento—.
No se deben indicar técnicas invasivas (como la biopsia) para el diagnóstico de silicosis a no ser que se sospeche otra entidad susceptible de tratamiento. | wikidisease |
**Enfermedad**: Sitosterolemia
**Abstract**
La sitosterolemia, beta-sitosterolemia, Fitoesterolemia, Fitosterolemia o Enfermedad de almacenamiento de esteroles vegetales (MIM 210250) es un raro trastorno metabólico de los lípidos de origen genético autosómico recesivo que se encuadra dentro de las lipidosis, trastornos metabólicos que originan acumulación de lípidos en diferentes partes del organismo.
**Tratamiento**
El tratamiento de la sitosterolemia puede incluir cambios en la dieta, agentes farmacológicos y/o intervención quirúrgica. Se puede recomendar una dieta baja en esteroles vegetales. Se pueden administrar resinas quelantes de ácidos biliares. Puede estar indicado un bypass ileal. La artritis puede requerir tratamiento. Si está presente, hay que tratar la anemia crónica y/o la trombocitopenia.
Los pacientes con sitosterolemia generalmente responden bien a la dieta que restringe las grasas de origen vegetal, los secuestradores de ácidos biliares (resina de colestiramina y colestipol) y la ezetimibe. Un estudio aleatorizado controlado con placebo en colaboración de múltiples centros de ezetimibe 10 mg/d en pacientes de 10 años o más determinó que ezetimibe fue bien tolerado y eficaz para reducir los niveles de esteroles vegetales en comparación con un placebo. Los niveles de colesterol plasmático, si están elevados, caen dramáticamente en pacientes tratados con ezetimibe. Los niveles de esteroles vegetales en plasma también caen, pero a menudo no a niveles normales..
Las pautas en la dieta son las de eliminar todas las fuentes de grasas vegetales. Para ello hay que evitar todos los alimentos vegetales ricos en grasas, como las aceitunas y los aguacates, eliminar los aceites vegetales, la manteca vegetal y la margarina, eliminar las nueces, las semillas y el chocolate y evite los mariscos. Se permiten productos de cereales sin germen. Se permiten alimentos derivados de fuentes animales con colesterol como esterol dominante..
Sin embargo, incluso con tratamiento, es posible que los niveles de esteroles vegetales no se reduzcan a lo normal.
**Diagnóstico**
Puede sospecharse cuando aparecen xantomas tendinosos y niveles elevados de colesterol en personas jóvenes. El dato principal para el diagnóstico definitivo es la detección de niveles muy aumentados de esteroles de origen vegetal en sangre (sitosterol). En condiciones normales no alcanzan el 5% del nivel total de esteroles sanguíneos.
El sitosterol es la principal especie de esteroles vegetales, de ahí el nombre de sitosterolemia, aunque muchos otros esteroles vegetales y sus metabolitos (principalmente 5a-estanoles) también están significativamente elevados en el plasma. Por lo tanto, el diagnóstico definitivo de sitosterolemia se realiza mediante la detección de fitoesteroles elevados en el plasma mediante cromatografía líquida de gas capilar o cromatografía líquida de alta resolución. El requerimiento de técnicas especializadas para detectar fitoesteroles en plasma puede conducir a la infradetección de casos de sitosterolemia. | wikidisease |
**Enfermedad**: Síndrome de apnea-hipopnea durante el sueño
**Abstract**
El síndrome de apnea-hipopnea durante el sueño es el más frecuente de los trastornos respiratorios que se producen durante el sueño, ya que afecta a alrededor del 4% de los adultos. Se ha llamado también síndrome de hipersomnia y respiración periódica (SHRP), y síndrome de Pickwick asociado con obesidad.
**Tratamiento**
**Diagnóstico**
En la detección de la apnea obstructiva del sueño juega un papel fundamental la pareja del paciente, ya que el enfermo no siempre es consciente de la importancia del problema. Es el acompañante el que observa la existencia de un ronquido estrepitoso, movimientos corporales frecuentes y la observación de frecuentes paradas en la respiración que terminan con un ronquido mayor de lo habitual.
Debido a que existen otros trastornos del sueño y otras enfermedades que pueden producir somnolencia diurna y mal dormir, hay que asegurarse de que el paciente tiene apnea del sueño. También hay personas que roncan, sin deberse esto a una apnea del sueño.
Para hacer un diagnóstico correcto, se lleva a cabo un estudio de sueño, también llamado polisomnografía o poligrafía cardiorrespiratoria. En ella se realizan registros de: flujo del aire, esfuerzo ventilatorio, la oxigenación sanguínea, la frecuencia cardíaca y si es posible, también las fases del sueño por las que pasa el paciente. Además de diagnosticar el trastorno, este estudio permite clasificar la severidad de la apnea según el número de pausas respiratorias, la duración de éstas, la desoxigenación que producen y su asociación con la frecuencia cardíaca.
De esta manera para diagnosticar la enfermedad es necesario:
Presentar somnolencia, hipersomnia, fatiga, despertares con sensación de asfixia o al menos alguno de los síntomas psicológicos antes descritos.
Presentar en los hallazgos polisomnográficos: apnea, hipoapnea o RERAs (Respiratory Effort Related Arousal, es decir, despertares relacionados con el esfuerzo respiratorio). Es necesario un Índice de Apnea-Hipopnea ≥ 5 (IAH ≥ 5).
Presentar registro de esfuerzo respiratorio durante todo o parte del sueño.
Asegurarse que los síntomas no están causados por el uso de medicamentos u otras sustancias. | wikidisease |
**Enfermedad**: Cáncer de pulmón de células pequeñas
**Abstract**
El cáncer del pulmón de células pequeñas (SCLC, por sus siglas en inglés Small-cell lung cancer), también llamado carcinoma microcítico de pulmón, es una de las formas de cáncer en el pulmón, normalmente clasificado como terminal. Los estudios han mostrado que habitualmente este tipo de cáncer de pulmón ya se ha propagado en el momento en que se detecta (aunque tal propagación no se pueda ver en los rayos X ni en otras pruebas de imagen), de manera que generalmente el SCLC no tiene cura.
**Tratamiento**
En la etapa limitada, el tratamiento más comúnmente usado es una combinación de dos o más medicamentos de quimioterapia. Estos serían cisplatino o carboplatino combinado con etopósido, normalmente administrados durante aproximadamente seis meses. Actualmente se están realizando estudios para determinar si la adición de topotecán o paclitaxel mejorará la supervivencia.
La radioterapia torácica no se realiza en aquellos pacientes que padecen una enfermedad pulmonar grave (además del cáncer) o algunos otros tipos de problemas médicos graves. Algunas veces, si el SCLC está muy localizado, el cáncer se extirpa mediante cirugía y posteriormente se administra una quimioterapia adyuvante de combinación (poliquimioterpia).
En la etapa avanzada o diseminada la quimioterapia puede tratar la enfermedad y permitir vivir más tiempo y mejor al paciente. La probabilidad de que el cáncer se reduzca con quimioterapia es aproximadamente de un 70 a un 80%. Otra vez, carboplatino o cisplatino junto con etopósido son los medicamentos que se administran normalmente. Sin embargo, eventualmente el cáncer se vuelve resistente al tratamiento. Algunas veces se usa la radioterapia para controlar los síntomas del crecimiento dentro del pulmón o de la propagación a los huesos y al cerebro. Algunas veces se tratan con radioterapia preventiva en el cerebro.
**Diagnóstico**
El examen físico y los antecedentes clínicos y familiares del individuo pueden iniciar el curso a un diagnóstico acertado. Ciertas pruebas de radiología, como la radiografía del tórax, una TAC del cerebro, el pecho y el abdomen, así como otros exámenes incluyendo broncoscopia, biopsias y citologías corroboran el diagnóstico y el estadio del cáncer. | wikidisease |
**Enfermedad**: Síndrome de la persona rígida
**Abstract**
El síndrome de la persona rígida o SPS (por sus siglas en inglés de stiff-person syndrome o stiff-man syndrome en otros países) es una enfermedad neurológica rara de etiología desconocida y caracterizada por rigidez progresiva.
**Tratamiento**
El tratamiento es principalmente paliativo con relajantes musculares que potencian la acción del GABA, como las benzodiazepinas. Estos tratamientos pierden eficacia a medida que la enfermedad progresa.
Sin que existan ensayos de clase A doble-ciego y controlados por placebo que determinen la eficacia del tratamiento, algunos expertos recomiendan ensayos humanos de terapia inmunosupresora, plasmaféresis o infusiones intravenosas de inmunoglobulina. Un estudio reciente financiado por el NINDS demostró que la eficacia del tratamiento con inmunoglobulina intravenosa (IVIg) reducía la rigidez y disminuía la sensibilidad a los ruidos, el tacto y el estrés de los pacientes.
El anticuerpo monoclonal rituximab ha producido remisiones de larga duración. Se están realizando ensayos clínicos.
Se informó de un ensayo clínico en abril de 2008 en el Neurology Journal. Los síntomas del paciente mejoraron inesperadamente tras la administración de propofol.
**Diagnóstico**
El diagnóstico es generalmente clínico ya que no existe ninguna prueba de laboratorio que por sí sola sea diagnóstica. Aunque los Anticuerpos anti-Decarboxilasa están presentes en el 80% de los casos, este es un hallazgo no específico. En menor proporción se encuentran también anticuerpos anti-tiroideos, anti-islotes, anti-gliadina, anti-nuclareares, o anti-RNP. El hecho de lo inespecífico de los síntomas y la ausencia de pruebas de laboratorio específicas demora el diagnóstico de la enfermedad varios años por lo general. En muchas ocasiones se piensa en un origen psicógeno de los síntomas. | wikidisease |
**Enfermedad**: Muerte fetal
**Abstract**
Los términos muerte fetal y óbito se usan en las ciencias de la salud para referirse al hecho de que un feto muera dentro del útero con un peso mayor de 500 gramos o con un desarrollo gestacional mayor de 20 semanas; es decir, cuando ha alcanzado un desarrollo tal que, en condiciones óptimas, la vida fuera del útero pudiera haber sido posible. La mayoría de muertes fetales ocurren en el tercer trimestre del embarazo, y se habla de muerte fetal precoz cuando ocurre en el segundo trimestre o, de forma más precisa, cuando el peso es menor de 1000 gramos o cuando el desarrollo es menor de 28 semanas. Se habla de aborto cuando el peso del embrión o feto es menor de 500 gramos o el desarrollo de la gestación es menor de 20 semanas. La mayoría de los abortos ocurren en el primer trimestre, y se habla de aborto tardío cuando ocurre en el segundo trimestre.
**Tratamiento**
Una muerte fetal intraútero no suele representar riesgo inmediato para la mujer, por lo que, dado que el parto suele comenzar espontáneamente en dos semanas, la mujer puede elegir esperar, salvo que encuentre traumatizante la idea de llevar un feto muerto, en cuyo caso, puede elegir la inducción del parto. Si pasan más de dos semanas, entonces ya sí puede aparecer un riesgo de desarrollar trastornos de la coagulación por lo que, pasado este tiempo se recomienda la inducción del parto. El parto debe ser vaginal, dejando la cesárea para casos de complicaciones.
**Diagnóstico**
El feto muerto, cuando nace, pasa a llamarse mortinato ("nacido muerto", literalmente). Hasta finales del siglo XX, el diagnóstico de muerte fetal solo era de certeza tras el nacimiento, mediante la comprobación de que, después de la separación completa de la madre, no respiraba ni mostraba otra evidencia de vida, tal como latido del corazón, la pulsación del cordón umbilical o el movimiento de músculos voluntarios. Hoy en día, la ecografía permite el diagnóstico de la muerte fetal dentro del útero (lo que confirma la ausencia de actividad del corazón) y además permite la estimación del tamaño del feto. | wikidisease |
**Enfermedad**: Estrabismo
**Abstract**
El estrabismo (del latín strabismus, derivado de strabus, -a, -um, "ojos torcidos", y el adjetivo strabo, "que padece estrabismo", a su vez del griego strabismós, de strabós, "bizco", supuestamente del verbo strabizein, "torcer", y el sufijo -ismo, "enfermedad") es la pérdida de alienación de los ejes visuales al enfocar un objeto, lo que impide la fijación bifoveolar. La ausencia de fijación bifoveolar disminuye o anula la percepción de profundidad o estereopsis.
**Tratamiento**
El estrabismo se puede tratar con cirugía, gafas o prismas ópticos, oclusiones con parches, o ejercicios oculares. Los objetivos con los niños son lograr un aspecto normal en los ojos, pero con una buena visión en cada ojo (con o sin la corrección óptica), una buena visión binocular y percepción de profundidad. Si un adulto tiene un estrabismo desde la niñez que no fue tratado, disminuye (pero no elimina) el porcentaje de éxito en la recuperación de la ambliopía y de la estereopsis. Los objetivos más frecuentes de la cirugía del estrabismo en la edad adulta son la restauración de la visión binocular, eliminación de la diplopía y/o reparación del tortícolis compensatorio. Ante un estrabismo crónico del adulto, el único beneficio potencial es el estético. El tratamiento consiste en acciones tendentes para mejorar la visión (intentar combatir la ambliopía) y mediante gafas y oclusiones, así como a veces cirugía sobre los músculos del ojo.
Las gafas, con o sin oclusión, son frecuentemente el primer tratamiento en casos de estrabismos de pocos grados, ante todo para las esotropías acomodativas, en las que la acomodación juega un papel decisivo. Si después de esto todavía existe una desviación de los ojos residual, o si el estrabismo es de mayor ángulo, se tendrá que recurrir a la cirugía o la inyección de toxina botulínica en los músculos oculares extrínsecos. Las gafas afectan a la posición al cambiar la reacción de la persona al enfoque. Los prismas cambian la dirección de la luz y por consiguiente las imágenes, lo que provoca el cambio en la posición del ojo.
La toxina botulínica es un método utilizado desde hace más de 20 años, pero tiene el inconveniente de su escasa predictibilidad y la posible aparición de efectos secundarios frecuentes, como ptosis parpebral o estrabismos secundarios. La duración de la parálisis muscular inducida por la toxina comienza a disiparse, con dosis habituales, en torno a las 6 semanas, por lo que muchos pacientes requerirán cirugía en último caso. La oclusión es la terapia más importante para los niños menores de 8-9 años, que tienen una disminución de la visión (ambliopía). Un parche se pone sobre el ojo normal ("bueno") para forzar el uso del torcido ("pobre" o ambliope), con el objeto de que su visión mejore y se igualen. Generalmente, la cirugía para la alineación se demora hasta que la visión del ojo amblíope se ha restablecido y estabilizado.
La cirugía se usa para acortar, alargar o cambiar con eficacia la posición de uno o más de los músculos del ojo, permitiendo la alineación correcta de ambos ojos. Tiende al "fortalecimiento" de algunos músculos del ojo y al "debilitamiento" de otros, para cambiar su fuerza efectiva sobre el globo ocular y lograr el alineamiento. La cirugía del estrabismo es un procedimiento relativamente seguro, pero puede tener algunos riesgos como cualquier cirugía y anestesia. A menudo es necesaria más de una intervención para obtener la mejor alineación de los ojos, y las gafas normalmente se tienen que seguir llevando. En los casos con ambilopía severa no recuperable, el pronóstico de recidiva del estrabismo después de la cirugía es alto a causa del poco estímulo visual del ojo ambílope. Este índice de recidiva será mayor cuanto mayor sea la severidad de la ambilopía y si no ha existido nunca binocularidad.
El tratamiento precoz del estrabismo en la infancia puede reducir las posibilidades de desarrollar ambliopía y los problemas de percepción de la profundidad. Las lentes prismáticas se utilizan para evitar que se produzca la visión doble (diplopía); sin embargo, esto no cura la dolencia.
En adultos con alineamiento visual normal, el comienzo del estrabismo normalmente provoca diplopía. Es recomendable realizar una visita al oftalmólogo para revisar la salud ocular y al optometrista (especialista de la visión) para revisar la salud visual, durante el primer año de vida y otra entre los 3 y 6 años de edad. En caso de estrabismo, la vigilancia y control deben extenderse hasta la adolescencia, aunque la situación estética sea normal.
**Diagnóstico**
Los ojos del paciente con estrabismo deberían examinarse tan pronto como sea posible. La meta está en impedir la ambliopía ("ojo perezoso", u "ojo vago") y permitir el buen desarrollo de la visión binocular. Ningún niño es demasiado joven para ser examinado, y el cuidado temprano puede impedir problemas que más tarde no pueden ser corregidos. El tratamiento es más efectivo cuando se comienza antes. Después de los 7 años, las posibilidades son mucho menores.
Los servicios sanitarios de atención primaria tienen protocolos de manejo y detección precoz de las anomalías visuales en niños que deberían ser capaces de detectar el estrabismo en fases precoces que permitan abordar un tratamiento eficaz en el menor plazo posible.
Para medir el grado de desviación ocular, disponemos de una serie de tests diagnósticos:
- Test de Hirschberg: es la prueba más sencilla para el diagnóstico. Se basa en la observación del reflejo luminoso corneal al fijar la luz de una linterna de frente. En un paciente sano, los reflejos han de estar centrados en la pupila de ambos ojos. - Test Krimsky: muy similar al de Hirschberg, salvo que se antepone un prisma delante del ojo desviado para conocer la magnitud del ángulo de desviación.
- Cover Test: fijando un pequeño objeto, se ocluye primero un ojo y se observa el movimiento del ojo contralateral. En caso de aparecer movimiento para fijar el objeto, estamos ante un estrabismo. Se repite la misma maniobra en el segundo ojo. Si no ha habido movimiento, no existe estrabismo (test cover-uncover). A continuación, ocluiremos de forma alternante los dos ojos, rompiendo la fusión; si aparece movimiento, nos encontramos ante una foria o estrabismo latente (test cover alterno). | wikidisease |
**Enfermedad**: Tartamudez
**Abstract**
La tartamudez o disfemia (del griego: δυσφημία [dysfēmía] ‘mal lenguaje’) es un trastorno de la comunicación que se caracteriza por interrupciones involuntarias del habla que se acompañan de tensión muscular en cara y cuello, miedo y estrés.
**Tratamiento**
La tartamudez no tiene cura y es extremadamente compleja, no se puede eliminar; se debe seguir un tratamiento global a través de un logopeda ante los primeros síntomas. No hay por qué alarmarse. Debe intentarse identificar en qué cosas le está afectando y de qué manera.
Es fundamental no reaccionar negativamente ante las dificultades que se experimentan, debe evitarse la manifestación de signos de ansiedad o impaciencia. Las autocríticas y censuras en este aspecto deben olvidarse por completo, y practicarse la relajación.
Se debe evitar corregir al niño, dejarle que se exprese. Darle tiempo es imprescindible.
Es recomendable obtener apoyo de amigos y familiares. Debe tratarse de identificar aquellas personas en la que se pueda confiar para compartir los avances en el proceso de afrontamiento.
Deben potenciarse situaciones para conversar y hablar en un ambiente relajado y tranquilo, sin prestar demasiada atención a los fallos.
Es bueno conservar el contacto visual natural cuando se esté hablando, reforzando la conversación con el lenguaje gestual movimientos de cabeza, sonrisas.
Debe hablarse abiertamente sobre la tartamudez, informar a los oyentes o participantes de una conversación si se necesita más tiempo para comunicarse. El tartamudo debe poder utilizar el tiempo que necesite para expresarse.
La recuperación probablemente será un proceso largo y gradual, por lo que debe conservarse la paciencia y el respeto consigo mismo.
Es importante enseñar a los demás niños a no burlarse ni hacerle bullying al afectado, ya que esto demuestra falta de buenos modales.
**Diagnóstico**
Para diagnosticar en primer lugar debemos diferenciar entre una simple tartamudez evolutiva y una disfemia.
Una tartamudez evolutiva simple puede aparecer durante el proceso de desarrollo del lenguaje del niño, especialmente en torno a los tres años, o bien tras el nacimiento de un hermano como forma de llamar la atención. En ella el niño no sufre los síntomas asociados de miedo, estrés, etc. que sufre el disfémico consciente cuando tiene que enfrentarse a una situación en la que tiene que emplear el lenguaje oral. Además en la tartamudez evolutiva es más frecuente la repetición de palabras enteras. Si el niño mantiene esta tartamudez evolutiva en el tramo comprendido entre los 3 y los 5 años estamos ante una tartamudez episódica o fisiológica. En ninguno de los dos casos es aconsejable la intervención, que hasta puede ser contraproducente, y debemos limitarnos a proporcionar el ejemplo correcto al niño sin castigarle por sus malas articulaciones. Solo un 10 % de los niños con tartamudez fisiológica llegará a desarrollar una disfemia en la edad adulta.
Para poder diagnosticar una disfemia en niños por tanto el sujeto ha de ser mayor de 5 años. Si el niño tiene entre 5 y 7 años estamos ante una disfemia primaria. Si el niño tiene entre 7 y 10 años estamos ante una disfemia secundaria: el niño presenta un agravamiento de los síntomas y se hace plenamente consciente del trastorno, por lo que empieza a adoptar estrategias evitativas como cambiar la sintaxis de las frases o palabras por sus sinónimos para lograr enunciados más fáciles de pronunciar. Además el niño ya tendrá problemas sociales con sus compañeros. | wikidisease |
**Enfermedad**: Hemorragia subaracnoidea
**Abstract**
La hemorragia subaracnoidea es el derrame de sangre en el espacio subaracnoideo, donde normalmente circula líquido cefalorraquídeo (LCR), o cuando una hemorragia intracraneal se extiende hasta dicho espacio.
**Tratamiento**
El objetivo final del tratamiento es la exclusión del saco aneurismático de la circulación cerebral, conservando la arteria que le dio origen.
La cirugía ha sido el pilar del tratamiento de los aneurismas intracraneanos; sin embargo, las técnicas endovasculares están tomando cada vez más importancia.
El tratamiento quirúrgico de los aneurismas cerebrales es un procedimiento efectivo y seguro con el desarrollo de técnicas de microcirugía en manos de cirujanos experimentados. El tratamiento de elección de la mayoría de los aneurismas consiste en la colocación de un clip alrededor del cuello del aneurisma.
El tratamiento endovascular consiste en la colocación de coils metálicos en la luz del aneurisma, de esta forma se favorece la formación de un trombo local obliterando la luz del aneurisma. Comparando ambas técnicas, en un estudio prospectivo randomizado de 109 pacientes con hemorragia subaracnoidea aguda (menor a 72 horas) debida a la ruptura de un aneurisma intracraneano se halló que resultados significativamente mejores ocurrieron luego del tratamiento quirúrgico en pacientes con aneurismas de la arteria cerebral anterior, pero en los casos de aneurismas en la circulación posterior los resultados fueron mejores luego del tratamiento endovascular. El uso de coils aumentará a medida que aumente el número de intervensionistas experimentados. Sin embargo, existen dudas sobre la eficacia a largo plazo de la oclusión intraluminal. La mayoría de los estudios de seguimiento al momento se encuentran en un rango de dos años; las tasas de obliteración completa que generalmente se cita es del 80 %.
En cuanto al momento del tratamiento es un área de controversia. Los beneficios de la cirugía temprana (dentro de las 48 a las 72 horas) incluyen la prevención del resangrado y un mejor manejo del vasoespasmo. Por otro lado, la cirugía precoz puede ser técnicamente más desafiante debido a la presencia de edema y coágulo alrededor del aneurisma. Además la cirugía temprana puede estar asociada a un riesgo aumentado de complicaciones isquémicas.
Generalmente se acepta la reparación temprana de los aneurismas en los pacientes con buen grado neurológico, con resultados favorables en la mayoría de los casos. Aproximadamente el 70 al 90 % de los pacientes tienen una recuperación neurológica buena, con una tasa de mortalidad de 1,7 a 8 %.
El tratamiento temprano de pacientes con Hunt y Hess grado IV y V (Tabla 2) como ya se mencionó es más dificultoso, sin embargo, la embolización intravascular en la etapa aguda puede facilitar el tratamiento agresivo del vasoespasmo, si bien esto no ha sido avalado por ningún estudio hasta el momento.
**Diagnóstico**
Se establece sobre la base de un cuadro clínico compatible más la demostración de la presencia de sangre en el espacio subaracnoideo.
Como fue expuesto con anterioridad, debe suponerse que toda cefalea de comienzo brusco e inusual es una hemorragia subaracnoidea hasta que se demuestre lo contrario. El estudio de elección es la TC de cerebro, con una sensibilidad del 95 % en las primeras 24 horas, disminuyendo paulatinamente en los días subsiguientes a medida que la sangre se torna isodensa con el parénquima cerebral. Así a los tres días es del 80 %, a los cinco días 70 %, a la semana 50 % y a las dos semanas del 30 %. Es válido tener en cuenta que la hiperdensidad espontánea de la sangre en la TC depende de la concentración de hemoglobina por lo que en caso de existir anemia con una concentración de hemoglobina por debajo de 10 g/dl la misma será isodensa con el parénquima cerebral.
Cabe destacar la importancia de la técnica en la realización de la TC, recomendándose cortes finos (3 mm entre cortes) a nivel de la base del cráneo, ya que cortes más gruesos (10 mm) ocultan pequeñas colecciones. Por otro lado la habilidad en la correcta identificación de hemorragia en la TC varía ampliamente entre médicos emergentólogos, neurólogos y radiólogos generales. Los médicos menos experimentados, indudablemente, pueden pasar por alto anormalidades sutiles. Teniendo en cuenta la distribución y la cantidad de sangre evidenciable en la TC de cerebro se puede clasificar a la hemorragia subaracnoidea según la escala de Fisher (Tabla 4).
La punción lumbar debe ser realizada en todos aquellos pacientes cuya presentación clínica sugiera hemorragia subaracnoidea y cuya TC sea negativa, dudosa o técnicamente inadecuada. Frecuentemente se cometen errores en la interpretación de los hallazgos del LCR, dada la dificultad en diferenciar la verdadera presencia de sangre en el espacio subaracnoideo de una punción lumbar traumática, circunstancia que ocurre en un 20 % de los casos. Ni la impresión del operador ni la técnica de los tres tubos, en la cual se busca la disminución del recuento eritrocitario, son confiables para tal fin. El hallazgo de eritrocitos crenados tampoco tiene valor.
Luego de la hemorragia aneurismática los glóbulos rojos se diseminan rápidamente por el espacio subaracnoideo donde persisten por días o semanas, siendo lisados en forma gradual. La hemoglobina liberada se metaboliza a pigmentos moleculares oxihemoglobina (de color rosado) y bilirrubina (amarilla) resultando en xantocromía. La oxihemoglobina se puede detectar a las pocas horas, pero la formación de bilirrubina, que es proceso enzimático, requiere aproximadamente de doce horas. Esta última es más confiable en el diagnóstico, pero su hallazgo en el LCR depende del tiempo transcurrido entre el inicio del cuadro y la realización de la punción lumbar (por lo que se recomienda que este no sea menor a 12 horas). El LCR debe ser centrifugado y examinado en forma rápida para evitar que los glóbulos rojos originados en la punción traumática se lisen y generen xantocromía.
La mayoría de los autores aceptan que la presencia de xantocromía es el criterio diagnóstico primario en los casos de hemorragia subaracnoidea con TC normal. Otros sostienen que la simple presencia de eritrocitos, aún en ausencia de xantocromía es más certera. Estas opiniones divergentes tienen su origen en los distintos métodos de detección de la xantocromía (espectrofotometría versus visión directa, la cual tiene una sensibilidad del 50 %).
Se han utilizado también anticuerpos monoclonales para la detección de productos de degradación de la fibrina, para detectar en forma cualitativa la presencia de sangre, lo cual parecería más exacto que la detección de xantocromía.
El segundo aspecto a tener en cuenta en el diagnóstico de la hemorragia subaracnoidea es la localización del sitio de sangrado, para lo cual el estudio de elección es la angiografía con sustracción digital de los cuatro vasos del cuello. Esta mostrará un aneurisma en el 70-80 % de los casos. Si esta fuera normal se sospechará:
sangrado perimesencefálico pretroncal,
Aneurisma trombosado,
Vasoespasmo grave en el vaso que lo origina,
Origen medular del sangradoen estos casos se repetirá el estudio en 14 días.
Existen también otros métodos de estudio, tales como la angiorresonancia magnética nuclear, la cual tiene la ventaja de no requerir la inyección de sustancias de contraste. Tiene una menor sensibilidad que la angiografía dado que puede detectar aneurismas de hasta 2 o 3 mm de diámetro.
La resonancia magnética nuclear (RMN) estándar es el mejor método para la demostración de trombos en el saco aneurismático. Aunque no con frecuencia, ha habido casos en los que aneurismas trombosados no fueron visualizados en la angiografía, pero fueron claramente demostrados en la RMN.
La tomografía helicoidal también es útil en el screening de nuevos aneurismas en pacientes con aneurismas previos tratados con coils ferromagnéticos. | wikidisease |
**Enfermedad**: Disostosis cleidocraneal
**Abstract**
La disostosis cleidocraneal, también llamada displasia cleidocraneal, es una enfermedad rara de origen genético que se caracteriza por diferentes anomalías que afectan al desarrollo de los huesos, principalmente el cráneo y las clavículas, asociadas a alteraciones en el proceso de formación de los dientes.
**Tratamiento**
El pronóstico es en general bueno en relación con las expectativas de vida, muchos casos son leves y presentan poca sintomatología. No existe tratamiento curativo de la afección, las medidas terapéuticas se basan en la corrección quirúrgica u ortopédica de las anomalías y medidas de rehabilitación. El tratamiento por logopedas es útil para mejorar el lenguaje cuando la pronunciación está afectada. Si las fontanelas permanecen abiertas en la vida adulta se recomienda tratamiento quirúrgico para evitar lesiones intracraneales por traumatismos menores. El tratamiento por odontólogos y ortodoncistas es muy importante para aminorar los efectos de la enfermedad sobre la dentición. Es fundamental el asesoramiento genético pues los pacientes afectados tienen un 50 % de probabilidades de transmitir la enfermedad a cada uno de sus descendientes.
== Referencias ==
**Diagnóstico**
Es posible realizar el diagnóstico prenatal, para ello es necesario detectar previamente a embarazadas de riesgo y conocer la mutación familiar concreta. El diagnóstico diferencial se establece con otras enfermedades que pueden provocar síntomas similares son el síndrome de Crane-Heise, la picnodisostosis, el síndrome de Yunis-Varon y la hipofosfatasia. La picnodisostosis coincide en las malformaciones del cráneo, estatura baja y alteraciones dentales, pero se asocia a fragilidad de los huesos y está provocada por una deficiencia de catepsina K. | wikidisease |
RESUMEN
Introducción La afectación neurovascular en pacientes con neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) cursa con un amplio espectro de manifestaciones y su frecuencia es baja, aunque probablemente infraestimada. En la actualidad, su tratamiento específico se desconoce y se basa en recomendaciones con bajo nivel de evidencia. Se describe un caso de displasia vascular en una paciente con NF1. Caso clínico Mujer de 67 años con diagnóstico genético de NF1 e historia de exéresis múltiple de neurofibromas en la región cervical izquierda. La paciente presentaba un cuadro de reagudización dolorosa y tumefacción en dicha región, por lo que se le realizó una resonancia magnética cervical, que mostró signos de crecimiento de neurinomas plexiformes y una lesión sugestiva de aneurisma en la arteria carótida interna izquierda cervical. Un estudio de angiotomografía computarizada posterior confirmó la presencia de un aneurisma trombosado con estenosis crítica asociada e identificó tres aneurismas adicionales en la arteria vertebral izquierda proximal. Ante la presentación asintomática y la adecuada compensación hemodinámica, se decidió tratamiento conservador y seguimiento clinicorradiológico. Conclusiones Las alteraciones neurovasculares asociadas a la NF1 son infrecuentes y su tratamiento óptimo se desconoce. Son necesarios estudios que definan con mayor precisión su prevalencia real, su sustrato fisiopatológico y una estimación del riesgo de complicaciones cerebrovasculares. De este modo, se podrían ofrecer recomendaciones más sólidas para la población de pacientes con NF1, especialmente en los casos asintomáticos.
Palabras claveAneurismaEnfermedades vascularesEstenosis carotídeaNeurofibroma plexiformeNeurofibromatosis de tipo 1Prevención ictus CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La aparición de complicaciones cerebrovasculares asociada a la neurofibromatosis de tipo 1 (NF1) es infrecuente, y se ha descrito asociada a un amplio espectro de manifestaciones clínicas, por lo que probablemente se trate de una entidad infradiagnosticada. En la actualidad, su manejo óptimo se desconoce y su tratamiento se basa en recomendaciones con bajo nivel de evidencia. A través de un caso clínico, se exponen la fisiopatología y la dificultad diagnóstica y de manejo de una combinación de aneurisma multiterritorial y estenosis arterial en una paciente con vasculopatía asociada a NF1.
Caso clínico
Paciente mujer de 67 años, exfumadora, con hipertensión y dislipidemia (tratadas farmacológicamente) y diagnóstico genético de NF1. Constaban en su historial exéresis, hasta en tres ocasiones, de neurofibromas en la región cervical izquierda y dorsal (la última en 2007) con pérdida de seguimiento posterior tras desestimar la posibilidad de una reintervención quirúrgica. Se valoró a la paciente de nuevo en 2022 por cuadro de dolor y crecimiento de tumoración en la región cervical izquierda, sin datos clínicos en la anamnesis o la exploración sugestivos de déficit neurológico. Un estudio de resonancia magnética cervical objetivó la presencia de lesiones izquierdas, de aspecto lumbricoide y sugestivas de neurinomas plexiformes, en contacto con la arteria carótida interna y la arteria vertebral ipsilaterales. Concomitantemente, se apreció una imagen sugestiva de formación aneurismática en la arteria carótida interna cervical izquierda (Fig. 1). Una angiotomografía computarizada posterior confirmó la presencia de un aneurisma de 35 × 15 mm, calcificado y trombosado, con estenosis asociada del 90-95% en la arteria carótida interna izquierda extracraneal, así como la presencia de al menos tres aneurismas calcificados y parcialmente trombosados en los segmentos V1 y V2 izquierdos (Fig. 2). El estudio de Doppler transcraneal no mostró signos de repercusión hemodinámica, con datos de compensación a través de las arterias comunicantes anterior y posterior izquierda. En ausencia de síntomas sugestivos de evento vascular y la adecuada compensación hemodinámica a nivel intracraneal, los hallazgos vasculares se interpretaron como incidentales y se decidió tratamiento conservador con antiagregación simple, control de factores de riesgo cardiovascular y monitorización radiológica. La paciente permaneció asintomática durante el período de seguimiento posterior.
Figura 1. Resonancia magnética cervical en secuencia FAT SAT. Cortes coronal (a) y axial (b). Se observan lesiones lumbricoides compatibles con neurofibromas plexiformes (flecha azul) en íntimo contacto con la arteria carótida interna izquierda (flecha naranja). Lesión sugestiva de aneurisma en la arteria carótida interna izquierda extracraneal (flecha verde).
Figura 2. Angiotomografía computarizada de los troncos supraaórticos. Se objetivan formaciones aneurismáticas en la arteria carótida interna extracraneal (a) y la arteria vertebral en su porción V1-V2 (b). El aneurisma de la arteria carótida interna se encuentra parcialmente trombosado (c), con estenosis de alto grado asociado (d).
Discusión
El diagnóstico de NF1 se basa en los criterios revisados del International Consensus Group on Neurofibromatosis. La vasculopatía asociada a la NF1 es una manifestación rara, con una prevalencia estimada del 0,4-6,4% según las distintas series [1]. La ausencia de estudios sistemáticos dirigidos al cribado de esta patología sugiere que se trata de una entidad probablemente infraestimada. En la actualidad se admiten tres patrones de vasculopatía asociada a la NF1: a) estenosis u oclusión arterial; b) cambios displásicos con formación aneurismática; y c) rotura arterial con fistulización arteriovenosa [2]. Aunque la localización renal es la más frecuente, las alteraciones también pueden afectar a la vascularización cerebral (19%) [3]. A nivel extracraneal (el 75% de los casos de afectación neurovascular), las lesiones estenóticas y aneurismáticas destacan por su desarrollo mayoritariamente en la tercera década de vida, con predominio en mujeres y con mayor prevalencia en la arteria carótida interna [3,4]. Más infrecuente es la afectación de las arterias vertebrales o la afectación multivaso, como es el caso de nuestra paciente [4].
La NF1 se caracteriza por una mutación en heterocigosis del gen de la neurofibromina, inhibidor de la proteína RAS p21. La pérdida de expresión de este gen incrementa la actividad de p21, implicada en procesos de crecimiento y diferenciación celular, que mantiene las células en un estado proliferativo y de supervivencia celular [5]. Esta mutación de la NF1 puede asociarse a vasculopatía, mediada por la proliferación incontrolada de células endoteliales y musculares a nivel de pared arterial, si bien los mecanismos fisiopatológicos implicados no se conocen con exactitud. Estudios en modelos animales relacionan mutaciones en el gen de la neurofibromina en leucocitos y macrófagos con una mayor producción de especies reactivas de oxígeno. A su vez, esta misma mutación en células musculares vasculares condiciona una mayor sensibilidad a dichas especies, y promueve su proliferación en bajas concentraciones (mecanismo asociado a la estenosis arterial) y su apoptosis en altas concentraciones (mecanismo asociado a la formación de aneurismas) [6]. Destaca el hecho de que la vasculopatía asociada a la NF1 no se produce a nivel global, sino que suele limitarse a territorios vasculares concretos. Por este motivo, se postula la pérdida de función del alelo de neurofibromina no mutado por la acción de agentes estresores ambientales como hecho necesario para el desarrollo de vasculopatía [7]. Nuestro caso podría apoyar esta hipótesis, ya que las lesiones vasculares se asientan en un entorno de neurofibromas adyacentes reintervenidos quirúrgicamente, por lo que, bien el propio estrés quirúrgico, bien las lesiones tumorales y su respuesta perilesional, podrían favorecer el desarrollo de vasculopatía.
El espectro de manifestaciones asociadas a vasculopatía por NF1 es amplio, y el dolor y la radiculopatía son síntomas frecuentes en la localización extracraneal y cursan de manera asintomática en un elevado porcentaje de casos [8]. En las formas con presentación aneurismática y estenosante, la tasa de pacientes asintomáticos alcanza el 60 y el 30%, respectivamente [3]. En ausencia de manifestaciones clínicas y de estudios longitudinales en esta entidad, su hallazgo casual en estudios radiológicos no permite establecer su naturaleza congénita o adquirida ni predecir su evolución. Por otro lado, estudios observacionales han descrito un riesgo aumentado de incidencia de ictus en pacientes con NF1 respecto a la población general. Este riesgo en la población adulta se ha demostrado significativo para ictus hemorrágico solamente, mientras que en pacientes pediátricos es significativamente mayor para hemorrágicos e isquémicos [9]. En conjunto, estos hechos retrasan el diagnóstico de la vasculopatía asociada a la NF1 y la estimación de su riesgo, y dificultan la implementación de medidas eficaces para evitar complicaciones futuras. Es el caso de nuestra paciente, en la que los aneurismas evolucionaron hacia una trombosis subtotal con estenosis crítica en la arteria carótida interna de manera subclínica, dificultaron la estimación de riesgo individualizada de eventos cerebrovasculares tanto isquémicos como hemorrágicos.
En la actualidad no se conoce con certeza la rentabilidad de la realización sistemática de estudios angiográficos para detectar la presencia de vasculopatía en pacientes con NF1. La opinión de expertos recomienda su cribado sólo en pacientes con sospecha clínica y mantiene las mismas recomendaciones que para la población general en el resto de los casos. Tampoco existen recomendaciones específicas relativas al seguimiento o la indicación de tratamiento médico o procedimientos invasivos (cirugía o técnicas endovasculares) en estos pacientes, con directrices derivadas de pacientes sin NF1. En nuestro caso, teniendo en cuenta el incremento del riesgo hemorrágico e isquémico, y ante la adecuada compensación hemodinámica cerebral, se decidió el manejo conservador e inicio de tratamiento antiagregante. Recientemente, se ha propuesto el uso de estatinas en la vasculopatía asociada a la NF1, ya que podrían contribuir a reducir el daño oxidativo en el tejido vascular [10]. Sin embargo, no existen ensayos clínicos que confirmen esta hipótesis. Son necesarios estudios que guíen el diagnóstico y la actitud terapéutica de la vasculopatía asociada a la NF1.
Conclusiones
La vasculopatía asociada a la NF1 es rara, y la arteria carótida interna es el territorio cerebrovascular más afectado y la forma aneurismática la forma de presentación más frecuente. Recientemente se han propuesto mecanismos fisiopatológicos y factores de riesgo implicados en la aparición y la distribución de las lesiones, con potenciales implicaciones terapéuticas. La aparición de alteraciones neurovasculares en pacientes con NF1 se asocia con un incremento del riesgo de ictus, y pueden cursar asintomáticas. En la actualidad, su manejo es empírico, pues se desconocen los procedimientos diagnósticos, terapéuticos y de seguimiento óptimos en estos pacientes, especialmente en casos asintomáticos.
Bibliografía
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↵ 10. Cox AD, Der CJ, Philips MR. Targeting RAS membrane association: back to the future for AntiRAS drug discovery? Clin Cancer Res 2015; 21: 1819-27. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción La discapacidad intelectual ligada al cromosoma X es un trastorno clínica y genéticamente heterogéneo. El gen de la proteasa 27 específica de la ubiquitina ligada al cromosoma X (USP27X) se ha asociado a discapacidad intelectual ligada al cromosoma X, y en la actualidad sólo se ha descrito a 17 varones afectos en la bibliografía. Caso clínico Niño de 6 años valorado por discapacidad intelectual, retraso del lenguaje, trastorno de la conducta, microcefalia y rasgos particulares. Madre con dificultades de aprendizaje y fenotipo facial solapante. Un tío materno con discapacidad intelectual aislada. En la exploración física destaca un fenotipo peculiar (facies triangular, fisuras palpebrales y pestañas largas, cejas menos pobladas medialmente, pabellones auriculares prominentes), leve braquidactilia e hipoplasia de falanges distales. El exoma clínico identificó la variante probablemente patógena NM_001145073.3: c.692delT en el gen USP27X. El estudio de segregación familiar fue positivo: madre y tío materno portadores, tía materna sana no portadora. Conclusiones Describimos dos nuevos casos con discapacidad intelectual ligada al cromosoma X por variante no descrita previamente en el gen USP27X. Ambos pacientes presentan clínica neurológica sin afectación significativa a otros niveles de acuerdo con la bibliografía. Uno de los casos asocia microcefalia, rasgos particulares y anomalías digitales, lo que permite ampliar el espectro fenotípico de esta enfermedad.
Palabras claveDiscapacidad intelectual ligada al cromosoma XMicrocefaliaProteasas específicas de la ubiquitinaTrastornos de la conductaTrastornos del desarrollo del lenguajeUSP27X CategoriasNeurología del Lenguaje y la Comunicación
TEXTO COMPLETO
Introducción
La discapacidad intelectual ligada al cromosoma X es un trastorno clínica y genéticamente heterogéneo, y se han descrito más de 140 genes asociados [1]. Numerosas familias continúan sin diagnóstico etiológico, lo que impide ofrecer un asesoramiento genético específico.
El gen de la proteasa 27 específica de la ubiquitina ligada al cromosoma X (USP27X) se ha asociado a discapacidad intelectual ligada al cromosoma X tipo 105 (OMIM #300984) [2]. USP27X pertenece a la familia de las cisteína proteinasas que eliminan modificaciones de ubiquitina [3]. Su expresión es ubicua, pero predomina en el cerebro y el cerebelo [4]. Se cree que participa en el desarrollo del sistema nervioso, aunque el conocimiento sobre su papel funcional aún es escaso [5]. También se han descrito variantes en el gen USP9X, otro miembro de la misma familia, asociadas a discapacidad intelectual ligada al cromosoma X [2].
En la actualidad sólo se han descrito 11 familias con 17 varones afectos en la bibliografía. Se describen dos nuevos casos con variante patógena en el gen USP27X no descrita previamente, por su excepcionalidad.
Caso clínico
Niño de 6 años remitido a consulta de genética médica por discapacidad intelectual, microcefalia, trastorno de la conducta y rasgos particulares.
Es hijo de madre con dificultades de aprendizaje y rasgos particulares sutiles (epicantus, nariz con punta bulbosa, narinas hipoplásicas, boca pequeña y microrretrognatia). Un tío materno con discapacidad intelectual fue valorado en consulta, sin asociar otros problemas médico-quirúrgicos ni anomalías morfológicas significativas.
En cuanto a los antecedentes personales del paciente, la gestación se consiguió de forma natural y cursó sin incidencias. No se detectaron hallazgos ecográficos patológicos. El parto fue mediante cesárea urgente por riesgo de pérdida de bienestar fetal, con Apgar 9/10. La somatometría al nacer fue: peso, 3.000 g (p16); longitud, 51 cm (p64); y perímetro cefálico, 33,5 cm (p16). En el período perinatal y los primeros meses de vida no hubo incidencias, con alimentación reglada, sin problemas deglutorios ni de masticación.
Inició seguimiento a los 28 meses por neuropediatría por microcefalia posnatal, y retraso psicomotor leve y del lenguaje. En la escala de Baley, el índice de desarrollo fue de 71 en una valoración realizada a los 30 meses (edad de desarrollo equivalente a 22 meses). Había mayor afectación del área del lenguaje a nivel receptivo. Evolutivamente se evidenció trastorno de la conducta, y se le diagnosticó trastorno de hiperactividad agresivo/obsesivo, con buena relación con los iguales.
Actualmente está en seguimiento por salud mental, y recibe tratamiento con risperidona y metilfenidato. Ha tenido una evolución favorable y mejoría tras el inicio del tratamiento. Está escolarizado en un centro ordinario con apoyos de audición, lenguaje y logopedia. No ha tenido crisis ni problemas de sueño.
En la exploración física no presentaba focalidad neurológica y se observó microcefalia (perímetro cefálico p<1, –2,5 desviaciones estándar), rasgos particulares sutiles (facies triangular, cejas poco pobladas medialmente, fisuras palpebrales y pestañas largas, pabellones auriculares prominentes, barbilla prominente, punta nasal bulbosa y boca pequeña), leve braquidactilia, hipoplasia de las falanges distales y uñas de implantación profunda.
Durante su seguimiento se descartaron posibles anomalías asociadas (ecografía abdominal y valoración cardiológica normales), la audición se comprobó que era normal y se realizó un electroencefalograma, que no mostró hallazgos patológicos.
A nivel genético, el estudio molecular del síndrome X-frágil fue normal y el array de hibridación genómica comparativa de 60 K mostró una duplicación 14q24.3 de significado incierto de origen materno, no presente en el tío materno, clasificada tras el estudio de segregación como probablemente benigna.
Se solicitó exoma clínico, que identificó la variante probablemente patógena tipo frameshift c.692delT (p.Leu231Trpfs*13) de origen materno en el gen USP27X. El tío materno también portaba la alteración.
Discusión
Se describen dos nuevos casos con discapacidad intelectual ligada al cromosoma X por variante patógena en el gen USP27X no descrita previamente.
En la tabla se muestran los hallazgos clínicos de nuestro caso comparados con los publicados hasta el momento actual.
Tabla. Características clínicas de nuestros pacientes frente a los casos publicados.
Hallazgos descritos en los casos identificados por Hu et al [2]
Frecuencia descrita en los casos identificados por Koch et al [5]
Frecuencia observada en este estudio
Afectación neurológica
7/7
10/10
2/2
Discapacidad intelectual/retraso psicomotor
7/7
10/10
2/2
Alteración del comportamiento
7/7
5/10
1/2
Crisis convulsivas
–
2/10
0/2
Microcefalia
–
2/10
1/2
Rasgos particulares
–
7/10
1/2
Facies triangular
–
1/10
1/2
Boca pequeña
–
2/10
1/2
Barbilla prominente
–
2/10
1/2
Pestañas largas
–
1/10
1/2
Cejas menos pobladas medialmente
–
0/10
1/2
Orejas prominentes
–
2/10
1/2
Anomalías digitales
–
2/10
1/2
Clinodactilia del 5.o dedo
–
2/10
1/2
Braquidactilia
–
0/10
1/2
Hipoplasia de las falanges distales
–
0/10
1/2
Anomalías oftalmológicas
–
5/10
0/2
Ambos casos presentan clínica neurológica sin afectación significativa a otros niveles de acuerdo con la evidencia científica. Sin embargo, no se han detectado las alteraciones oftalmológicas descritas en 5/17 pacientes conocidos. Nuestro caso índice presenta microcefalia, anomalía identificada sólo en 2/17 casos publicados, y rasgos particulares parcialmente solapantes con los previamente descritos, lo que apoya que pueda haber un patrón craneofacial recurrente en este grupo de pacientes. Este mismo paciente asocia braquidactilia, hipoplasia de falanges distales y uñas hipoplásicas de implantación profunda, anomalías no presentes en su tío ni descritas previamente en la bibliografía.
La madre del caso índice refería leves dificultades de aprendizaje y presenta miopía, hipermetropía, astigmatismo y rasgos particulares sutiles. Actualmente hay descritas dos madres con discapacidad intelectual leve sin otras anomalías asociadas [4]. Según un estudio realizado en fibroblastos, el gen USP27X podría escapar de la inactivación del cromosoma X [6]. No obstante, este fenómeno es variable entre diferentes individuos y tejidos, por lo que se requieren más estudios para su confirmación.
Conclusiones
El estudio de esta familia con discapacidad intelectual ligada al cromosoma X tipo 105 contribuye a ampliar el espectro molecular y fenotípico de esta entidad.
La clínica observada en las madres es congruente con el patrón de herencia recesivo ligado al X. Este hecho se debe tener en cuenta a la hora de realizar el asesoramiento genético de estas familias.
Alcanzar un diagnóstico específico es fundamental para tener más información acerca del pronóstico de la enfermedad, planificar un seguimiento interdisciplinar adecuado, evitar la realización de pruebas innecesarias y ofrecer opciones reproductivas a las familias.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible es una entidad clinicorradiológica de curso autolimitado que se manifiesta con episodios de cefalea en trueno recurrentes y que se asocia a determinados desencadenantes. La recidiva es muy poco frecuente y la fisiopatología se cree que está en relación con la alteración de la autorregulación del tono vascular cerebral. Presentamos un caso clínico que plantea cuestiones sobre posibles recurrencias y desencadenantes. Caso clínico Mujer de 44 años con antecedente de esclerosis múltiple en tratamiento con interferón beta-1b que consultó por cuatro episodios de cefalea en trueno en reposo, tras finalizar un ciclo de corticoides por un brote de neuritis óptica. Tres años antes, la paciente había presentado varios episodios de cefalea de inicio explosivo durante un período autolimitado de un mes, únicamente producidos en el contexto de relaciones sexuales. El año previo a nuestra valoración padeció en tres ocasiones cefalea en trueno de características similares, pero exclusivamente desencadenadas con el ejercicio físico intenso. No había consultado por estos eventos. Se realizó una tomografía computarizada craneal tras la administración de contraste y una arteriografía cerebral, que fueron compatibles con síndrome de vasoconstricción cerebral, y se confirmó su reversibilidad tres meses después. Conclusiones El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible comparte expresión fenotípica con el grupo de cefaleas primarias por esfuerzo físico. Se asocia a fármacos con efectos vasoactivos, entre los que se encuentran los interferones, y los corticoides se asocian a un peor pronóstico, por lo que es importante evitar su administración.
Palabras claveAngiografía cerebralCefalea en truenoCorticoidesInterferonesRecurrenciaSíndrome de vasoconstricción cerebral reversible CategoriasCefalea y MigrañaDolorMareos, vértigos y acufenos
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible (SVCR) es una entidad clinicorradiológica autolimitada, que normalmente produce cefalea en trueno recurrente a lo largo de días o semanas y que se asocia a vasoconstricción multifocal de arterias intracraneales. La cefalea más típica es la que se desencadena con maniobras de Valsalva, ejercicio físico, actividad sexual, emociones, el baño y/o la ducha, aunque puede ser espontánea. Los hallazgos arteriográficos se resuelven por completo en un periodo de tres meses desde el inicio [1]. En general, la evolución es favorable y su curso frecuentemente monofásico, pero se han descrito recurrencias en alrededor de un 5% de los pacientes [2].
La fisiopatología del SVCR no se conoce bien, y se trata probablemente de una entidad de causa multifactorial, pero se cree que se produce una alteración de la autorregulación del tono vascular cerebral y disfunción de la barrera hematoencefálica [3]. Se asocia a condiciones como el embarazo y el posparto, cambios de temperatura, algunas cirugías, infecciones, enfermedades autoinmunitarias o tumores, así como determinados fármacos, y hay evidencia de que los corticoides empeoran el pronóstico.
Presentamos el caso clínico de una paciente con diagnóstico de SVCR con algunos datos atípicos que plantean cuestiones sobre factores predisponentes y posibles recurrencias.
Caso clínico
Se trata de una mujer de 44 años con antecedente de esclerosis múltiple en tratamiento con interferón beta-1b desde los 26 años. Anteriormente, la paciente había tenido crisis de migraña sin aura de intensidad leve relacionadas con la menstruación y había tomado rizatriptán en una ocasión, con mala tolerancia. No consumía otros fármacos.
Tres años antes de la consulta en urgencias, la paciente presentó alrededor de cuatro episodios de cefalea en trueno en el contexto de relaciones sexuales. La cefalea la describió como bitemporal, opresiva, de inicio explosivo, que alcanzaba una intensidad máxima en la escala visual analógica de 8/10. Se desencadenaba durante el orgasmo, no asociaba otros síntomas y se resolvía progresivamente a lo largo de una hora. Estos episodios sucedieron durante un período de un mes aproximadamente, y la paciente negó cefalea en otros contextos.
Un año antes de nuestra valoración, indicó haber padecido tres episodios de cefalea de inicio explosivo de características similares a los previos, pero en esta ocasión exclusivamente desencadenada durante el ejercicio físico intenso. Tampoco refirió cefalea en otras situaciones, incluyendo la actividad sexual. La paciente disminuyó la intensidad del esfuerzo físico de manera temporal y, en un mes aproximadamente, pudo reintroducir el ejercicio previo de forma progresiva sin nuevos eventos. No consultó por ninguno de estos episodios.
Dos semanas antes de nuestra valoración en urgencias, la paciente padeció un brote de neuritis óptica que se trató con metilprednisolona con dosis altas durante cinco días. El día que finalizó el ciclo, se despertó durante la noche por una cefalea de intensidad máxima desde el inicio (escala visual analógica 10/10) asociada a náuseas, foto- y sonofobia. La cefalea era bitemporal y occipital, de características opresivas. Acudió a urgencias, donde se objetivó hipertensión arterial (180/100 mmHg) y se realizaron una tomografía computarizada craneal y una punción lumbar cuyos resultados fueron normales. Tras la administración de analgesia y corrección de la tensión arterial, la paciente mejoró y se le dio de alta.
A lo largo de la siguiente semana, presentó otros tres episodios de cefalea de inicio en trueno y similares características. Todos ellos sucedieron encontrándose despierta y en reposo, sin ningún desencadenante asociado. La intensidad del dolor disminuyó de forma progresiva en las siguientes horas, pero no llegó a desaparecer por completo entre los episodios. La paciente negó otros síntomas asociados.
En su visita a urgencias se realizó una tomografía computarizada craneal basal tras la administración de contraste, que mostró estrechamientos focales y segmentarios de varias arterias intracraneales sugerentes de vasoconstricción cerebral (Fig. 1). La paciente ingresó en la planta de neurología y se inició tratamiento con nimodipino oral. Se realizó una arteriografía cerebral en la que se constataron numerosos segmentos cortos de estenosis vascular seguidos de dilataciones postestenóticas en vasos arteriales, fundamentalmente de mediano calibre (Fig. 2).
Figura 1. Tomografía computarizada craneal con contraste en fase arterial (reconstrucción coronal) que muestra estrechamientos focales en una rama de la subdivisión inferior M2 de la arteria cerebral media derecha.
Figura 2. Imágenes de arteriografía cerebral (proyección posteroanterior de la arteria carótida interna derecha e izquierda y sus ramas, y proyección lateral del territorio vertebrobasilar) que objetiva segmentos cortos de estenosis vascular con dilataciones postestenóticas en vasos de mediano calibre. Se señalan algunos de ellos (M2-3 de ambas arterias cerebrales medias y arteria cerebelosa posterior inferior derecha).
Durante los siguientes días, la paciente no volvió a presentar cefalea. Se realizó un estudio de autoinmunidad y serologías que resultó negativo. Se le dio de alta encontrándose asintomática, y una arteriografía de control a los tres meses, en la que se habían resuelto todos los hallazgos, confirmó el diagnóstico de SVCR.
Discusión
El SVCR es una entidad cuya fisiopatología no se conoce de manera precisa, pero se cree que se produce una alteración de la autorregulación del tono vascular cerebral y disfunción de la barrera hematoencefálica, mediadas por una situación de hiperactividad simpática y serotoninérgica, aumento del estrés oxidativo y disfunción endotelial [3]. Esto produciría la vasoconstricción y la vasodilatación segmentaria típica, que, asociado a la liberación de mediadores inflamatorios, desempeñaría un papel en la activación del sistema trigeminovascular, ocasionando cefalea.
El curso del SVCR es frecuentemente monofásico, pero se han descrito recurrencias en alrededor de un 5% de los pacientes, con una tasa de incidencia de recidivas de 0,65 y 1,71 por cada 100 personas-año en dos estudios prospectivos realizados en la última década [2,4]. En ellos se identificaron como factores de riesgo de recurrencia el haber tenido como desencadenantes el ejercicio físico y la actividad sexual, respectivamente.
Por otro lado, las cefaleas primarias asociadas con el esfuerzo físico comparten expresión clínica con el SVCR y para su diagnóstico se requiere previamente haber descartado otras causas secundarias de cefalea en trueno. La Clasificación internacional de las cefaleas, tercera edición, propone que se les debería diagnosticar cefalea probablemente atribuida a SVCR a pacientes que presentan cefaleas recurrentes en trueno típicas durante un período inferior a un mes, con una angiografía cerebral inicial sin hallazgos y habiendo descartado otro motivo desencadenante con los estudios pertinentes [1].
A la paciente del caso clínico descrito se le diagnosticó durante el episodio actual SVCR angiográficamente y presenta la clínica característica. Por otro lado, previamente ha tenido durante un período autolimitado varios episodios de cefalea de inicio súbito únicamente con la actividad sexual; y, tras dos años asintomática, otro intervalo de episodios de cefalea de las mismas características exclusivamente en el contexto de actividad física intensa.
La principal limitación de este caso es que no llegó a consultar por estos episodios; sin embargo, la coexistencia en la misma paciente de tres periodos autolimitados de cefaleas de inicio explosivo en diferentes contextos, todos ellos con buena evolución clínica ulterior, plantea la posibilidad de que exista un mecanismo fisiopatológico común.
Dentro de los fármacos a los que se asocia el SVCR se incluyen los simpaticomiméticos, los serotoninérgicos, los tratamientos hormonales, las drogas de uso recreativo, los inmunodepresores y los inmunomoduladores [5]. Entre estos últimos se encuentran los interferones, a los que se les han atribuido efectos vasoactivos, en especial al interferón alfa. No obstante, existe evidencia reciente que asocia el interferón beta con condiciones como el fenómeno de Raynaud, la livedo reticular o la hipertensión pulmonar [6], y Strohm et al describieron un caso aislado de SVCR asociado a interferón beta [7].
Postulamos que la paciente padece cierta predisposición a tener una autorregulación vascular anómala, que podría ser tanto genética como farmacológica, en la que el tratamiento crónico con interferón beta podría desempeñar un papel.
Además, recibió un ciclo de metilprednisolona en dosis altas los días previos al inicio de la clínica. Es cierto que los corticoides no se encuentran dentro de los desencadenantes clásicos descritos de este síndrome, pero existe evidencia de que su administración en pacientes con SVCR es un factor independiente de mal pronóstico clínico y radiológico [8]. Se plantea que puedan potenciar los efectos de otros vasoconstrictores y que actúen sobre el músculo liso vascular. Esto es de especial relevancia, debido a que en ocasiones se administran corticoides de forma empírica al compartir el SVCR algunas características con la vasculitis primaria del sistema nervioso central, y se ha observado peor evolución y menor recuperación en estos pacientes [9]. Por ello, es esencial descartar la presencia de un SVCR en pacientes con clínica sugerente y evitar en estos casos la administración de corticoides, dado el riesgo de empeoramiento que existe.
Por otro lado, recientemente, Erhart et al han descrito el caso de una paciente con artritis reumatoide que desarrolló infartos cerebrales isquémicos recurrentes en el contexto de aumentos de dosis de corticoides orales, y que evidenció en el último ingreso por este motivo signos de vasoconstricción cerebral en las pruebas de imagen, con reversibilidad posterior [10]. Tanto este caso como el que describimos en esta nota clínica plantean la posibilidad de que los corticoides puedan ser un desencadenante del SVCR en personas con cierta predisposición, si bien son necesarios más estudios que valoren esta eventualidad.
Conclusión
El SVCR normalmente se manifiesta con episodios de cefalea en trueno recurrentes autolimitados que son desencadenados por ciertas actividades. Frecuentemente su curso es monofásico, si bien se han descrito recurrencias en algunos pacientes.
Se asocia a ciertos fármacos con efectos vasoactivos, entre los que se encuentran los interferones, que podrían desempeñar un papel en este caso. Es importante reconocer el cuadro clínico y evitar el tratamiento con corticoides en estos pacientes, dada la evidencia que existe de que su administración empeora el pronóstico.
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RESUMEN
Introducción Variantes patógenas en el gen BRWD3 son la causa de un tipo poco frecuente de discapacidad intelectual sindrómica ligada a X. Su fenotipo se asocia a la alteración neuroconductual con discapacidad intelectual, dismorfia facial, macrocefalia, sobrecrecimiento y obesidad. La gran mayoría de los pacientes presenta variantes puntuales en el gen y sólo se han descrito tres casos con deleciones parciales que incluyen únicamente al gen BRWD3. Funcionalmente es un lector epigenético que regula la remodelación de la cromatina. Presentamos un varón con fenotipo compatible con una deleción que incluye sólo este gen asociado a patología. Caso clínico Varón sin antecedentes familiares ni perinatales de interés con alteración en el neurodesarrollo: retraso psicomotor, retraso del lenguaje y discapacidad cognitiva, macrocefalia (p > 99) y obesidad. Fenotipo con dismorfia facial: frente amplia, ojos hundidos, nariz bulbosa, pabellones auriculares despegados y mentón afilado. Array de hibridación genómica comparada con deleción de 586 kb en Xq21.1, que incluye un único gen asociado a la patología, BRWD3. Posteriormente se realizó un estudio a la madre y a la hermana, asintomáticas, y ambas portan la deleción. Conclusiones Nuestro caso confirma que la haploinsuficiencia debida a la deleción del gen BRWD3 es un mecanismo genético causal de la discapacidad intelectual sindrómica ligada a X asociada al gen BRWD3. Es importante reconocer el fenotipo para el diagnóstico y el seguimiento, así como la realización del estudio familiar para asesoramiento genético a las mujeres que porten la alteración, puesto que en la mayoría de los casos son asintomáticas, como la madre y la hermana de este paciente.
Palabras clavediscapacidad intelectualGen BRWD3Ligado a XMacrocefaliaObesidadSobrecrecimiento
TEXTO COMPLETO
Introducción
BRWD3 es un gen causal conocido de discapacidad intelectual ligada a X. En 2007, variantes de truncamiento en este gen se identificaron en dos familias, con cuatro varones afectos y una mujer, de 250 estudiadas con discapacidad intelectual ligada a X no sindrómica con estudio previo negativo en 62 genes conocidos asociados a discapacidad intelectual ligada a X [1]. Posteriormente se han publicado hasta 57 pacientes [2-7], aunque no todos con su descripción clínica, lo que ha permitido ir definiendo su fenotipo (OMIM 300553, DILX 93). Sus manifestaciones más frecuentes son la discapacidad intelectual, la dismorfia facial, la macrocefalia, el sobrecrecimiento y la obesidad [1-7].
Las variantes más frecuentes son puntuales en el gen, de tipo codón de parada, cambio de marco de lectura, cambio de aminoácido y en los sitios de empalme [1-7]. También se han descrito tres deleciones parciales que incluyen sólo el gen BRWD3 [2,5].
El gen BRWD3 se localiza en Xq21.1, y codifica el bromodominio y dominio de repetición WD, conteniendo la proteína 3, BRWD3, proteína de 1.802 aminoácidos que contiene ocho dominios de repetición WD localizados N-terminales y 2 bromodominios C-terminales. Es un lector epigenético de la acetilación de las histonas que regula la remodelación de la cromatina, la ubiquitinación y la transducción de señales [8]. De forma específica, BRWD3 regula la actividad de KDM5 para equilibrar los niveles de metilación de H3K4 [9]. Se expresa, predominantemente en el período embrionario, en localizaciones múltiples, incluyendo el cerebro, con un papel fundamental en su desarrollo y la plasticidad sináptica [1,5-6].
Presentamos a un varón con una deleción de 586 Kb en la región Xq21.1 que incluye sólo un gen con patología conocida asociada, BRWD3, con fenotipo compatible con los pacientes descritos con variantes patógenas en este gen. Su madre y hermana, asintomáticas, son portadoras de la deleción, que ha aparecido de novo en la madre, ya que la abuela materna no es portadora.
Figura. Array de hibridación genómica comparada del paciente en el que se observa la deleción de 586 kb en la citobanda Xq21.1 arr[GRCh37]Xq21.1(79564583_80150138)x0.
Caso clínico
Varón, hijo de madre de 28 años en el momento de su nacimiento y de padre de 34. Sin consanguinidad, sin historia familiar, nacido de segunda gestación, controlada, de curso normal. Serologías: lúes, toxoplasma, virus de la inmunodeficiencia humana y HBsAg negativos, y rubéola inmune. Cribado combinado del primer trimestre de riesgo bajo. Ecografías prenatales normales. No hay contacto o ingesta conocida de tóxicos y/o teratógenos. Parto eutócico a las 40 semanas. Apgar: 9/10. Peso en el nacimiento: 3.780 g (p50-90, gráficas Fenton). Longitud: 52 cm (p50-90). Perímetro cefálico: 37 cm (p90). Exploración neonatal descrita como normal. Cribados neonatales metabólico y auditivo sin alteraciones.
Estaba en seguimiento por neuropediatría por retraso psicomotor en su evolución: marcha autónoma a los 18 meses y retraso del lenguaje. Asistió a un programa de atención temprana desde el segundo año de vida, con apoyos escolares (audición y lenguaje + pedagogía terapéutica) desde el inicio de la educación infantil y adaptación curricular desde primaria. Cociente intelectual a los 6 años: 68. Actualmente asiste a habilitación funcional. Otros problemas de salud: exotropía alterna descompensada pendiente de cirugía, obesidad en seguimiento por endocrinología infantil y diagnosticado de betatalasemia menor.
Valorado en consulta de genética clínica a los 8,5 años: peso, 45 kg –p95; desviación estándar; (DE) = 1,75–; talla, 138 cm (p77; DE = 0,77); índice de masa corporal, 23,63 (p96; DE = 1,85); y perímetro cefálico, 57 cm (p99; DE = 3,05). Fenotipo con macrocefalia, obesidad troncular con adipomastia, frente amplia, ancha, ojos hundidos, nariz bulbosa, pabellones auriculares despegados ligeramente no displásicos, mentón afilado, úvula corta y ancha, voz nasal, falanges distales de las manos afiladas, pies planos laxos y pene hundido en grasa prepúbica.
Estudio genético. Array SNP/CNV 750K (plataforma GeneChip® System 3000, Affymetrix®, CytoScan Assay P/N 703038 Rev.5. Análisis con programa Chromosome Analysis Suite, Affymetrix® v.3.3): se detecta una deleción de 586 kb en la citobanda Xq21.1 arr[GRCh37]Xq21.1(79564583_80150138)x0 (Figura). La deleción incluye un único gen con patología conocida asociada, BRWD3. Se realiza posteriormente array a la madre y a la hermana, asintomáticas, ambas portadoras de la deleción identificada en el paciente, no presente en la abuela materna.
Discusión
Las manifestaciones clínicas presentes en nuestro paciente (retraso motor y del lenguaje, discapacidad intelectual, macrocefalia, obesidad, dismorfia facial con frente amplia, ojos hundidos, pabellones auriculares despegados y mentón afilado, falanges distales de las manos afiladas y pies planos laxos), con una deleción que incluye únicamente el gen con patología conocida asociada BRWD3, son compatibles con el fenotipo descrito en los casos con variantes patógenas en el gen [1-7].
Las manifestaciones clínicas más frecuentes en los casos con descripción fenotípica de la bibliografía [1-7] (Tabla) son discapacidad intelectual, presente en el 100% de los varones, dismorfia facial (96%), macrocefalia (80%), sobrecrecimiento (57%) y obesidad (44%). El fenotipo neuroconductual incluye en la mayoría de los casos retraso motor y del lenguaje, además de la discapacidad intelectual; también asocia en la mayoría de los casos alteración conductual (64%), incluyendo trastorno por déficit de atención/hiperactividad (22%) y trastorno del espectro autista (17%). El 11% de los pacientes presenta epilepsia. La dismorfia facial se caracteriza por frente amplia prominente, ojos hundidos, pabellones auriculares grandes despegados y mentón prominente. La macrocefalia puede estar presente en el nacimiento, pero en algunos casos se desarrolla posnatalmente. Otras manifestaciones menos frecuentes son dedos largos, alteraciones esqueléticas (escoliosis, cifosis, pectus excavatum), fisura palatina, hipospadias y criptorquidia.
Tabla. Manifestaciones clínicas de los pacientes varones (incluye las referencias 1-7 de la bibliografía, 43 casos en total). Otros pacientes de la bibliografía, hasta 57 en total, no tienen fenotipo descrito o muy parcial.
Bibliografía
(43 casos)
Nuestro
caso
Antropometría al nacimiento
Peso > +2 DE
15,45%
–
Longitud > +2 DE
31,6%
–
Perímetro cefálico > +2 DE
60%
–
Dismorfia facial
Frente amplia prominente
72%
+
Pabellones auriculares grandes despegados
53,8%
+
Mentón prominente
42,3%
+
Otros hallazgos faciales
85,2%
+
Macrocefalia
80%
+
Sobrecrecimiento
57,1%
–
Obesidad
44,4%
p96
Anomalías en las manos y/o los pies
53,8%
+
Otras manifestaciones clínicas
86,7%
+
Neurodesarrollo
Discapacidad intelectual
100%
+
Retraso motor
37,5%
+
Retraso del lenguaje
96%
+
Alteración conductual
64%
–
TDAH
22%
–
TEA
17%
–
Tipo de variante
Codón de parada
41,9%
Cambio de marco de lectura
19,3%
Cambio de aminoácido
12,9%
En el sitio de empalme
16,1%
Deleción que incluye sólo el gen BRWD3
9,7%
+
Madre portadora
64%
+
DE: desviación estándar; TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad; TEA: trastorno del espectro autista.
Por sus manifestaciones clínicas debemos incluir las alteraciones asociadas a BRWD3 en los síndromes con sobrecrecimiento y discapacidad intelectual, importante para el diagnóstico diferencial.
Sólo se ha descrito a tres mujeres con manifestaciones clínicas en la bibliografía [1,7], el resto de los casos son varones [1-7], y las madres, aparent1as, son portadoras de la variante en un porcentaje elevado de los casos con estudio familiar realizado. De las tres mujeres afectas [1,7], dos de ellas presentan un fenotipo poco expresivo y la tercera [7] tiene una expresividad similar a la de los varones; esta mujer presenta un patrón sesgado completo de inactivación de X a favor del alelo de BRWD3 mutado, lo que posiblemente explica su fenotipo.
Respecto a la correlación genotipo-fenotipo, en 2023 se han publicado [10] los casos de cinco pacientes con epilepsia sin discapacidad intelectual con variantes de cambio de aminoácido en BRWD3 localizadas en los dominios WD repetidos y en los bromodominios, a diferencia de las variantes que originan truncamiento o cambio de aminoácido situadas en otras localizaciones del gen que originan discapacidad intelectual. Junto con los datos previos de evidencia de la expresión de este gen en el cerebro, que es esencial para el neurodesarrollo normal, debemos incluir BRWD3 entre los genes causales de epilepsia.
Conclusiones
Nuestro caso confirma que la haploinsuficiencia debida a la deleción del gen BRWD3 es un mecanismo genético causal de la discapacidad intelectual sindrómica ligada a X asociada al gen BRWD3. Es importante el reconocimiento de esta entidad para su diagnóstico y el seguimiento del paciente, y la realización del estudio familiar para identificar y ofrecer asesoramiento genético a las mujeres de la familia que porten la alteración, puesto que en la gran mayoría de los casos serán asintomáticas, como la madre y la hermana de este paciente.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La distonía relacionada con KMT2B es un trastorno del movimiento hipercinético, de inicio en la infancia, caracterizado inicialmente por distonía focal de las extremidades inferiores que progresa a una distonía generalizada con mayor afectación cervical, craneal y laríngea. Hasta el momento se han descrito aproximadamente 100 variantes causantes de enfermedad, y la mayoría son de novo. La presentación clínica de la distonía con hallazgos fenotípicos comunes en los pacientes, asociada a frecuente afectación del neurodesarrollo, afectación intelectual y otros trastornos del movimiento, hace pensar más en el espectro KMT2B como una condición sindrómica, más que en una distonía aislada de inicio temprano, como clásicamente se ha clasificado. Casos clínicos Se presenta el caso de tres pacientes con regresión del neurodesarrollo, distonía focal de los miembros inferiores con posterior generalización, en quienes se identificaron tres variantes en el gen KMT2B, en dos de los casos de novo (en una de ellas se desconoce la segregación), y dos de ellas comunicadas por primera vez en la bibliografía. La edad media de presentación fue menor a la edad promedio notificada a nivel mundial. Conclusiones Describimos una serie de pacientes colombianos con distonía DYT-KMT2B (la más grande en nuestro conocimiento a nivel local), lo que nos permite ampliar la relación genotipo-fenotipo de esta distonía genética. Si bien múltiples individuos afectados siguen un curso de enfermedad similar, es importante determinar las características clínicas que pueden estar asociadas, como la regresión del neurodesarrollo y su potencial clasificación como distonía compleja. Describimos, además, dos nuevas variantes asociadas al fenotipo.
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Palabras claveDistoníaGenéticaKMT2BNeurodesarrolloTrastorno del movimientoTrastornos distónicos CategoriasTécnicas exploratoriasTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO
Introducción
Los trastornos del movimiento en pediatría comprenden un grupo heterogéneo de condiciones (tics, mioclonías, temblores, distonía, corea, parkinsonismo y ataxia, entre otros). Entre las alteraciones hipercinéticas, la distonía es una de las más comúnmente notificadas y se caracteriza por una actividad muscular involuntaria, simultánea de músculos agonistas y antagonistas, que causa fluctuaciones en el tono y lleva a posturas o movimientos anómalos de torsión, lentos y repetitivos [1]. Su clasificación se realiza según las características clínicas (eje I), en las que se incluyen la edad de inicio, la distribución corporal, el patrón temporal y los trastornos del movimiento asociados; y su etiología (eje II), la cual es heterogénea y puede ser adquirida (por una causa específica conocida, como lesión cerebral perinatal, traumática o infecciosa, entre otras) o genética [1].
Con relación a las distonías generalizadas de inicio en la infancia, se han descrito múltiples variantes genéticas a lo largo de los últimos años, entre las que se encuentran variantes del gen KMT2B.
La asociación entre este gen y la distonía se ha descrito recientemente [2], y se encuentra como característica común entre los pacientes expuestos la progresión de una distonía focal de inicio en los miembros inferiores a una posterior afectación generalizada, que daña mayoritariamente la región cervical, craneal y laríngea [3].
Presentamos una serie de pacientes colombianos con nuevas variantes patógenas del gen KMT2B, que amplían el espectro de presentación fenotípica, así como otras características asociadas.
Casos clínicos
Caso 1
Niño de 11 años y 7 meses, fruto de una primera gestación de padres jóvenes no consanguíneos, sin historia familiar de enfermedades neurológicas, quien cursó con restricción del crecimiento intrauterino como antecedente prenatal. Nació por vía vaginal a las 36 semanas, con peso al nacer de 2.450 g y talla de 45 cm. En el tercer día de vida presentó ictericia, que requirió fototerapia.
Su neurodesarrollo fue normal hasta los 10 meses, momento en el que inició con retraso en la adquisición de sus hitos motores y del lenguaje, asociado a baja talla y bajo peso. Se iniciaron terapias de rehabilitación y tratamiento por endocrinología pediátrica por deficiencia en la hormona del crecimiento, y se comenzó suplencia a los 26 meses.
A los 9 años se identificó alteración en el patrón de la marcha, que inició con inversión del pie izquierdo al realizar movimientos. Fue valorado ambulatoriamente y se indicó colocación de ortesis, sin mejoría. Presentó evolución progresiva de distonía en el miembro inferior, que se asoció posteriormente a alteración del lenguaje en relación con la aparición de disartria distónica.
Desde los 11 años se evidenció afectación del otro miembro inferior de las mismas características. En la valoración se encontraron funciones mentales superiores conservadas, disartria mixta con inteligibilidad del 100%, aumento de reflejos miotendinosos generalizados, marcha con rotación interna y eversión de pies bilateral con predominio izquierdo, distonía en hallux bilateral y también afectación distónica de los miembros superiores, mayoritariamente del izquierdo. En el examen físico se evidenciaron facies alargadas, punta nasal bulbosa, sinofridia, cejas pobladas, discreta ptosis palpebral bilateral, hipoplasia mediofacial, narinas antevertidas, pabellones auriculares rotados y filtro largo (Fig. 1).
Figura 1. Foto tomada con consentimiento y autorización del tutor del paciente, con evidencia de punta nasal bulbosa y facies elongadas.
Se realizaron estudios metabólicos, de electrodiagnóstico y genéticos, y neuroimágenes (Tabla I), además de valoración por oftalmología, medicina física y rehabilitación, ortopedia, genética y neurología pediátrica. Se consideró una posible etiología genética, por lo que se realizó secuenciación exómica completa en trío, la cual mostró la presencia de una variante patógena en heterocigosis en el gen KMT2B, c.5689del, p.His1897Thrfs*37, de novo. Previamente se realizó un estudio de microarreglos, el cual mostró una variante de significado incierto no relacionada con el cuadro clínico del paciente.
Tabla I. Estudios realizados a los pacientes descritos.
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Metabólicos
Aminoácidos cuantitativos en sangre por HPLC
–
Normal
Normal
Electrólitos, perfil hepático y renal, gases arteriales y perfil tiroideo
Normal
Normal
Normal
CPK
Normal
Normal
Normal
Amonio, lactato y piruvato
Normal
Normal
Normal
Vitamina B12
–
–
Normal
Ceruloplasmina
–
Normal
–
Electrodiagnóstico
EMG + VNC
Normal, ondas F y H adecuadas a la latencia
Normal
Normal
Potenciales evocados somatosensoriales tibial y mediano
Normal
–
–
Genéticos
Hibridación genómica comparada
Ganancia en el locus 17p21,31 de 0,104 Mb VUS del gen KANSL1 (no relacionado con la clínica)
–
–
Panel de NGS para distonías
–
Normal
–
Secuenciación exómica
KMT2B: c.5689del, (p. His1897Thrfs*37), de novo
KMT2B: c. 4973_4974 insTGTGTG, (p. Cys1658_Leu1659insValCys)
KTM2B: c.5230_5233 delTCTG, (p.Ser 1744Ilefs*150),
de novo
Imágenes
RM cerebral
Normal
Normal
Normal
RM de columna cervical-dorsal-lumbar
Normal
Normal
Normal
Espectroscopía
–
Normal
–
CPK: creatina fosfocinasa; EMG + VNC: electromiografía y velocidad de neuroconducciones; HPLC: cromatografía líquida de alta eficacia; NGS: secuenciación de nueva generación; RM: resonancia magnética; VUS: variante de significado incierto.
Se inició tratamiento farmacológico con levodopa-carbidopa, con dosis en ascenso progresivo, con adecuada respuesta, y presentó mejoría de la distonía laríngea y en las extremidades. Se encuentra a la espera de ser valorado por el grupo de neurocirugía funcional para evaluar la posibilidad de estimulación cerebral profunda como parte de su tratamiento.
Caso 2
Niña de 12 años, fruto de una tercera gestación de padres sanos no consanguíneos, con embarazo de alto riesgo por madre de edad avanzada, preeclampsia y antecedente de aborto. Nació por vía de cesárea a las 38 semanas, con adaptación neonatal espontánea.
Su neurodesarrollo fue normal hasta los 4 años, momento en que presentó regresión de las habilidades motoras finas y gruesas, del lenguaje y sociales. Inició con marcha en puntas y posturas distónicas del hemicuerpo izquierdo, predominantemente en el miembro inferior, con aparición de inversión de pie que impedía la marcha, además de disartria, con posterior progresión al hemicuerpo contralateral. Estas posturas distónicas se exacerbaban en horas de la noche y se asociaron a alteración de las funciones cognitivas superiores. Se consideró distonía generalizada de inicio infantil de posible etiología genética, por lo que se solicitó inicialmente panel de secuenciación de nueva generación de 21 genes para distonía, el cual fue negativo. Dada la alta sospecha de entidad monogénica, se continuó con un estudio de secuenciación exómica completa individual que evidenció la presencia de una variante de significado incierto en heterocigosis en el gen KMT2B, c.4973_4974insTGTGTG, p. Cys1658_Leu1659insValCys), compatible con clínica presentada por la paciente, con demás estudios normales (Tabla I). Adicionalmente, se solicitó un estudio de segregación a los padres, el cual no se ha podido realizar.
En la descripción fenotípica presentó frente amplia, cejas pobladas, sinofridia, punta nasal bulbosa, presencia de leve ptosis palpebral, filtro largo, narinas antevertidas, hipoplasia mediofacial, pabellones auriculares rotados posteriores y facies elongadas (Fig. 2).
Figura 2. Foto tomada con autorización del tutor de la paciente en la que se evidencia hipoplasia mediofacial, sinofridia, punta nasal bulbosa y facies elongadas.
Recibió tratamiento farmacológico, quirúrgico y de rehabilitación, con terapias de rehabilitación, corrección quirúrgica del pie equino izquierdo a los 5 años e inicio de levodopa-carbidopa sin mejoría de la sintomatología, por lo que se añadió biperideno y trihexifenidilo, este último suspendido por falta de mejoría; posteriormente a la adición del clonacepam, se logró la estabilización del cuadro. También se encuentra a la espera de ser valorado por el grupo de neurocirugía funcional para evaluar la posibilidad de estimulación cerebral profunda.
Caso 3
Niña de 13 años y 8 meses, fruto de una quinta gestación, con embarazo de alto riesgo por madre de edad avanzada. Nació por vía vaginal con adaptación neonatal espontánea y a las cuatro horas cursó con dificultad respiratoria que requirió oxígeno por cánula nasal, con posterior retirada. Su neurodesarrollo fue normal hasta los 6 años, momento en el que presentó regresión del neurodesarrollo con pérdida de las habilidades motores (fina/gruesa) y del lenguaje. Inició con inversión del pie izquierdo y marcha en punta de pie, que fue bilateral a los dos meses de iniciada la sintomatología, y posterior dificultad para la emisión de palabras, sin alteración cognitiva y con afectación total de su funcionalidad a los 8 años. Se iniciaron estudios etiológicos en relación con cuadriparesia distónica hereditaria (Tabla I), con informe de exoma clínico completo en trío que evidencia la presencia de una variante probablemente patógena en heterocigosis en el gen KTM2B c.5230_5233 delTCTG (p.Ser1744Ilefs*150), de novo. Adicionalmente, se evidenciaron rasgos físicos característicos de frente amplia, punta nasal bulbosa, narinas antevertidas, hipoplasia mediofacial y facies elongadas (Fig. 3).
Figura 3. Foto tomada con autorización del tutor de la paciente en la que se observa punta nasal bulbosa, hipoplasia mediofacial y facies elongadas.
Se realizó la corrección del pie equino varo bilateral y, a nivel farmacológico, se inició levodopa-carbidopa sin mejoría significativa. Estuvo hospitalizada por estado distónico a los 8 años, cuando se le realizó titulación de primer medicamento y se adicionó pregabalina, biperideno, baclofeno y diacepam, con mejoría parcial de la sintomatología. De manera reciente se realizó rotación de benzodiacepina a clonacepam e inicio de tetrabenacina, con suspensión de la pregabalina.
Discusión
La distonía relacionada con KMT2B (DYT-KMT2B), también conocida como DYT 28 o distonía 28, es una enfermedad autosómica dominante reconocida recientemente [2]. Desde su descripción inicial se han notificado alrededor de 100 variantes patógenas o probablemente patógenas en la bibliografía (ClinVar Miner) [4]. Hasta el momento, la mayoría de las personas identificadas tiene una variante patógena de KMT2B de novo (aproximadamente, un 84%), y el resto (16%) presenta una variante heredada, un 10% atribuible a un padre sintomático y un 6% a un padre no afectado, que muestra una penetrancia incompleta para la condición [1].
El gen KMT2B se localiza en Cr19q13.12 y es un miembro de la familia de proteínas SET/MLL que participa específicamente en la metilación de la histona 3 lisina 4 (H3K4), expresada de forma ubicua a nivel de los tejidos corporales, predominantemente a nivel cerebral y renal, en el timo, el hígado, los testículos, los ovarios y la próstata [2]. Esta metilación es una importante modificación epigenética involucrada en la activación de genes, además de una transcripción activa y estable, que son esenciales para el desarrollo normal [5]. El mecanismo patógeno exacto aún está en estudio, pero esta desregulación de la metilación se sabe que tiene un efecto sobre la activación transcripcional y la estabilidad de una variedad de genes.
Como en el caso de los tres pacientes notificados (Tabla II), clínicamente se caracteriza por tener un curso progresivo de la enfermedad que evoluciona comúnmente de distonía focal en los miembros inferiores (manifestada como marcha en puntas, alteración en el patrón de la marcha o dificultades en el equilibrio) a distonía generalizada con afectación predominantemente cervical, craneal y laríngea (que puede presentarse como retrocollis, tortícolis, disartria/anartria, disfonía y dificultades para tragar y masticar). La edad promedio de inicio fue de 4 años, un poco menor que la media comunicada en la bibliografía (7 años); sin embargo, se ha notificado el inicio después de la segunda década en unos pocos pacientes [3]. Las alteraciones en la comunicación, secundarias a dificultades de articulación y bajo volumen del habla, son comunes [5,6]. Se ha descrito disfunción bulbar, lo cual puede conducir a una deglución deficiente [2]. Se notifican comúnmente discapacidad intelectual y retraso del neurodesarrollo. En nuestra serie de casos se presentó afectación del neurodesarrollo en los tres pacientes en grado variable. Los hallazgos adicionales pueden incluir trastornos del movimiento ocular, cambios en la piel, comorbilidades psiquiátricas (trastorno por déficit de atención/hiperactividad, ansiedad, depresión y trastorno obsesivo-compulsivo), mioclonías, crisis epilépticas, espasticidad y pérdida auditiva neurosensorial [6].
Tabla II. Principales características clínicas entre los pacientes.
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Edad/sexo
11 años/masculino
12 años/femenino
13 años/femenino
Historia familiar
No
No
No
Edad de inicio
10 meses
4 años
6 años
Trastorno(s) del movimiento
Distonía
Distonía
Distonía
Sitio de inicio
Pie izquierdo
Hemicuerpo izquierdo
Pie izquierdo
Distribución de la distonía
Miembros inferiores, laringe y miembros superiores
Laringe y hemicuerpo derecho
Miembros inferiores bilaterales, laringe, miembros superiores y tronco
Tratamiento farmacológico
Levodopa-carbidopa
Levodopa-carbidopa
Biperideno
Trihexifenidilo
Levodopa-carbidopa
Pregabalina
Biperideno
Baclofeno
Diacepam
Clasificación del eje I de distonía
Edad de inicio: infantil
Distribución: generalizada
Patrón temporal: progresivo persistente
Características asociadas: aislada
Edad de inicio: niñez
Distribución: generalizada
Patrón temporal: progresivo persistente
Características asociadas: aislada
Edad de inicio: niñez
Distribución: generalizada
Patrón temporal: progresivo persistente
Características asociadas: aislada
Clasificación del eje II de distonía
Genética
Genética
Genética
Un fenómeno importante en DYT-KMT2B es la presencia de características fenotípicas, principalmente a nivel facial, y la presencia de microcefalia, que han sido descritas en grandes series de casos [7], y específicamente hallazgos encontrados en nuestros pacientes, como facies elongadas, punta nariz bulbosa y ptosis, que ya se han mostrado en series de casos con descripción fenotípica específica de la condición [2,5,6]. La conjunción de estos hallazgos presentes con frecuencia, asociados a las manifestaciones neurológicas complejas, hace pensar en la DYT-KMT2B más como una distonía presente dentro de un cuadro sindrómico con múltiples manifestaciones no ligadas per se al trastorno del movimiento, más que como una distonía aislada de inicio temprano, como clásicamente se ha postulado [6].
En las neuroimágenes se ha descrito la presencia de lesiones hipointensas sutiles en T2 en el globo pálido interno [8]; sin embargo, se han notificado en pacientes pediátricos (no en adultos), por lo que se ha sugerido que pueden representar un fenómeno dependiente de la edad. En el caso de nuestra serie, las neuroimágenes, tanto cerebrales como espinales, no presentaron anormalidades, lo que se correlaciona con la mayoría de los informes de caso descritos hasta el momento.
Genéticamente, los enfoques de pruebas moleculares pueden incluir una combinación de pruebas dirigidas a genes (pruebas de un solo gen, panel de múltiples genes), microarreglos, secuenciación exómica o genómica, en los que se debe evidenciar una variante patógena o probablemente patógena heterocigota en KMT2B o una deleción heterocigota de 19q13.12 que abarca la totalidad de KMT2B [1]. Sin embargo, dado el número considerable de genes y variantes diferentes que pueden causar distonía sugestiva de esta patología, la aproximación genética de pruebas de un solo gen suele ser poco práctica, por lo que las pruebas genómicas integrales suelen ser la mejor opción. En el caso 2, a la paciente se le realizó un panel de secuenciación de nueva generación para distonías, el cual fue negativo, debido a la ausencia de la inclusión del gen, probablemente por la reciente descripción de esta entidad a ese momento. Dado el gran número de fenotípicos clínicos y el solapamiento clínico, la secuenciación exómica con variante de número de copias cada vez se utiliza más [6]. Dentro de los diagnósticos diferenciales en este grupo de pacientes se deben considerar otros trastornos hereditarios del movimiento y algunos errores innatos del metabolismo o enfermedades mitocondriales, situación en la que las pruebas genómicas integrales, como la secuenciación exómica con variante de número de copias, son la mejor opción, lo cual se logró en nuestra serie de casos [7,8].
En cuanto a las variantes encontradas en los casos, la variante c.5689del no se ha descrito anteriormente en la bibliografía. La variante del caso 2, c.4973_4974, da como resultado la inserción de dos aminoácidos, pero conserva la integridad del marco de lectura. Esta variante no está presente actualmente en las bases de datos poblacionales o ni descrita en la bibliografía indexada. Por lo tanto, sigue clasificada como una variante de significado incierto; sin embargo, ésta se correlaciona con la clínica del paciente, no es posible determinar si ésta es de novo y se encuentra pendiente un estudio de segregación en los padres. En el caso 3, la variante c.5230_5233 delTCTG, se predice que, al generar un cambio en el marco de lectura, dará como resultado una pérdida o interrupción de la función normal de la proteína, y ha sido descrita previamente en la bibliografía en un paciente masculino, con inicio de los síntomas motores a los 9 años, con distonía unilateral en los miembros inferiores, y se descartó la presencia de la variante en la madre [7]. En nuestro caso, la variante fue de novo en el probando. En Colombia se cuenta con un informe de caso previo, en el cual la paciente presenta una variante de tipo frameshift probablemente patógena en el gen KMT2B c.1205delC, p.(Pro402Hisfs*5), no encontrada en nuestra serie de casos [9,10].
Aunque el estudio de segregación no influye de manera directa en la clasificación de las variantes, dada la penetrancia incompleta de la enfermedad, es importante su realización para brindar un adecuado asesoramiento genético a los padres, al ser una condición autosómica dominante.
Los ensayos con levodopa y otros agentes antidistónicos de uso común (trihexifenidilo, baclofeno, gabapentina, tetrabenacina y benzodiacepinas) han tenido un beneficio clínico mínimo a largo plazo en la distonía por KMT2B según lo comunicado en la bibliografía, lo que es compatible con nuestra serie de casos, en donde el 66% de los pacientes usa más de dos medicamentos. Hasta la fecha, en alrededor de 59 pacientes se ha realizado estimulación cerebral profunda interna con una respuesta clínica evidente en todos los pacientes, y en algunos se ha notificado incluso el regreso a la deambulación independiente. Nuestros tres pacientes se encuentran a la espera de valoración por neurocirugía funcional.
El inicio de un plan de rehabilitación integral temprano es esencial para apoyar habilidades de alimentación, comunicación y función motora, con el fin de prevenir complicaciones ortopédicas, como cifoescoliosis, contracturas articulares o luxación de cadera.
Si bien aún no existe tratamiento curativo, el tratamiento sintomático debe ser acuciante, conformado por un equipo interdisciplinario, dentro de los que se incluyan servicios como fisioterapia, terapia ocupacional, fonoaudiología, ortopedia pediátrica, fisiatría, nutrición, psiquiatría infantil, genética y neurología pediátrica.
Conclusiones
En este estudio describimos las características clínicas y genéticas de una serie de casos en nuestro país de pacientes notificados hasta el momento con mutaciones en KMT2B. Una mayor identificación de las variantes de esta distonía permitirá una mejor apreciación del espectro fenotípico y la progresión de la enfermedad. En la correlación de las manifestaciones clínicas de estos casos, fuera de la concordancia con lo encontrado en la bibliografía, es llamativa la presencia prominente de manifestaciones no ligadas directamente a un trastorno del movimiento, como manifestaciones neurológicas complejas y fenotípicas comunes en los casos descritos, que hace pensar más en un espectro sindrómico de distonía con manifestaciones dismórficas y neurológicas complejas, en contraste con la visión de KMT2B como una distonía aislada de inicio temprano.
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RESUMEN
Introducción Presentamos un paciente diagnosticado de narcolepsia de tipo 1 que desarrolló una encefalitis autoinmune posvacunal y/o tras una infección por el SARS-CoV-2. Caso clínico Paciente de 23 años que es remitido a urgencias por trastorno del lenguaje y temblor, acompañados de cefalea, trastorno del comportamiento, disfunción autonómica, crisis focal motora derecha y letargo. El paciente había sido vacunado siete semanas antes con la primera dosis de la vacuna Moderna (ARN mensajero) y, cuatro semanas después de la vacunación, presentó una infección por el SARS-CoV-2 con test de antígenos positivo. Resultados La exploración neurológica mostró un nivel de conciencia normal y una afasia mixta de predominio motor (campimetría, pares craneales, reflejos y sensibilidad normales). El test de reacción en cadena de la polimerasa para la COVID-19 fue negativo. En el líquido cefalorraquídeo se apreció una linfocitosis y proteínas elevadas. Los cultivos para hongos y bacterias fueron negativos. Los anticuerpos onconeuronales fueron normales. La resonancia magnética cerebral mostró en la secuencia de difusión una restricción con afectación cortical y morfología giral en el hemisferio cerebral izquierdo, y distribución parcheada con afectación de lóbulo frontal y temporal izquierdos. Una tomografía axial computarizada de tórax-abdomen-pelvis fue normal, al igual que las ecografías pélvica y escrotal. Al paciente se le trató con plasmaféresis y corticoides, con buena evolución clínica y resolución casi completa de las anomalías en la neuroimagen. Conclusión Se trata de un paciente con narcolepsia de tipo 1 con criterios de encefalitis autoinmune de comienzo subagudo. La infección por el SARS-CoV-2 o la vacunación, o ambas, constituyen un riesgo para desarrollar una o más enfermedades autoinmunes con la edad –como sucede en este caso–, lo que permite comprender la implicación de procesos inmunomediados en la fisiopatología de estas enfermedades.
Palabras claveComorbilidadEncefalitis autoinmuneInfección por el SARS-CoV-2Narcolepsia de tipo 1Resonancia magnética cerebralVacuna Moderna (ARNm) CategoriasInfecciones
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Introducción
La narcolepsia de tipo 1 se debe a la deficiencia del sistema hipocretinérgico como consecuencia de la inactividad de las neuronas productoras del péptido hipocretina [1]. Este mecanismo de destrucción neuronal indica una patogenia autoinmune, aunque no se han encontrado anticuerpos. Investigaciones recientes sugieren que la narcolepsia de tipo 1 es una enfermedad mediada por células T cuyo objetivo son las neuronas hipocretinérgicas, pero también otras moléculas [2]. Los factores medioambientales como factores desencadenantes en sujetos predispuestos genéticamente tienen gran relevancia. La gripe H1N1 y las vacunas contra ella se han relacionado con el comienzo de la narcolepsia [3]. Recientemente, un análisis de comorbilidad realizado utilizando datos de la base de datos finlandesa FinnGen sugiere efectos compartidos entre la narcolepsia de tipo 1 y otras enfermedades autoinmunes en respuesta a desencadenantes medioambientales, que incluyen la gripe A y la inmunización con la vacuna de Pandemrix® [4].
Presentamos a un paciente diagnosticado de narcolepsia de tipo 1 que desarrolló una encefalitis autoinmune tras ser vacunado y presentar una infección por el SARS-CoV-2.
Caso clínico
Paciente diagnosticado de narcolepsia con cataplejía (narcolepsia de tipo 1) a los 19 años con historia previa de accesos de sueño irresistibles durante el día y episodios de cataplejía, parcial o total, desencadenados por la risa. Además, presentaba parálisis del sueño y sueño nocturno perturbado. La puntuación en la escala de somnolencia de Epworth era de 15/21 y su índice de masa corporal de 22,7 kg/m2. La videopolisomnografía diagnóstica mostró un sueño nocturno fragmentado y en el test de latencias múltiples del sueño, la latencia media de adormecimiento en cuatro registros fue de 1,3 minutos, con dos adormecimientos directos en fase de sueño-REM. El tipaje HLA-DQB1*06:02 fue positivo. Las exploraciones general y neurológica fueron normales.
Como antecedentes personales destacaba un reflujo gastroesofágico, ser consumidor ocasional de cannabis y cefaleas frontales opresivas acompañadas de fotofobia controladas con paracetamol. Un episodio agudo de rabdomiólisis del miembro inferior derecho se relacionó con un ejercicio intenso y prolongado a los 18 años. Tratado con oxibato de sodio 4,5 g/24 horas, venlafaxina 37,5 mg/24 horas, modafinilo 100 mg/24 horas y esomeprazol 20 mg/24 horas.
A los 23 años, el paciente fue remitido a urgencias por un cuadro progresivo de 24 horas de evolución de trastorno del lenguaje, cefalea y temblor, seguido de trastornos del comportamiento, disfunción autonómica con bradicardia y sudoración profusa, una crisis parcial motora derecha y letargo. Siete semanas antes había recibido la primera dosis de la vacuna Moderna (ARNm) y tres semanas más tarde le diagnosticaron una infección por el SARS-CoV-2 con un test de antígenos positivo.
La exploración neurológica mostró una campimetría por confrontación normal, pares craneales normales, reflejos osteotendinosos presentes y simétricos, sensibilidad normal y simétrica, y marcha y estabilidad normales. El trastorno del lenguaje consistía en una afasia mixta de predominio motor. La madre del paciente había notado temblor de tipo intencional los días previos, que atribuyeron a un aumento de la dosis de la venlafaxina. La cefalea de horas de evolución cedió durante el ingreso. El trastorno del comportamiento consistía en risa inmotivada y tendencia a la desinhibición.
La reacción en cadena de la polimerasa para COVID-19 fue negativa.
Un registro electroencefalográfico estándar mostró una electrogénesis cerebral de fondo ligeramente lentificada. En el líquido cefalorraquídeo se observaba una pleocitosis linfocitaria e hiperproteinorraquia. Los cultivos para hongos y bacterias (incluyendo virus del herpes simple 1/2 y virus de la varicela-zóster) fueron negativos. Los anticuerpos onconeuronales en el líquido cefalorraquídeo y en el suero fueron normales.
Al paciente se le trató con seis ciclos consecutivos de plasmaféresis sin incidencias, y con corticoides (metilprednisolona) de inicio con 1 g/24 horas y reducción paulatina de la dosis durante seis semanas. La resonancia magnética repetida a los dos meses mostró una casi completa resolución de las anomalías. El paciente fue dado de alta tres semanas después de su ingreso. La exploración neurológica al alta fue normal, incluyendo lenguaje y comportamiento.
Los síntomas de la narcolepsia de tipo 1, accesos de sueño durante el día y cataplejía, no modificaron su intensidad y frecuencia después de la encefalitis. Tampoco se observaron nuevos síntomas. Se mantuvo el tratamiento con oxibato de sodio y venlafaxina, y se suprimió el modafinilo.
El comité de ética e investigación clínica del hospital aprobó el estudio. El paciente firmó un consentimiento informado.
Análisis de las imágenes
Se realizó una resonancia magnética cerebral artefactada, dada la situación clínica del paciente, con secuencias en T1, T2 y FLAIR, y secuencia de difusión. El patrón encefaloventricular fue normal. En la secuencia de difusión se observó una afectación cortical y de morfología giral en el hemisferio cerebral izquierdo, con distribución parcheada que afecta a la porción posteroinferior insular y al margen superior y medial del giro temporal superior, giro frontal inferior con afectación del polo anterior, región paramediana y convexidad (Fig. 1).
Figura 1. Resonancia magnética cerebral realizada de urgencia. En la secuencia de difusión se observa una afectación cortical y de morfología giral en el hemisferio cerebral izquierdo, con distribución parcheada que afecta a la porción posteroinferior insular, y al margen superior y medial del giro temporal superior; giro frontal inferior con afectación del polo anterior, región paramediana y convexidad. Imagen artefactada dada la escasa colaboración del paciente en urgencias.
La tomografía axial computarizada de tórax, abdomen y pelvis fue normal. La ecografía de escroto y el estudio Doppler fueron normales.
Una resonancia magnética cerebral de control realizada dos meses más tarde mostró una mejoría significativa de las anomalías previas observadas en el hemisferio cerebral izquierdo (Fig. 2).
Figura 2. Resonancia magnética cerebral de control realizada dos meses más tarde que muestra una mejoría significativa de las anomalías previas observadas en el hemisferio cerebral izquierdo.
Discusión
Este caso cumple los criterios diagnósticos de encefalitis autoinmune de comienzo subagudo, con síntomas de focalidad neurológica, líquido cefalorraquídeo con pleocitosis linfocitaria e hiperproteinorraquia, y hallazgos muy sugestivos en la resonancia magnética cerebral [5]. La comorbilidad de un caso de narcolepsia de tipo 1 –considerada como enfermedad autoinmune– y una encefalitis autoinmune tras haber recibido una dosis de la vacuna Moderna (ARN mensajero) y haber padecido la infección por la COVID-19 no se había comunicado hasta la fecha.
Se han publicado cambios neurológicos y de neuroimagen reversible tras la vacunación contra el SARS-CoV-2 [6,7] y, si asumimos un efecto causal atribuible a la vacuna, el riesgo absoluto es bajo. Se ha comunicado un paciente al que le diagnosticaron una narcolepsia de tipo 1 en el período de convalecencia de una infección por la COVID-19 [8]. En nuestro paciente, diagnosticado de narcolepsia de tipo 1 típica cinco años antes, la encefalitis autoinmune aparece después de la vacunación y la infección por la COVID-19. Las vacunas de Pfizer y Moderna, que utilizan la molécula del ARN mensajero, pueden desencadenar una respuesta autoinmune, que da lugar a la producción de anticuerpos contra la superficie de las neuronas [5,9].
Sabemos que la aparición de una enfermedad autoinmune puede, a su vez, influir en el desarrollo de otras en individuos genéticamente predispuestos, lo que explica el aumento de las asociaciones observadas en un estudio longitudinal previo, de larga evolución, que facilita un mayor conocimiento de la implicación de procesos inmunomediados en la fisiopatología de estas enfermedades [10].
Conclusión
Creemos que el mensaje que se desprende de este caso clínico es la importancia del control de pacientes diagnosticados de narcolepsia de tipo 1, debido a que la infección por el SARS-CoV-2 o la vacunación, o ambas, constituyen un riesgo para desarrollar una o más enfermedades autoinmunes con la edad.
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RESUMEN
Introducción La mucopolisacaridosis de tipo III (MPS III), o síndrome de Sanfilippo, es un trastorno de almacenamiento lisosómico con características neurodegenerativas progresivas, predominante del sistema nervioso central. Su diagnóstico se basa en el cuadro clínico, y priman alteraciones en el neurodesarrollo y neuropsiquiátricas, incluso antes de la presencia de alteraciones fenotípicas. El análisis bioquímico para identificar el tipo de glucosaminoglucanos presente, la determinación enzimática y el estudio de genética molecular confirman la enfermedad. Casos clínicos Se realiza la descripción clínica de ocho pacientes con diagnóstico de MPS III en Colombia, con síntomas iniciales en relación con retraso del desarrollo y trastornos comportamentales evidenciados entre los 3 y 8 años, asociado a facies toscas, cejas pobladas, hepatomegalia y pérdida auditiva progresiva en todos los casos. Uno de los pacientes presentó anomalías cardíacas; dos de ellos, epilepsia focal; y en uno se evidenció atrofia óptica. Todos presentaron alteraciones en las neuroimágenes con evidencia de pérdida del volumen parenquimatoso, atrofia del cuerpo calloso y adelgazamiento cortical; el diagnostico se realizó a través de estudios bioquímicos de cromatografía de glucosaminoglucanos y todos cuentan con un estudio genético confirmatorio. Conclusiones La MPS III es un desafío diagnóstico, particularmente en pacientes con un curso atenuado de la enfermedad, debido al curso variable, síntomas neuropsiquiátricos tempranos inespecíficos y falta de características somáticas evidentes en comparación con otros tipos de MPS. Cuando se tiene el diagnóstico definitivo, es fundamental brindar atención interdisciplinaria para el paciente y la familia, y apoyar el tratamiento de los síntomas físicos, garantizando ofrecer el mejor cuidado posible y la mejor calidad de vida para el paciente y su familia, al tratarse de una condición neurodegenerativa.
VIDEOS
Palabras claveFenotipoGenéticaGlucosaminoglucanosMucopolisacaridosisSulfato de heparanoTrastorno de conducta CategoriasNeurología del Lenguaje y la Comunicación
TEXTO COMPLETO
Introducción
Las mucopolisacaridosis (MPS) son trastornos de almacenamiento lisosómico causados por la deficiencia de las enzimas necesarias para la descomposición gradual de los glucosaminoglucanos (GAG), anteriormente conocidos como mucopolisacáridos, los cuales forman parte de la matriz extracelular de todos los órganos [1]. Sin la degradación adecuada de los GAG se ocasionan síntomas clínicos por su acumulación, que causan trastornos del sueño, defectos auditivos y visuales, afectación cardiovascular, hepatoesplenomegalia, disostosis múltiple y cambios en el sistema nervioso central [2].
La MPS de tipo III involucra múltiples deficiencias enzimáticas, como la heparán-N-sulfatasa (IIIA), la N-acetilglucosaminidasa (IIIB), la glucosaminida acetiltransferasa (IIIC) y la N-acetilglucosamina-6-sulfatasa (IIID) [2]. Los pacientes con MPS III presentan neurodesarrollo normal durante el primer año de vida, con posterior aparición de retraso en el desarrollo, deterioro cognitivo, disfunción motora y alteraciones conductuales, causadas por acumulación de sulfato de heparano en el sistema nervioso central [3].
Un equipo multidisciplinar puede permitir superar las dificultades que experimenta este grupo de pacientes, entre las cuales encontramos la presencia de un fenotipo clínico complejo y un amplio espectro de factores tanto adquiridos como genéticos.
Casos clínicos
Se realiza la descripción de ocho pacientes colombianos con diagnóstico de MPS III, de los cuales el 50% eran hombres, con una edad en el momento del estudio de entre 6 y 20 años, con edad de inicio de los síntomas antes de los 2 años y una edad promedio en el momento del diagnóstico de 4 años (3-10 años). Entre los hallazgos encontrados se incluyen los siguientes: retraso en el desarrollo, hipoacusia, problemas comportamentales neuropsiquiátricos, facies toscas y hepatomegalia.
En las tablas I y II se describen las características clínicas y paraclínicas de los pacientes descritos. En la figura 1 se muestra el fenotipo descrito en las tablas mencionadas previamente.
Tabla I. Características de los pacientes.
Todos los pacientes
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Paciente 5
Paciente 6
Paciente 7
Paciente 8
Tipo de MPS
MPS IIIB
MPS IIIC
MPS IIIB
MPS IIIA
MPS IIIA
MPS IIIA
MPS IIIA
MPS IIIC
Etapa I
Retraso en el desarrollo
8/8
+
+
+
+
+
+
+
+
Hipoacusia
8/8
+
+
+
+
+
+
+
+
Infecciones de repetición
2/8
–
+
–
–
–
+
–
–
Etapa II
Problemas comportamentales/neuropsiquiátricos
8/8
+
+
+
+
+
+
+
+
Discapacidad intelectual
8/8
+
+
+
+
+
+
+
+
Alteraciones en el patrón de sueño
7/8
+
–
+
+
+
+
+
+
Etapa III
Espasticidad
4/8
–
+
+
–
–
–
+
+
Alteraciones en la marcha
8/8
+
+
+
+
+
+
+
+
Crisis epilépticas
2/8
–
–
+
–
+
–
–
–
Disfagia
5/8
–
+
+
+
–
–
+
+
Dismorfologías
Macrocefalia
4/8
+
+
–
–
–
–
+
+
Dolicocefalia
1/8
–
–
+
–
–
–
–
–
Facies toscas
8/8
+
+
+
+
+
+
+
+
Macroglosia
4/8
–
–
+
+
–
–
+
+
Hirsutismo
5/8
+
+
+
+
–
–
+
–
Labio inferior grueso y evertido
4/8
+
+
–
+
–
–
+
–
Manifestaciones sistémicas
Esplenomegalia
5/8
+
–
+
+
+
–
–
+
Hepatomegalia
8/8
+
+
+
+
+
+
+
+
Hernias inguinales
1/8
–
–
–
–
–
+
–
–
Escoliosis
6/8
–
+
+
+
+
–
+
+
Valvulopatía
3/8
+
–
–
–
+
–
+
–
MPS: mucopolisacaridosis.
Tabla II. Principales paraclínicos realizados a los pacientes.
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Paciente 5
Paciente 6
Paciente 7
Paciente 8
Potenciales auditivos
Hipoacusia NS bilateral moderada
Hipoacusia NS bilateral moderada
Hipoacusia NS bilateral moderada
Hipoacusia NS moderada izquierda y grave derecha
Hipoacusia NS bilateral leve moderada
Hipoacusia NS bilateral leve moderada
Hipoacusia NS bilateral grave
Hipoacusia NS bilateral grave
Potenciales visuales
–
–
–
Normales
–
–
–
–
Ecocardiograma
Insuficiencia mitral
Normal
Normal
Normal
Normal
Valvulopatía mitral mixomatosa con insuficiencia mitral leve + bradicardia + disfunción ventricular izquierda (FEVI: 56%)
–
Ecografía abdominal
Hepatomegalia
Normal
Hígado graso difuso leve, hepatoesplenomegalia
Hepatoesplenomegalia
Normal
Hepatomegalia
Hepatoesplenomegalia
Resonancia magnética cerebral
Atrofia generalizada, retraso en la mielinización
Macroadenoma hipofisiario
Atrofia generalizada con afectación de la sustancia blanca y adelgazamiento cortical.
Atrofia generalizada, asimetría ventricular,
hiperintensidades periventriculares simétricas
Atrofia generalizada
Hiperintensidad en FLAIR de la sustancia blanca adyacente al cuerpo y atrio de los ventrículos laterales
Atrofia generalizada con hiperintensidades periventriculares
Videocinedeglución
Disfagia moderada
Disfagia moderada
Disfagia moderada
–
–
Disfagia leve
Disfagia moderada
EEG
Sin actividad epileptiforme
–
Lenificación del trazado de fondo – actividad epileptiforme multifocal
Lenificación del trazado de fondo sin actividad epileptiforme
Lentificación del trazado de fondo. Pobre organización de la estructura del sueño
–
–
–
EMG y VCN
–
–
Normal
–
–
–
–
–
Pruebas de laboratorio
Medición de GAG en la orina positivos
Medición de GAG en la orina positivos
Estudio enzimático en leucocitos de N-acetil-alfa-D-glucosaminidasa, con valor de 0 nmol MU/mL
Medición de GAG en la orina positivos
Medición de GAG en la orina positivos
Medición de GAG en la orina positivos
Actividad enzimática de heparán N sulfatasa en el plasma de 6 nmol/mU/mL (VR: 6,2-43 nmol mU/mL)
Medición de GAG en la orina positivos
Pruebas diagnósticas confirmatorias
Variante heterocigota en el gen NAGLU: c.1558 C > T,p. ARG520Trp, c. 630G> C,p; Trp210Cys
Variantes heterocigotas en el gen HGSNAT: c.852-2A>C y c.1843G>A (p.Ala615Thr)
Variantes heterocigotas en el gen NAGLU: c.1558C>T (p.Arg520Trp) y c.100G>C (p.Ala34Pro)
Variantes heterocigotas en el gen SGSH: c.197C>G p.(Ser66Trp) y c.163C>T p.(Arg55Cys),
Variantes heterocigotas compuestas en el gen SGSH: c.658G>T p.(Val220Leu) y c.892T>C p.(Ser298Pro)
Variantes heterocigotas compuestas en el gen SGSH: c.658G>T p.(Val220Leu) y c.892T>C p.(Ser298Pro
Variante homocigota en el gen SGSH: c. 197 C>G (p. Ser66Trp)
Variantes heterocigotas en el gen HGSNAT: c.1150C>T (p.Arg384*) y c.1218G>T (p.Leu406Phe),
–: no tiene estudio; EEG: electroencefalograma; EMG: electromiograma; FEVI: fracción de eyección del ventrículo izquierdo; GAG: glucosaminoglucanos; NS: neurosensorial; VCN: velocidad de conducción nerviosa; VR: valor de referencia.
Figura 1. Hallazgos fenotípicos evidenciados en nuestros pacientes. a) Facies toscas, cejas pobladas, hirsutismo, dolicocefalia; b) hernias umbilicales; c) pectus carinatum.
Discusión
Los GAG son grandes polímeros extracelulares compuestos de polisacáridos de las familias de sulfato de condroitina, heparina/sulfato de heparano, sulfato de dermatano, sulfato de queratano y hialuronano [2]. En el sistema nervioso central, los GAG están asociados a la membrana o forman parte de una estructura macromolecular compacta que rodea subpoblaciones de neuronas, y ayudan a regular las actividades neuronales estabilizando las sinapsis y proporcionando señales químicas que regulan el potencial de la neurona [4]. El reciclaje metabólico de los GAG requiere degradación gradual de los residuos terminales por una serie de enzimas lisosómicas. La deficiencia de una de estas enzimas bloquea la degradación del sustrato y da como resultado un trastorno específico [2].
La prevalencia estimada combinada del síndrome de Sanfilippo (tipos A, B, C y D) es de 1:50.000 a 1:250.000 [3]. El subtipo más común varía según la región, y el tipo A es el más común a nivel mundial, con incidencias globales de 1:1.500.000 y 1:1.000.000, respectivamente [5]. En Colombia, los estudios realizados por Gómez et al [6] estimaron una frecuencia combinada de todos los casos de MPS de 1,98 casos por cada 100.000 nacidos vivos, y el tipo IV es el de mayor frecuencia, con 0,68 casos por cada 100.000 nacidos vivos. Además, propusieron una incidencia de 0,45:100.000 nacidos vivos en pacientes con MPS I, de 0,17:100.000 nacidos vivos en pacientes con MPS III, de 0,68:100.000 nacidos vivos en pacientes con MPS IVA, de 0,23:100.000 nacidos vivos en pacientes con MPS VI, y no se notificaron incidencias para la MPS VII y la MPS IX [6].
Las MPS se clasifican en tipos I, II, III, IV (A o B), VI, VII y IX, según la deficiencia enzimática asociada, las características clínicas y la edad de presentación [2]. Las principales características de la MPS III se describen en la tabla III.
Tabla III. Características de los tipos de mucopolisacaridosis III. Adaptado de [5].
Nombre común
Herencia
Enzima deficiente
Gen afectado
Sustrato acumulado
Edad promedio
en el diagnóstico
Hallazgos clave
Principalmente, enfermedad del sistema nervioso central, con menor afectación esquelética y de tejido blando
MPS IIIA
Sanfilippo A
OMIM: #252900
AR
Heparán N-sulfatasa
SGSH
Sulfato de heparano
2-6 años
Hallazgos físicos más leves que en el síndrome de Hurler, disostosis múltiple, hepatoesplenomegalia y hernias.
Su característica es el comportamiento agresivo seguido de deterioro neurológico progresivo, primero con pérdida de palabras aprendidas y luego aparece la pérdida de la función motora
La mayoría fallece en la adolescencia o adultez temprana
MPS IIIB
Sanfilippo B
OMIM: #25292
Alfa-N-acetilglucosaminidasa
NAGLU
MPS IIIC
Sanfilippo C
OMIM: #252930
Sulfato de heparano acetil-CoA: alfa-glucosaminida-N-acetiltransferasa
HGSNAT
MPS IIID
Sanfilippo D
OMIM: #252940
N-acetilglucosamina-6-sulfatasa
GNS
AR: autosómica recesiva; MPS: mucopolisacaridosis.
En nuestros pacientes, la edad de inicio del cuadro clínico en la MPS III se encontraba en los primeros dos años, con una edad de diagnóstico en los primeros cuatro [7]. La evolución clínica característica, evidenciada en nuestros pacientes, se ha descrito en tres fases (Fig. 2). En la fase inicial, 2/8 pacientes presentaron síntomas de infecciones recurrentes; 8/8, retraso en el desarrollo, especialmente en el área del lenguaje expresivo; y 8/8, hipoacusia neurosensorial. En la siguiente fase (entre los 3 y los 4 años), todos los pacientes (8/8 pacientes) comenzaron con un trastorno grave del comportamiento, y 7/8, con alteraciones en el patrón de sueño; después presentaron deterioro progresivo motor con aparición de espasticidad (4/8), alteraciones en la marcha en todos los pacientes (8/8), crisis epilépticas (2/8) y disfagia (5/8). Los rasgos dismorfológicos podían ser sutiles, y presentaron así facies toscas, macroglosia, cejas pobladas, labio inferior grueso y evertido, dolicocefalia, surco nasolabial prominente e hirsutismo, presente en todos nuestros pacientes. A nivel sistémico, lo más común en nuestros pacientes fue la hepatomegalia (8/8), seguida de la escoliosis (6/8), la hepatoesplenomegalia (5/8), la afectación cardíaca (3/8) y las hernias inguinales (1/8).
Figura 2. Fases de progresión de la mucopolisacaridosis III.
Ante la sospecha de un paciente con MPS se debe iniciar el abordaje diagnóstico sugerido. La detección en recién nacidos no está disponible para la mayoría de las formas de MPS, excepto para la MPS I en algunos países [10]. La presentación inicial puede ser sutil y los signos pueden variar, y se recalca la importancia de conocer la clínica y los métodos diagnósticos disponibles [5].
Los GAG pueden ser medidos en la orina de forma cuantitativa (medición de la cantidad total de GAG en la orina) o cualitativa (electroforesis de GAG). El análisis suele ser sensible en otros tipos de MPS, como la I, la II, la VI y la VII, ya que la excreción urinaria de GAG es elevada, pero en la MPS III y en la IV puede ser falsamente negativa, ya que presentan niveles más bajos de GAG en la orina y fragmentos de sulfato de heparano más pequeños que las otras MPS [8].
En la MPS III, la estrategia recomendada son pruebas fluorógenas o cromógenas, con medición simultánea de las cuatro deficiencias enzimáticas asociadas a la MPS IIIA (N-sulfoglucosamina sulfohidrolasa), la MPS IIIB (alfa-N-acetilglucosaminidasa), la MPS IIIC (heparán-alfa-glucosaminida-N-acetiltransferasa) y la MPS IIID (N-acetilglucosamina-6-sulfatasa) [8,9]. Es posible que estas pruebas enzimáticas no sean de fácil disponibilidad y se puede optar como primera elección por el análisis molecular de los cuatro genes implicados [10]. Este estudio molecular es útil cuando: a) el resultado del análisis enzimático no es claro (especialmente cuando se observa alta actividad residual o cuando las condiciones de la muestra para el ensayo enzimático no son las ideales); b) en casos con baja actividad enzimática y GAG en la orina normales, en los que se requiere análisis molecular para discriminar una pseudodeficiencia, estado de portador o estado normal; c) predicción del fenotipo, que puede ser importante para las decisiones de tratamiento, ya que algunas mutaciones se han asociado con fenotipos más leves; d) identificación de la idoneidad del paciente para una terapia específica; y e) diagnóstico diferencial con otras MPS o síndromes con fenotipos similares [8].
A pesar de la investigación en curso de una variedad de opciones terapéuticas, actualmente no hay tratamientos curativos o modificadores del curso natural de la enfermedad disponibles para la MPS III, el tratamiento es sintomático, idealmente con un equipo interdisciplinario y procurando impactar en su calidad de vida [10]. Por eso consideramos que un enfoque multidisciplinario podría ayudar a abordar la complejidad de estos diagnósticos y el tratamiento de pacientes con estas enfermedades (Fig. 3). Se plantea que este enfoque podría mejorar el reconocimiento de trastornos raros, con un buen rendimiento diagnóstico y un retraso diagnóstico menor.
Figura 3. Seguimiento para pacientes con diagnóstico confirmado de mucopolisacaridosis III.
Conclusiones
La MPS III es una enfermedad metabólica hereditaria grave, progresiva, con síntomas amenazantes para la vida, con afectación importante del sistema nervioso central. Es necesario el conocimiento de médicos pediatras de los signos y síntomas de la enfermedad para un abordaje diagnóstico temprano. Ante la falta de una terapia específica y efectiva es importante brindar una atención interdisciplinaria para impactar en la calidad de vida del paciente y su familia. La inclusión del equipo de cuidado paliativo apoya el tratamiento de síntomas físicos, sociales, emocionales y espirituales, y la toma de decisiones al final de la vida.
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RESUMEN
Introducción La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad de herencia autosómica dominante caracterizada por la expansión de tripletes de citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen que codifica la huntingtina. Los síntomas en la descendencia suelen ser más tempranos por el fenómeno de anticipación. La clínica de inicio en la infancia, antes de los 10 años, difiere de la observada en la adultez. Se manifiesta por afectación motora, dificultades conductuales y retraso o regresión del desarrollo. La corea es infrecuente. El objetivo del caso es describir aspectos clínicos de una paciente con EH de inicio infantil. Caso clínico Niña de 5 años con antecedentes familiares de EH y desarrollo típico hasta los 3 años. Presentó progresivamente afectación del lenguaje con habilidades descendidas para su edad en aspectos expresivos y comprensivos, sin afectación en las habilidades pragmáticas y sociales. En cuanto a la motricidad, la marcha y la bipedestación eran inestables, y mostraba rigidez, distonía y movimientos coreicos. Presentó atrofia de los núcleos lenticulares y caudados en la resonancia magnética, y posteriormente se realizó el diagnóstico molecular con la expansión de tripletes CAG (51 copias). Conclusión La EH de inicio en la infancia presenta manifestaciones clínicas distintas a la forma del adulto. Debe considerarse en pacientes con afectación motora y cognitiva progresiva. Por la herencia familiar, es importante interrogar cuidadosamente sobre los antecedentes familiares y tenerla en cuenta aun sin familiares afectados por el fenómeno de anticipación.
Palabras claveEnfermedad de Huntington de inicio en la infanciaEnfermedad neurodegenerativa pediátricaFenómeno de anticipaciónNeurodesarrolloRegresión del lenguajeTrastorno de la marcha CategoriasNeurodegeneración
TEXTO COMPLETO
Introducción
La enfermedad de Huntington (EH) es una enfermedad infrecuente de herencia autosómica dominante causada por la expansión anormal de tripletes de citosina-adenina-guanina (CAG) en el gen que codifica la huntingtina, ubicado en el brazo corto del cromosoma 4 (4p16.3) [1]. Las manifestaciones clásicas incluyen cambios en el estado de ánimo y la personalidad, y alteraciones motoras y cognitivas [2]. El diagnóstico debe sospecharse ante la presencia del cuadro clínico asociado al antecedente familiar y se confirma con estudio molecular. La media de edad de presentación es a los 45 años (rango de 2 a 87 años). Cuando aparece antes de los 21 años se denomina EH de inicio juvenil, y representa un 5-10% de los casos de EH [3]. Si comienza antes de los 18 años, se utiliza el término EH pediátrica. Se diferencian dos subgrupos respecto a la edad de inicio [4]: la EH de inicio en la adolescencia, cuando se presenta entre los 10 y los 18 años; y la EH de inicio en la infancia, cuando comienza en menores de 10 años, que es sumamente infrecuente (el 20% de la forma juvenil) [3]. Sus síntomas difieren ampliamente de los observados en adultos [2,5]. En los niños, la corea es infrecuente [6] y pueden observarse dificultades conductuales [7], alteraciones motoras, como rigidez, distonía y bradicinesia, convulsiones y retraso o regresión en áreas del desarrollo [3,4,8]. En el 80% de los casos, la repetición de tripletes es por herencia paterna [9]. Debido al fenómeno de anticipación, la aparición de síntomas en la descendencia es más temprana [10]. El objetivo es presentar a una paciente con un inicio de la enfermedad en edad temprana con afectación motora y del lenguaje.
Caso clínico
Niña de 5 años, sin antecedentes perinatales de relevancia, que consulta por habla ininteligible e inestabilidad en la marcha, con antecedente paterno de diagnóstico de EH, así como tres tíos y su abuela, todos de rama paterna, con algún grado de discapacidad motora o trastorno psiquiátrico (Fig. 1). Presentó desarrollo normal hasta los 3 años, cuando comenzó con regresión de pautas del lenguaje previamente adquirido. A los 5 años agregó trastorno motor con caídas frecuentes y marcha distónica, motivo por el cual consulta. El cuadro avanzó progresivamente y en el momento de la evaluación era dependiente en casi todas las actividades de la vida diaria. Sus habilidades de lenguaje se encontraban descendidas para su edad en aspectos expresivos (habla ininteligible). La comprensión también estaba afectada, aunque mejoraba con apoyos visuales. Presentaba intención comunicativa y buen contacto visual, lo que evidenciaba reciprocidad en sus habilidades comunicativas e interés por pares, utilizando recursos no verbales, como señalamientos y gestos, acompañados en ocasiones de palabras sueltas. Se observó también dificultad en la marcha secundaria a distonía con caídas frecuentes. Asociaba movimientos coreicos esporádicos de los miembros superiores, con baja frecuencia de aparición. Se constató presencia de babeo y falta de cierre bucal, y movimientos orales enlentecidos y poco coordinados. Su conducta era habitualmente tranquila, pero presentaba esporádicamente episodios de irritabilidad ante situaciones de frustración.
Figura 1. Genealogía; el caso índice se ha señalado con una flecha. EH: enfermedad de Huntington.
Dentro de los estudios complementarios solicitados, la resonancia magnética nuclear del cerebro evidenciaba atrofia de los núcleos caudados y lenticulares de forma simétrica (Fig. 2), y el estudio electroencefalográfico fue normal. El estudio molecular (expansión de tripletes CAG) evidenció 51 ± 1 repeticiones del triplete CAG en el locus 4p16.3, lo cual confirmó el diagnóstico y mostró un fenómeno de anticipación por la aparición temprana de la enfermedad en la paciente.
Figura 2. Atrofia estriatal en la resonancia magnética del cerebro.
Se brindó a la familia asesoramiento en el uso de sistemas alternativos-aumentativos de comunicación para favorecer la comunicación y la conducta. Se indicó tratamiento fonoaudiológico y cinésico en su zona de residencia, y continuar en la escuela común con modalidad de apoyo a la inclusión.
Discusión
La EH es una enfermedad neurodegenerativa, progresiva y grave que se caracteriza por afectación motora, conductual y cognitiva, que afecta a ambos sexos. La prevalencia estimada es de 5-10 de cada 100.000, mientras que la variante juvenil (menor de 21 años) representa un 5-10% de las presentaciones de la enfermedad [4]. De la presentación juvenil, sólo un 20% comienza antes de los 10 años, y se le llama EH de inicio en la infancia [3]. El cuadro clínico de presentación en la infancia es distinto al de la adultez y la adolescencia. Mientras que en los adolescentes son frecuentes los cambios en el comportamiento, depresión, ideación suicida y alteraciones motoras, los niños presentan alteraciones de la marcha, caídas, dificultades en el habla, convulsiones y retraso o regresión de las pautas del desarrollo [3]. Se han propuesto criterios diagnósticos para la EH de inicio en la infancia (Tabla), y la historia familiar de adultos con EH es el dato más relevante y predictor de la confirmación molecular [6]. Manifestaciones motoras, como la rigidez, el temblor, la disartria y signos de afectación cerebelosa, son más frecuentes que la corea. Dado que las formas de presentación no son específicas de esta entidad en la infancia, el diagnóstico puede pasarse por alto cuando la confirmación diagnóstica en la familia no es clara o el cuadro se ha anticipado y aparece antes que en la generación adulta [5]. Las mujeres suelen tener peor pronóstico y los que presentan rigidez desarrollan un curso de la enfermedad más rápido que quienes comienzan con otros trastornos motores. Es el caso de nuestra paciente, quien se presenta con mayores síntomas de rigidez y espasticidad, así como con un inicio temprano del cuadro clínico. Tanto el retraso como la regresión en el lenguaje y el habla pueden ser signos de presentación inicial, y preceder incluso hasta dos años a las manifestaciones motoras [8]. La paciente ofrece una evolución similar, y comenzó con regresión en las habilidades lingüísticas y alteraciones de la marcha. La afectación de las áreas expresivas y receptivas del lenguaje está relacionada con la afectación motora y cognitiva [7,8], coincidiendo con la presentación del caso. Los problemas conductuales más habituales son los de tipo oposicionista-desafiante y el alto nivel de actividad [7]. En una serie presentada con datos locales, la forma juvenil representó el 16,9% de los casos de EH, con un promedio de inicio de síntomas de 15 años. Las manifestaciones clínicas fueron bradicinesia, dificultades escolares, convulsiones y problemas de conducta [10].
Tabla. Criterios diagnósticos propuestos para la enfermedad de Huntington antes de los 10 años.
Historia familiar de enfermedad de Huntington y al menos dos de:
Deterioro del rendimiento escolar
Convulsiones
Disfunción oral motora
Rigidez
Alteraciones de la marcha
La confirmación diagnóstica (estudio molecular para detectar la expansión de tripletes CAG) es costo-efectiva, aporta información para quienes presentan síntomas de EH y descarta la enfermedad en los que tienen diferente etiología [2]. Hay una correlación inversa bastante sólida entre la edad de inicio de los síntomas y el largo de las repeticiones, y son mayores las repeticiones en el grupo de pacientes de inicio en la infancia (mayores de 100) [3]. Llama la atención el hecho de que nuestra paciente presente síntomas tempranos con un número de tripletes CAG bajos [5]. El fenómeno de anticipación suele darse asociado a herencia paterna, como en el caso descrito [3].
Se postula que el clivado y la acumulación de los fragmentos aminoterminales que contienen las regiones expandidas producen toxicidad en el sistema nervioso central, especialmente en el estriado, la corteza frontoparietal y el cerebelo [4]. Hay autores que proponen que estos cambios, si suceden a temprana edad, no sólo afectan a los circuitos establecidos, sino que alteran el desarrollo normal de algunas conexiones del sistema nervioso central (neurogenia, migración neuronal, sinaptogenia y poda sináptica), asignando un papel a la huntingtina en aspectos cognitivos, lo que explica algunas manifestaciones de la afectación del neurodesarrollo [2,4].
El abordaje terapéutico debe ser interdisciplinario. Dado que no hay tratamientos específicos aprobados en este momento y el tratamiento es sintomático, los cuidados apropiados deben considerarse de manera individualizada. El papel y la importancia de los distintos miembros del equipo pueden variar según la progresión de la enfermedad [6]. El deterioro cognitivo es un factor de gran impacto en el funcionamiento diario [5], por lo que la escolaridad es de fundamental importancia para la participación plena, adecuando el abordaje a las modalidades de apoyo con las que cuente la comunidad.
El estudio molecular debe indicarse de manera cuidadosa y basándose en criterios adecuados. No se recomienda en menores de 18 años asintomáticos con historia familiar de EH. Sin embargo, la presencia de síntomas frecuentes en la población general, como retraso en el lenguaje o dificultades en la conducta, con el antecedente familiar de EH, propone un desafío diagnóstico importante [6].
Conclusiones
La EH de inicio en la infancia es una enfermedad infrecuente con manifestaciones clínicas distintas a las del adulto, que debe considerarse en pacientes con retraso o regresión de pautas del desarrollo con afectación motora. Nos pareció importante el estudio de la paciente para tener en cuenta las dificultades en el lenguaje como signos tempranos de la EH, cuando se acompañe de antecedentes familiares compatibles para un adecuado asesoramiento genético.
Los antecedentes familiares son muy orientadores, pero, debido al fenómeno de anticipación, es una patología que debe tenerse en cuenta aun sin contar con familiares adultos afectados.
El tratamiento disponible hoy en día es de sostén. Sigue siendo desafiante el abordaje de los miembros asintomáticos de la familia. El papel del equipo médico debe ser acompañar las decisiones familiares en los distintos momentos de la vida, respetando las decisiones.
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RESUMEN
Introducción El ictus vertebrobasilar puede suponer un reto diagnóstico. La parálisis bilateral de las cuerdas vocales como manifestación de ictus agudo es muy rara, pero potencialmente mortal, por la posibilidad de obstrucción aguda de la vía aérea. No hay casos descritos de parálisis bilateral de las cuerdas vocales como presentación de ictus agudo de etiología neurológica mixta central y periférica. Caso clínico Mujer de 88 años con disfonía secuelar a parálisis de la cuerda vocal derecha postiroidectomía que presentó un cuadro brusco de vértigo, dismetría y disartria leve (National Institutes of Health Stroke Scale: 2) asociado a hipertensión arterial. La tomografía computarizada cerebral urgente demostró trombosis distal oclusiva de la arteria vertebral izquierda sin isquemia establecida. Por mejoría sintomática con control tensional, no se realizó terapia de revascularización. Cuatro horas después, la paciente desarrolló de forma brusca estridor inspiratorio e insuficiencia respiratoria grave por parálisis bilateral de las cuerdas vocales con obstrucción completa de la vía aérea. Se realizó una traqueotomía urgente con mejoría respiratoria. Una tomografía computarizada cerebral de control a las 24 horas mostró un infarto establecido en el hemicerebelo izquierdo y la región bulbar lateral, congruente con territorio de la arteria cerebelosa posterior inferior izquierda. Conclusión Nuestro caso ilustra la posibilidad de la rara aparición de una parálisis bilateral aguda de las cuerdas vocales en el contexto de un ictus agudo junto con una afectación periférica crónica del nervio recurrente laríngeo. Aunque es excepcional, ejemplifica el potencial riesgo asociado a los ictus vertebrobasilares. Un tratamiento más agresivo de reperfusión podría ser adecuado en estos casos, pese a un déficit inicialmente leve, por la posibilidad de progresar a complicaciones vitales.
Palabras claveIctus vertebrobasilarInfarto bulbar lateralNervio recurrente laríngeoObstrucción de la vía aéreaParálisis bilateral de las cuerdas vocalesRevascularización CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculoPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
El ictus isquémico de la circulación posterior o vertebrobasilar supone un reto diagnóstico al poder presentarse con signos y síntomas en muchas ocasiones inespecíficos, y está considerado uno de los principales camaleones de ictus. La parálisis de las cuerdas vocales (PCV) bilateral como forma de presentación en el ictus agudo es muy infrecuente. Existen pocos casos descritos en la bibliografía, generalmente con afectación bilateral de estructuras del troncoencéfalo o áreas supratentoriales. Sin embargo, se trata de un cuadro clínicamente significativo que puede conducir a una urgencia vital con obstrucción de la vía aérea, insuficiencia respiratoria y necesidad de traqueotomía urgente hasta en el 50% de casos [1,2].
Hasta la fecha no se ha descrito ningún caso de PCV bilateral como forma de presentación en un ictus agudo de etiología neurológica mixta central y periférica.
Presentamos el caso de una paciente con secuelas previas de lesión de la cuerda vocal derecha por afectación de nervio laríngeo recurrente que sufrió un ictus vertebrobasilar con afectación bulbar lateral izquierda, desarrollando una obstrucción de la vía aérea superior por una PCV bilateral y precisando traqueotomía urgente. Identificar a los pacientes con ictus agudo con mayor riesgo de desarrollar una urgencia vital de este tipo podría ayudar a orientar el tratamiento óptimo, actuar con mayor rapidez y mejorar el pronóstico de estos pacientes.
Caso clínico
Mujer de 88 años con antecedentes de hipertensión arterial y disfonía residual secundaria a PCV derecha por tiroidectomía previa. Sufrió cuadro brusco de vértigo, y se le valoró en el servicio de urgencias con dos horas de evolución. En ese momento presentaba tensión arterial hasta de 200/110 mmHg. En la exploración neurológica destacaba dismetría en el miembro superior izquierdo, disartria leve y nistagmo multidireccional, con puntuación en la escala National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) de 2. Se realizó una tomografía computarizada cerebral multimodal urgente que identificó una trombosis distal oclusiva de la arteria vertebral izquierda, sin lesión isquémica establecida. La paciente presentó rápida mejoría sintomática con el control de la tensión arterial hasta quedar prácticamente asintomática (NIHSS: 1; disartria leve), por lo que no se realizó terapia de revascularización. Se inició antiagregación simple con ácido acetilsalicílico e ingresó en la unidad de ictus. Cuatro horas después desarrolló de forma brusca un estridor inspiratorio grave con insuficiencia respiratoria. Una fibrolaringoscopia emergente reveló una PCV bilateral en aducción con obstrucción completa de la vía aérea. Se practicó una traqueotomía urgente, con resolución de la clínica respiratoria. Se sospechó que la causa de la PCV izquierda aguda fue la progresión de la trombosis vertebral que produjo isquemia bulbar aguda, que, en combinación con la PCV derecha previa, causó la obstrucción de la vía aérea. Una tomografía computarizada cerebral de control 24 horas después mostró un infarto establecido en el hemicerebelo izquierdo y la región bulbar lateral, congruente con territorio de la arteria cerebelosa posterior inferior izquierda (Figura). La paciente mantuvo estabilidad clínica hasta que, dos días después, evolucionó a coma brusco. Una nueva tomografía computarizada cerebral multimodal mostró una trombosis completa oclusiva de la arteria basilar. Dado el mal pronóstico, y de acuerdo con los deseos expresados previamente por la paciente, se desestimó tratamiento intervencionista. La evolución clínica posterior fue desfavorable y falleció a las 48 horas.
Figura. Tomografía computarizada cerebral 24 horas tras el ictus que muestra infarto agudo establecido en el hemicerebelo izquierdo y el bulbo izquierdo, congruente con el territorio dependiente de la arteria cerebelosa posteroinferior.
Discusión
La PCV bilateral aguda y la insuficiencia respiratoria aguda que condujeron a una traqueotomía urgente en nuestro caso se produjeron debido a una combinación de una PCV izquierda aguda por un ictus bulbar lateral y una PCV derecha crónica debida a una lesión quirúrgica previa del nervio laríngeo recurrente. El núcleo ambiguo, una estructura dentro del bulbo lateral del troncoencéfalo, da origen al X nervio craneal, que, a través de su rama nervio laríngeo inferior/recurrente, inerva la cuerda vocal ipsilateral. La isquemia del bulbo lateral causada por la oclusión de la arteria vertebral o de una de sus ramas, la arteria cerebelosa posterior inferior, puede dar lugar a una PCV ipsilateral aguda que provoque disfonía. A menudo se acompaña de otros síntomas de síndrome bulbar lateral o síntomas cerebelosos relacionados con el territorio dependiente de la arteria cerebelosa posterior inferior. No obstante, la insuficiencia respiratoria aguda en este contexto es excepcional, ya que la vía aérea no suele estar obstruida, dado que la cuerda vocal no afectada presenta una abducción suficiente [1,2].
Nuestro caso pone de relieve un inhabitual escenario clínico a través del ejemplo de una paciente con ictus isquémico agudo por oclusión de la arteria vertebral izquierda y la arteria cerebelosa posterior inferior izquierda, que presenta inicialmente vértigo agudo y ataxia, seguidos de PCV ipsilateral unas horas más tarde. Este caso es excepcional, debido a la presentación aguda de una PCV bilateral en el contexto de un ictus vertebrobasilar como consecuencia de una combinación de causa central (ictus agudo) y periférica (PCV previa periférica secuelar), que hasta el momento no había sido descrita.
La PCV bilateral como forma de presentación de ictus agudo es muy inusual, y hay pocos casos reseñados en la bibliografía. La tabla presenta un resumen de la bibliografía sobre la PCV bilateral como forma de presentación del ictus agudo. Nuestro caso presenta algunas características distintas de estos casos referidos. Al tratarse de una causa no exclusivamente central de PCV bilateral, esta distinción puede contribuir a sus características diferenciales (tiempo de presentación precoz desde el inicio del ictus y ausencia de empeoramiento de otros síntomas neurológicos acompañando a la PCV). No obstante, nuestros hallazgos aportan más evidencia de esta forma de presentación infrecuente de ictus.
Tabla. Resumen de la revisión de la bibliografía sobre la parálisis bilateral de las cuerdas vocales como forma de presentación del ictus agudo.
Antecedentes personales relevantes
Clínica inicial del ictus
Localización del ictus por neuroimagen
Tiempo hasta la PCV bilateral desde el inicio del ictus
Empeoramiento neurológico acompañante a la PCV bilateral
Manejo urgente avanzado de vía aérea
Evolución al alta
[3]
No
Dismetría, cefalea y vómitos (NIHSS: 2)
Infarto hemicerebeloso izquierdo con transformación hemorrágica y desplazamiento del troncoencéfalo
Dos días
Sí (grave)
No
N/D
[4]
Infarto medial bulbar derecho tres meses antes
Mareo y estridor inspiratorio leve
Infarto subagudo en la protuberancia paramediana izquierda
Dos días
Sí (grave)
Sí (intubación orotraqueal)
Derivación a centro de rehabilitación. N/D otra información.
[5]
ND
Hemiparesia izquierda y disartria
Infarto agudo en el territorio de la ACM derecha, incluyendo la ínsula y el opérculo frontal
Cinco días
No
Sí (intubación orotraqueal)
Alta a domicilio. N/D otra información.
[6]
ND
Hemiparesia faciobraquiocrural izquierda y disartria (NIHSS: 8)
Infarto en el territorio de la ACM derecha, incluyendo el lóbulo frontal derecho, la ínsula y el opérculo
Cuatro días
No
Sí (traqueotomía)
Mejoría de función motora y del lenguaje
[7]
Dos ictus en el año previo (infarto parietooccipital izquierdo secuelar en la TC basal)
Disfunción respiratoria subaguda a lo largo de tres meses
Sin lesiones agudas nuevas. Hallazgos sin cambios del infarto parietooccipital previo
Tres meses
No
Sí (intubación orotraqueal)
Normalización de función respiratoria
ACM: arteria cerebral media; NIHSS: National Institutes of Health Stroke Scale; ND: no disponible; PCV: parálisis de las cuerdas vocales; TC: tomografía computarizada.
El ictus vertebrobasilar asociado a PCV bilateral se ha descrito en el contexto de afectación bilateral del troncoencéfalo [3,4]. Por otro lado, se han descrito varios casos de PCV bilateral en el contexto de un ictus isquémico supratentorial, que suele afectar al territorio dependiente de la arteria cerebral media, incluida la ínsula [5,6]. Algunos de ellos postulan que un centro cortical de control bilateral de las cuerdas vocales conectado al nervio vago podría estar situado en la corteza insular. También se ha planteado la hipótesis de que la inervación cortical bilateral del núcleo ambiguo, que se supone fisiológica, podría no darse en todos los pacientes, lo que explicaría por qué algunas lesiones corticales unilaterales podrían producir una PCV bilateral [6].
Nuestro caso ilustra cómo los ictus de localización vertebrobasilar pueden suponer un riesgo vital, incluso en presencia de déficits neurológicos inicialmente leves, y sobre todo en los pacientes con condiciones preexistentes que incrementen este riesgo (por ejemplo, el caso de nuestra paciente, con una PCV previa) [7]. Además, un tercio de los pacientes con ictus definido como leve o minor (en general, entendido como NIHSS < 5), de cualquier localización, presenta discapacidad o fallece a los tres meses, lo que pone en duda la idoneidad del término [7]. Basándose en la evidencia actual de los ensayos clínicos aleatorizados, las guías recomiendan individualizar la necesidad de tratamiento revascularizador en ictus con puntuación en la NIHSS baja, teniendo en cuenta los potenciales riesgos hemorrágicos frente a los beneficios que se pueden lograr. Sólo recomiendan la trombólisis intravenosa en pacientes con ictus minor y síntomas claramente discapacitantes. Estudios retrospectivos han mostrado que los ictus minores con oclusión de gran vaso podrían beneficiarse de trombólisis intravenosa, pero no existe hasta el momento evidencia suficiente en los ensayos clínicos aleatorizados que apoye el uso de trombólisis intravenosa en pacientes con ictus leve y síntomas no discapacitantes (como podría ser inicialmente el caso de nuestra paciente) [7]. Por otro lado, evaluar la relevancia a futuro de un déficit neurológico puede ser extremadamente difícil de juzgar en el contexto de un ictus agudo, especialmente en el tipo de síntomas ‘leves’ comentados. Asimismo, la valoración del beneficio del tratamiento se vuelve todavía más compleja en ictus con síntomas en mejoría, como en nuestro caso, sin una evidencia que respalde el manejo [7,8].
Finalmente, es preciso tener en cuenta que la NIHSS no pondera adecuadamente la gravedad del déficit producido por un ictus vertebrobasilar en comparación con los ictus de circulación anterior, lo que podría conllevar una subestimación del riesgo en este tipo de pacientes [9]. Además, unos síntomas a veces atípicos o inespecíficos dificultan un diagnóstico temprano, reduciendo la probabilidad de recibir tratamiento revascularizador [7,8]. Dos ensayos clínicos aleatorizados recientes (ATTENTION y BAOCHE) han demostrado beneficio de la trombectomía en oclusión de la arteria basilar, pero su indicación en ictus vertebrobasilares por oclusión de otras arterias diferentes todavía es incierta. Hasta el momento no hay evidencia procedente de ensayos clínicos aleatorizados sobre trombólisis intravenosa en ictus vertebrobasilares, aunque estudios retrospectivos apuntan a que pacientes con isquemia troncoencefálica, oclusión de la arteria vertebral y ausencia de oclusión de la arteria basilar o la arteria cerebral posterior podrían considerarse para trombólisis intravenosa incluso en casos límite [10].
Conclusiones
Nuestro caso ilustra la posibilidad de la rara aparición de PCV bilateral aguda en el contexto de un ictus agudo unido a una causa periférica por afectación del nervio recurrente laríngeo, incrementando la escasa evidencia sobre la PCV bilateral como forma de presentación de un ictus agudo. Aunque la presentación es excepcional, ilustra el riesgo asociado a los ictus vertebrobasilares. Un tratamiento más agresivo de reperfusión, no respaldado actualmente por las guías, podría ser adecuado en estos casos, a pesar de un déficit inicialmente leve, por la posibilidad de progresar a complicaciones con riesgo vital inminente.
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RESUMEN
Introducción La cirugía de descompresión microvascular (DMV) es el tratamiento de elección de una neuralgia craneal refractaria secundaria a compresión vascular. Las neuralgias simultáneas de dos pares craneales son extremadamente infrecuentes. Describimos un caso con neuralgia concomitante del trigémino (NT) y glosofaríngeo (NG) refractarias y secundarias a cruce neurovascular abordadas quirúrgicamente en un mismo tiempo. Caso clínico Mujer de 65 años con NT derecho (inicialmente en V2-V3) desde 2004 con control regular con carboxamidas. Diecisiete años después empeoraron los paroxismos en V2-V3, aparecieron también en V1 y en el territorio del nervio glosofaríngeo derecho (oído derecho y fosa amigdalar al hablar y deglutir). La resonancia magnética cerebral mostró contacto arterial significativo entre arteria cerebelosa superior (ACS) con origen del V par craneal derecho y de la arteria cerebelosa antero-inferior (AICA) con el origen de pares craneales bajos derechos. Se realizó DMV de ambos pares craneales en un mismo tiempo quirúrgico mediante craniectomía retrosigmoidea, y se procedió a la liberación del V par craneal, en contacto íntimo con la ACS, y del IX par craneal en contacto con la AICA derecha, para lo que se puso teflón entre ellas. La paciente tuvo una resolución inmediata de los paroxismos trigeminales y una mejoría considerable en intensidad y frecuencia de los glosofaríngeos. A los 2 años de la intervención continúa la desescalada de tratamiento neuromodulador con buena respuesta. Conclusión La DMV en la NT y NG simultáneas es factible y puede ofrecer un buen resultado posquirúrgico.
Palabras claveCirugía microvascularGlosofaríngeoNeuralgiaNeuralgia concomitanteRefractariaTrigémino CategoriasDolor
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Introducción
Las neuralgias craneales son trastornos que cursan con paroxismos de dolor lancinante y breve en las zonas inervadas por un par craneal. Las más comunes son la neuralgia del nervio trigémino, la neuralgia del nervio glosofaríngeo y la neuralgia del nervio occipital. La neuralgia del nervio trigémino se denomina clásica cuando es secundaria a la compresión del nervio por una estructura vascular, que es la causa más frecuente (75%). La neuralgia del nervio glosofaríngeo cursa con paroxismos en el oído, la fosa amigdalina, debajo del ángulo mandibular y en la base de la lengua. La estructura vascular implicada más frecuentemente en la neuralgia del nervio trigémino es la arteria cerebelosa superior, y en la neuralgia del nervio glosofaríngeo, la arteria cerebelosa posteroinferior [1].
El tratamiento médico es de primera elección, y son de primera línea las carboxamidas, y posteriormente la lamotrigina, el baclofeno o la gabapentina. Si tras dos líneas no hay respuesta, se considera refractario (hasta el 10% de los casos). En caso de existir un cruce neurovascular, la técnica más eficaz para el control sintomático es la descompresión microvascular [1].
Habitualmente, las neuralgias aparecen aisladas, aunque, de forma muy infrecuente, puede haber neuralgias concomitantes. Hasta ahora se han notificado nueve casos de neuralgias y neuropatías craneales refractarias y concomitantes tratadas con descompresión microvascular y con buen resultado posquirúrgico. Todos los casos son combinaciones del trigémino, el facial y el glosofaríngeo [2-6].
Describimos un caso de neuralgia del trigémino y del glosofaríngeo ipsilaterales y concomitantes secundarias a cruces neurovasculares que se intervinieron en un mismo acto quirúrgico.
Caso clínico
Mujer de 65 años sin antecedentes patológicos destacables que en 2004 inició paroxismos lancinantes en los territorios V2 y V3 derechos, con desencadenantes clásicos, por lo que se le diagnosticó una neuralgia del trigémino derecho. En las resonancias magnéticas cerebrales hasta 2021 no se habían realizado las secuencias que permiten identificar si hay un cruce neurovascular. Desde el inicio, el control del dolor con carboxamidas fue difícil. En 2021 presentó exacerbación de los paroxismos previos que aparecieron en V1. La neuralgia se volvió refractaria, sin respuesta a las carboxamidas y la lamotrigina, y muy escasa al clonacepam, por lo que requirió perfusiones de fenitoína y/o lidocaína en las exacerbaciones graves. Simultáneamente inició paroxismos lancinantes en la parte posterior de la lengua y la pared lateral derecha de la orofaringe, que se exacerbaron con la deglución y que aumentaron progresivamente en intensidad y frecuencia. Se orientó como el inicio de una neuralgia del nervio glosofaríngeo derecho. Se repitió la resonancia magnética cerebral con secuencia CISS (del inglés, constructive interference in steady state), que mostró un contacto arterial significativo entre la arteria cerebelosa superior derecha y el origen del V par craneal derecho, y de la arteria cerebelosa anteroinferior con el origen de los pares craneales bajos derechos (Figs. 1 y 2). Ante un caso de neuralgia del nervio trigémino y neuralgia del nervio glosofaríngeo clásicas, concomitantes y refractarias, se planteó una doble descompresión microvascular en un tiempo como mejor opción terapéutica.
Figura 1. Resonancia magnética cerebral del contacto neurovascular trigeminal con la arteria cerebelosa superior. a) La secuencia axial de angiografía de tiempo de vuelo muestra una señal arterial en la arteria cerebelosa superior derecha; b) La secuencia axial CISS (del inglés constructive interference in steady state) muestra un contacto neurovascular cerca de la zona de entrada del nervio trigémino derecho.
Figura 2. Resonancia magnética cerebral del contacto neurovascular glosofaríngeo con la arteria cerebelosa anteroinferior. a) La angiografía de tiempo de vuelo axial muestra una estructura vascular correspondiente a una rama de una arteria cerebelosa anteroinferior dominante sin arteria cerebelosa posteroinferior presente; b) La secuencia axial CISS (del inglés constructive interference in steady state) muestra un contacto neurovascular en la cara derecha del tronco cerebral, cerca del origen de los nervios craneales IX (glosofaríngeo) y X (vago).
En marzo de 2021 se realizó una craniectomía retrosigmoidea derecha con exposición de la cisterna perimesencefálica y las cisternas basales. Se procedió a la liberación del V par craneal, y se apreció un íntimo contacto con la arteria cerebelosa superior en su parte sensitiva y adelgazamiento en la zona de entrada de la raíz nerviosa. Se procedió a la colocación de teflón entre la arteria cerebelosa superior y el V par craneal en todo su trayecto. Posteriormente, se exploró la cisterna basal y se apreció loop vascular de la arteria cerebelosa anteroinferior en íntimo contacto con el IX par craneal, donde se colocó teflón y sellante dural encima. El postoperatorio cursó sin incidencias, con resolución completa de la neuralgia del nervio trigémino y reducción >50% de la intensidad de los paroxismos en el territorio glosofaríngeo. A los dos años continúa sin paroxismos trigeminales y presenta <1 paroxismo/mes de intensidad tolerable en el territorio glosofaríngeo desencadenado con la deglución. El tratamiento farmacológico continúa en pauta descendente sin que ello haya supuesto la reaparición de los paroxismos.
Discusión
Está demostrado que la descompresión microvascular es el tratamiento que mantiene más tiempo libre de síntomas en la neuralgia del nervio trigémino en la que se haya demostrado el cruce neurovascular significativo en secuencias específicas de resonancias magnéticas o en cirugía [7].
Nueve casos descritos hasta la actualidad sugieren que las neuralgias craneales clásicas refractarias coexistentes pueden intervenirse simultáneamente en un solo acto quirúrgico con resolución completa de los síntomas en todos los casos [2-6].
La descompresión microvascular del nervio trigémino y del nervio glosofaríngeo por dos estructuras arteriales diferentes, que en nuestro caso causan la neuralgia del nervio trigémino y la neuralgia del nervio glosofaríngeo, es factible y proporciona ventajas respecto a la intervención en dos tiempos. De esta manera se reducen las complicaciones más frecuentes relacionadas con la cirugía, como la infección de la herida quirúrgica y la fístula del líquido cefalorraquídeo [8]. Asimismo, permite un control sintomático más rápido, con la consiguiente mejoría en la calidad de vida del paciente, tanto por la reducción del dolor como por la reducción de los efectos secundarios del tratamiento farmacológico.
Conclusión
La afectación concomitante de más de un par craneal por contacto vascular es extremadamente infrecuente. La descompresión microvascular simultánea de ambos nervios es una técnica factible que permite tratar ambas neuralgias mediante una sola craniectomía, con buenos resultados y menor número de complicaciones.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La pseudoatrofia cerebral y cerebelosa es un efecto adverso infrecuente del ácido valproico (VPA) que debemos conocer por sus implicaciones diagnósticas y terapéuticas. Caso clínico Presentamos tres casos de niños de entre 5 y 9 años, con epilepsia y resonancia magnética craneal previa normal, que llevaban el fármaco con dosis correctas. La pseudoatrofia se manifiesta de forma subaguda con síntomas e imagen de atrofia cerebral y/o cerebelosa, reversible tras la retirada del fármaco. Discusión y conclusiones. Se trata de un tipo de encefalopatía relacionada con VPA diferente a la encefalopatía tóxica dependiente de la dosis, la encefalopatía hiperamoniémica o la relacionada con fallo hepático. En niños, cursa con deterioro cognitivo, motor, anímico y conductual, y puede acompañarse de descompensación epiléptica. La retirada del fármaco conlleva una recuperación completa clinicorradiológica, y la disminución de dosis, una mejoría.
Palabras claveÁcido valproicoAntiepilépticoCerebeloCerebroNiñoPseudoatrofia CategoriasNeuropediatría
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Introducción
El ácido valproico (VPA) tiene un uso muy extendido como fármaco anticrisis en niños con epilepsias focales y generalizadas, y encefalopatías epilépticas. Aunque habitualmente se tolera bien, se han descrito múltiples efectos adversos asociados a su uso [1].
La pseudoatrofia cerebral y cerebelosa es uno de los efectos adversos menos conocidos del VPA, debido a su baja prevalencia. No obstante, conocer este efecto adverso es muy importante para evitar pruebas innecesarias y un diagnóstico precoz permite la retirada rápida del fármaco, con la consecuente recuperación clínica y radiológica [2-5].
El objetivo de este trabajo es presentar tres casos de niños con epilepsia, con resonancia magnética craneal (RMC) previa normal. Todos desarrollaron síntomas subagudos de atrofia cerebral difusa, dos con afectación cerebelosa. Cuando se retiró el VPA, el cuadro clínico se resolvió completamente en 1,5-4 meses, y la alteración radiológica, en 1-3 años.
Casos clínicos
Paciente 1
Niña de 9 años sin antecedentes de interés, con desarrollo psicomotor y capacidad cognitiva previa normales, diagnosticada de síndrome de Landau-Kleffner a los 6 años. En el estudio inicial, la RMC de alta resolución fue normal (Fig. 1: 1a, 1b, 1c); el electroencefalograma mostró estado epiléptico durante el sueño en forma de punta onda continua durante el sueño. Se intentaron distintos abordajes terapéuticos sin conseguir mejorar el patrón electroencefalográfico. Sólo presentó una crisis clínica a los 8 años, caracterizada por estado epiléptico focal con alteración de la conciencia.
Figura 1. Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 1. Situación basal, sin evidencia de enfermedad. a) Durante el episodio de pseudoatrofia; b) Cinco meses después de retirar el ácido valproico (VPA), recuperación parcial; c) 16 meses tras retirar VPA, recuperación completa.
Tras tres años de tratamiento con VPA con dosis adecuadas (32 mg/kg/día) con niveles séricos de 118 mg/L, en combinación con clobazam y lamotrigina, la paciente desarrolló ptosis palpebral izquierda, presentó una crisis generalizada y somnolencia diurna.
Se realizó una analítica de sangre, con iones, función renal, hepática y tiroidea, sin alteraciones, y niveles de amonio ligeramente aumentados (38 mg/L). El electroencefalograma continuaba teniendo patrón de punta onda continua durante el sueño. La RMC reveló atrofia corticosubcortical difusa predominante en la sustancia gris supratentorial, sin lesiones focales (Fig. 1: 2a, 2b, 2c). Además, la espectroscopia mostró un moderado descenso del pico de N-acetilaspartato. El estudio de metabolismo intermediario en sangre, orina y líquido cefalorraquídeo fue normal, y la biopsia muscular, negativa para enfermedades mitocondriales.
El fármaco fue retirado al sospechar pseudoatrofia relacionada con el VPA. Tras 1,5 meses, la paciente presentaba apertura ocular completa, buen control de las crisis y desaparición de la hipersomnia.
La RMC de control a los 4,5 meses tras la retirada del VPA mostraba una mejora significativa de la atrofia corticosubcortical (Fig. 1: 3a, 3b, 3c), y a los 16 meses se había normalizado completamente la imagen y el pico de N-acetilaspartato (Fig. 1: 4a, 4b, 4c).
Paciente 2
Niño de 5 años diagnosticado de síndrome de Lennox-Gastaut no estructural a los 4,5 años. Tras un año de tratamiento con VPA en dosis terapéuticas (46 mg/kg/día) con niveles sanguíneos en rango normal (95 mg/L) en combinación con clobazam y levetiracetam, presentó deterioro cognitivo y conductual progresivo, con irritabilidad, inquietud motora, impulsividad e inatención. En cuanto a la función motora, el paciente se había mostrado más lento y torpe, con ataxia y disartria, en los meses previos. Además, presentaba hiperfagia y marcada somnolencia (dormía más de 14 horas diarias). La frecuencia de crisis tonicoclónicas generalizadas también había aumentado.
El análisis de sangre revelaba niveles de amonio ligeramente elevados (42 µmol/L). La RMC mostró atrofia difusa del hipotálamo y la corteza cerebral, y la espectroscopia, reducción del pico de N-acetilaspartato, hallazgos no presentes en la anterior RMC.
El electroencefalograma no mostró cambios. La evaluación neuropsicológica mostró deterioro cognitivo (cociente intelectual 63, según la Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence (WPPS)-III–. El estudio etiológico se completó mediante biopsia muscular y de piel, descartando enfermedades mitocondriales y lisosómicas.
Tras reducir la dosis de VPA en un 24% (35 mg/kg/día), se objetivó una importante mejoría de la conducta y las funciones motoras, y la desaparición de la somnolencia excesiva, manteniendo un buen control de las crisis. Las RMC mostraron muy lenta resolución de la atrofia cerebral (a los tres años, resuelta) y persistencia de una leve atrofia cerebelosa. Para entonces, el pico de N-acetilaspartato se había normalizado. Dada la resolución de la clínica y que el VPA era indispensable para el control de la epilepsia, no se planteó la retirada completa (Fig. 2).
Figura 2. Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 2. a) Situación inicial, sin evidencia de enfermedad; b) Durante el episodio de pseudoatrofia; c) Tres años después del episodio de pseudoatrofia, resolución completa de la atrofia cerebral.
Paciente 3
Niña de 5 años y 11 meses con epilepsia focal diagnosticada a los 18 meses de edad, debido a mutación en el gen PCDH19. Tenía antecedente de retraso psicomotor en los dos años previos y un episodio de encefalomielitis aguda diseminada con anticuerpos anti-MOG positivos.
Tras tres años de tratamiento con VPA con dosis adecuadas, con niveles en rango (78 mg/L), desarrolló progresivamente deterioro cognitivo, inestabilidad de la marcha, disartria y episodios de mirada ausente con escasa interacción con el medio.
En el momento del ingreso, los niveles de amonio en sangre estaban ligeramente elevados (49 mg/dL), sin otras alteraciones analíticas. La RMC mostraba signos de leve atrofia corticosubcortical con surcos marcados de la convexidad cerebral bilateral y las folias cerebelosas, y muy discreto aumento de los ventrículos laterales comparados con el mismo estudio realizado un año atrás, que fue normal. El videoelectroencefalograma no mostraba anomalías epileptiformes.
La valoración neuropsicológica reveló deterioro cognitivo evidente, con una caída en el cociente intelectual (47 al ingreso) en comparación con su discapacidad leve previa (66) mediante WPPS-V. El estudio etiológico se completó con biopsia muscular y estudio de neurotransmisores y metabolismo intermediario en el líquido cefalorraquídeo, con resultados normales.
Dada la sospecha, el VPA fue sustituido por levetiracetam.
Tres meses después, la clínica había desaparecido y la RMC un año después fue completamente normal. La evaluación neuropsicológica también se repitió al año y mostraba una recuperación cognitiva, con un cociente intelectual de 61 (WPPS-V) (Fig. 3).
Figura 3. Imágenes de resonancia magnética craneal del paciente 3. a) Situación inicial, sin alteraciones; b) Durante el episodio de pseudoatrofia; c) Dieciséis meses tras retirar el ácido valproico, recuperación completa.
Las características de los tres casos descritos están resumidas en la tabla.
Tabla. Características epidemiológicas, clínicas y radiológicas, y curso clínico de los pacientes del estudio con pseudoatrofia cerebral asociada al VPA.
Caso
Edad (años)
Sexo
Diagnóstico previo
Tiempo recibiendo VPA (años)
Dosis (mg/kg/día)
Monoterapia/politerapia
VPA niveles (mg/L)
Amonio (mg/mL)
Síntomas
Actitud terapéutica
Tiempo hasta la resolución de los síntomas (meses)
Tiempo hasta la resolución de la atrofia (meses)
1
9
F
Síndrome de Landau- Kleffner
3
32
Politerapia:
VPA, CLB y LCM
118
38
Descompensación epiléptica. Somnolencia excesiva. Ptosis palpebral izquierda
Retirada del VPA
1,5
16
2
5
M
Síndrome de Lennox-Gastaut
1
46
Politerapia: VPA, LEV y CLB
95
42
Descompensación epiléptica. Deterioro cognitivo. Comportamiento impulsivo, irritable, inquieto. Inatención. Somnolencia excesiva. Ataxia
Reducción de dosis (un 24% menos)
4
36 (persistiendo una leve atrofia cerebelosa)
3
6
F
Epilepsia focal. Mutación gen PCDH 19.
4.5
50
Monoterapia: VPA
78
49
Descompensación epiléptica. Deterioro cognitivo. Ataxia. Disartria
Retirada del VPA
3
12
CLB: clobazam; F: femenino; LCM: lacosamida; LEV: levetiracetam; M: masculino; VPA: ácido valproico.
Discusión
Aunque el VPA generalmente se tolera bien, puede causar efectos secundarios graves sobre el sistema nervioso, incluyendo encefalopatías agudas y subagudas, que pueden presentarse como encefalopatía tóxica dependiente de la dosis, encefalopatía hiperamoniémica, encefalopatía relacionada con disfunción hepática o fallo hepático fulminante. Además, un cuarto tipo de encefalopatía asociada al VPA se ha descrito en las últimas décadas como ‘pseudoatrofia cerebral y cerebelosa reversible’ [6].
Los síntomas más frecuentes de la pseudoatrofia cerebral y cerebelosa en adultos son parkinsonismo y deterioro cognitivo con pérdida de volumen cerebral, lo que simula una clínica de demencia [6]. Ya se conocía que, en pacientes con epilepsia, el VPA disminuye el volumen de la sustancia blanca y causa afinamiento de la corteza parietal [7], pero en la pseudoatrofia, además, se ha descrito ataxia, parkinsonismo, temblor, dismetría, disdiadococinesia, deterioro cognitivo, estupor, bradilalia, enlentecimiento motor, pérdida de memoria y pensamiento abstracto, amimia, sonrisa inmotivada, e incluso alucinaciones y desorientación [2,5,8,9].
En los pocos casos descritos de niños, los síntomas principales son deterioro cognitivo, motor y conductual, así como alteraciones del estado de ánimo. Se incluyen dificultades de aprendizaje (problemas de lectoescritura, regresión del lenguaje, inatención, pérdida de memoria y apatía), alteraciones conductuales (irritabilidad, impulsividad y labilidad emocional) y dificultades motoras (torpeza, temblor y ataxia) [3,4,6]. Nuestros pacientes, además, presentaron descompensación epiléptica, dos tuvieron excesiva somnolencia y uno presentó ptosis intermitente, síntoma no descrito previamente.
La retirada del tratamiento con VPA revirtió completamente la afectación clínica, por lo que la sintomatología no pareció deberse a la propia epilepsia, sino al efecto de VPA. En los casos pediátricos previamente descritos, la clínica desapareció entre dos días y 19 meses tras la retirada [2-6,9].En nuestra serie, la normalización clínica ocurrió en 1,5 y tres meses en los dos pacientes en los que se retiró el VPA, y en el que se redujo dosis de VPA al 76%, en cuatro meses.
La normalización radiológica ocurrió sólo con la retirada completa pero la reducción de la dosis debe también considerarse en los niños en los que el VPA es efectivo en el control de la epilepsia antes de retirar completamente. Esto sugiere un efecto dependiente de la dosis. No obstante, todos los pacientes llevaban dosis correcta del fármaco, lo que concuerda con publicaciones previas, en las que los niveles eran normales en la mayoría de los casos [2,6] o levemente elevados [3-5,9].
Creemos que puede existir una predisposición genética, probablemente independiente de la enfermedad de base, diferente en cada paciente.
Conclusión
En pacientes tratados con VPA que presentan deterioro cognitivo, motor y/o conductual agudo o subagudo, descompensación epiléptica sin desencadenante claro, síntomas de afectación cerebelosa o trastorno del movimiento, aun en casos de tratamiento previo prolongado con VPA con niveles correctos y sin otros efectos adversos, debemos sospechar esta entidad. En estos casos, sería recomendable retirar o reducir la dosis de VPA antes de iniciar pruebas invasivas.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La enfermedad de Parkinson (EP) y la esquizofrenia pueden coexistir. Los antipsicóticos bloquean los receptores D2 estriados, lo que inevitablemente agrava las manifestaciones de la EP. Caso clínico Presentamos el caso de un paciente con enfermedad de Parkinson idiopática y esquizofrenia, con pobre tolerancia a dosis mínimas de levodopa, que presentó una gran mejoría tras la estimulación cerebral profunda subtalámica bilateral (ECP-NST). La ECP-NST se consideró aquí, debido a la gravedad de este caso particular, como la única posibilidad de lograr una mejoría motora. Conclusiones El diagnóstico de EP idiopática se confirmó pese al tratamiento antidopaminérgico. La ECP-NST puede considerarse como una opción de tratamiento para las manifestaciones de la EP invalidantes, siempre y cuando la selección del paciente sea cuidadosa.
Palabras claveEnfermedad de Parkinson idiopáticaEsquizofreniaEstimulación cerebral profunda subtalámicaIntolerancia dopaminérgicaMedicación antidopaminérgicaParkinsonismo medicamentoso CategoriasNeurodegeneraciónTrastornos del movimiento
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Introducción
La enfermedad de Parkinson idiopática (EP) y la esquizofrenia generalmente afectan a grupos de distinta edad, aunque pueden llegar a coexistir [1]. Los neurólogos y los psiquiatras nos hemos centrado en buscar la mejor combinación entre la dosis apropiada de levodopa y el antipsicótico más efectivo [2].
Caso clínico
Presentamos el caso de un varón de 51 años que empezó con pensamientos paranoides, alucinaciones auditivas y comportamiento adictivo a los 20. Se le diagnosticó esquizofrenia paranoide y se trató con antipsicóticos de primera generación. En los años sucesivos, el paciente tuvo varios ingresos hospitalarios y en instituciones psiquiátricas. Desde 2005, su evolución había sido parcialmente satisfactoria. Mantenía una relativa independencia y hacía terapia ocupacional, con gran apoyo familiar.
A finales de 2014, el paciente desarrolló un síndrome rígido acinético. Su tratamiento era clozapina (200 mg al día) y aripiprazol (15 mg al día), además de trihexifenidilo (5 mg tres veces al día), loracepam y trazodona. Se intentó que la interferencia dopaminérgica fuese la mínima posible. Se realizó un DaTscan® que resultó patológico (Fig. 1). Se probaron dosis mínimas de levodopa, pero los síntomas psicóticos se recrudecieron. Con tan solo 150 mg de levodopa al día, el paciente desarrollaba de nuevo ideas de daño y persecución, y alucinaciones, e incluso necesitó ingreso hospitalario. Se decidió entonces emplear una solución de levodopa pediátrica (5 mg/mL), aunque el paciente no toleró dosis superiores a 4 mL, que sólo lograban un alivio mínimo.
Figura 1. DaTscan® que muestra una captación reducida y asimétrica del trazado en ambos putámenes y el caudado derecho.
La enfermedad progresó notablemente. En 2019 tenía una marcada rigidez y acinesia bilateral, y era incapaz de erguirse o caminar unos pocos pasos sin ayuda. Tenía, además, disfagia y sialorrea. Perdió mucho peso y, debido a su pobre movilidad, desarrolló una marcada atrofia muscular (Vídeo 1).
Vídeo 1. El vídeo se grabó el primer día tras la intervención, con el sistema aún desconectado. Se puede observar el grave parkinsonismo y sus secuelas físicas. (Clique sobre la imagen para iniciar el vídeo.)
https://youtube.com/shorts/_WPzAVxD7OI
En esta situación, se evaluó al paciente para una estimulación cerebral profunda subtalámica (ECP-NST) por vía compasiva, como la única manera de poder lograr una mejoría motora en su caso. No se hizo prueba de levodopa debido a sus antecedentes, y también fue incapaz de completar la evaluación neuropsicológica prequirúrgica. Finalmente, se intervino al paciente en febrero de 2020 con anestesia general, sin complicaciones.
Seis meses después de la ECP-NST (Fig. 2), la mejoría era ya muy evidente. El paciente era capaz de erguirse solo sin ayuda y la marcha mejoró notablemente. Tenía moderada acinesia bilateral, predominante en las extremidades izquierdas. Además, la gravedad de la disfagia y la sialorrea disminuyó apreciablemente (Vídeo 2). Se suspendió el tratamiento con levodopa, mientras que el tratamiento antipsicótico no se modificó en ningún momento. No hemos identificado un empeoramiento en sus síntomas psiquiátricos. La escala de síntomas positivos y negativos es un cuestionario con 30 preguntas con un rango de siete respuestas posibles, en la que puntuaciones más altas reflejan un peor estado. Un año después de la intervención, se observó una leve mejoría en la puntuación de la escala, sobre todo en lo que a síntomas negativos se refiere. Estos síntomas mejoraron paralelamente a la mejoría en su calidad de vida. La familia confirmó su mayor habilidad para comunicarse, su mayor espontaneidad y su mayor velocidad de razonamiento. Su estado cognitivo global, valorado por la escala de demencia de Mattis, no se modificó tras la intervención. La evaluación neuropsicológica se detalla al completo en la tabla.
Figura 2. Simulación realizada en GuideXT® con los parámetros de estimulación actuales –electrodo izquierdo: C(+), 3(–), 2 mA, 87 µs, 186 Hz; electrodo derecho: C(+), 3(–), 2 mA, 87 µs, 186 Hz–.
Vídeo 2. Grabación seis meses después de la intervención. El paciente presentó una gran mejoría motora, e incluso para la comunicación, el razonamiento y la deglución.
https://youtube.com/shorts/2s2_wUzxNaM
Tabla. Evaluación neuropsicológica antes y un año después de la ECP-NST. Entre paréntesis, la desviación típica (Z) de cada puntuación ajustada por edad y/o nivel académico, excepto para la PANSS, que refleja el percentil.
Basal
ECP-NST (1 año)
MDRS
Atención
Perseveración
Construcción
Conceptualización
Memoria
129 (–1,33)
34 (–0,67)
28 (–2)
5 (–1)
38 (0,33)
24 (0)
128 (–1,33)
35 (0)
25 (–2,33)
6 (0)
38 (0,33)
24 (0)
FAB
–
11 (–5,3)
Span de dígitos
Hacia delante
Hacia atrás
–
–
6 (0,33)
3 (–0,33)
Fluencia verbal
Fonética
Semántica
–
–
10 (–1)
8 (–2,67)
PANSS
Positivos
Negativos
Compuesto
Psicopatología global
19 (15-20)
25 (45)
–6 (35)
41 (35)
12 (5)
17 (20)
–5 (35-40)
33 (10-15)
ECP-NST: estimulación cerebral profunda subtalámica bilateral; FAB: batería de evaluación del lóbulo frontal; MDRS: escala de demencia de Mattis; PANSS: escala de síntomas positivos y negativos.
Discusión
La esquizofrenia es una enfermedad devastadora que precisa medicación antidopaminérgica. El parkinsonismo medicamentoso es una complicación frecuente en estos pacientes. Ocasionalmente, en la edad adulta, la EP puede coexistir con la esquizofrenia, lo que complica notablemente su manejo. Recientemente se ha observado que la esquizofrenia puede aumentar el riesgo de padecer EP en edades adultas [3] como resultado de una vulnerabilidad inducida del sistema dopaminérgico. Los mecanismos implicados, entre otros, podrían ser el aumento de la liberación de dopamina y de la expresión de receptores D2 [4], así como un efecto neurotóxico de los antipsicóticos en las neuronas dopaminérgicas [5].
El mecanismo de acción de la mayoría de los antipsicóticos de primera y segunda generación es el bloqueo postsináptico de los receptores D2 estriados y corticales. El parkinsonismo medicamentoso se relaciona entonces con el bloqueo de la vía indirecta estriada, que está regulada por estos receptores. La ECP-NST mejora los signos cardinales de la EP interrumpiendo la vía indirecta, que está hiperactiva, como resultado del déficit de dopamina. De un modo muy simplista, podemos especular incluso si la ECP-NST podría tener un efecto sinérgico en este caso, al incidir ambos mecanismos sobre la vía indirecta estriada. Hasta ahora, el conocimiento sobre la estimulación cerebral profunda en la esquizofrenia se limita a casos concretos en los que la diana es el núcleo accumbens o la región más ventral de la corteza cingulada anterior [6]. No hemos encontrado nada referente a la estimulación cerebral profunda dirigida al núcleo subtalámico para el tratamiento de las manifestaciones motoras en estos pacientes.
Además, hasta la pasada década, la relación entre la ECP-NST y determinados síntomas psiquiátricos relacionados con la EP, como la depresión grave o la apatía, los trastornos de la personalidad, el trastorno del control de los impulsos o las ideas suicidas, ha sido controvertida [7]. Sin embargo, con la experiencia acumulada en los últimos años, la ECP-NST se entiende como segura y debe indicarse en la mayoría de estos casos, sobre todo con el fin de reducir la medicación antiparkinsoniana [8]. El mejor predictor de la respuesta a la ECP-NST es la respuesta dopaminérgica [9]. Sin ella, el potencial beneficio de la intervención se desconoce. En los casos de intolerancia dopaminérgica, la respuesta no se puede evaluar adecuadamente; sin embargo, la ECP-NST no se puede descartar en estos pacientes [10].
Conclusiones
En nuestro conocimiento, éste es el primer caso comunicado sobre la ECP-NST como tratamiento de una EP invalidante y que coexiste con la esquizofrenia. Queremos resaltar el diagnóstico de una EP idiopática en este caso particular, pese al tratamiento antidopaminérgico activo. Hay una ligera mejoría en la condición psiquiátrica, pero la mejoría motora se debe a una ECP-NST efectiva, llevada a cabo en una EP casi no tratada hasta el momento. Recomendamos considerar la ECP-NST en los casos de intolerancia dopaminérgica, sea cual sea su origen, dado el potencial beneficio sobre las manifestaciones motoras de la EP.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La encefalopatía KIF1A-associated-neurological-disorder (KAND) es un grupo de patologías neurodegenerativas progresivas de diversa gravedad ocasionadas por mutaciones en el gen KIF1A (kinesin family member 1A) situado en el cromosoma 2q37.3. Dicho gen codifica una proteína de la familia de las cinesinas 3 que participa en el transporte anterógrado de las vesículas presinápticas dependientes del trifosfato de adenosina a través de microtúbulos neuronales. Casos clínicos Se describen cuatro pacientes, con edades entre 1 y 13 años, con mediana de inicio de los síntomas de cinco meses (rango intercuartílico: 0-11 meses), lo que supone una prevalencia aproximada de 1 de cada 64.000 menores de 14 años para nuestra población pediátrica. Clínicamente, destacaron discapacidad intelectual, hipotonía axial y paraparesia espástica en 4/4, y síntomas cerebelosos en 2/4. Otras manifestaciones fueron incontinencia urinaria, polineuropatía sensitivomotora y alteración conductual. Destaca, en el caso 2, la alteración en el videoelectroencefalograma, que mostraba epilepsia focal con generalización secundaria y focalidad paroxística occipitoparietal posterior derecha con transmisión contralateral. También mostraba crisis oculógiras en supraversión instantáneas pluricotidianas sin correlato electroencefalográfico. Conclusiones En nuestra serie, la encefalopatía KAND, fenotipo trastorno neurodegenerativo con retraso global del desarrollo, de la marcha y espasticidad progresiva de los miembros inferiores, atrofia cerebelosa y/o afectación de la corteza visual, fue predominante, y en uno de los casos asoció polineuropatía sensitivomotora. La mutación de novo missense fue más frecuente y en tres casos es la primera descripción conocida. Un caso mostraba epilepsia focal y crisis oculógiras no epilépticas.
VIDEOS
Palabras claveCinesinasdiscapacidad intelectualEncefalopatíaFenotipoMicrotúbulosMutación missense
TEXTO COMPLETO
Introducción
La encefalopatía KIF1A-associated-neurological-disorder (KAND) es un grupo de patologías neurodegenerativas progresivas de diversa gravedad ocasionadas por mutaciones en el gen KIF1A (kinesin family member 1A) situado en el cromosoma 2q37.3. Dicho gen codifica una proteína de la familia de las cinesinas 3 que participa en el transporte anterógrado de las vesículas presinápticas dependientes del trifosfato de adenosina a través de microtúbulos neuronales [1].
Aunque las mutaciones patógenas pueden deberse a patrones de herencia autosómica tanto recesiva como dominante, las variantes de novo dominantes son las que se han relacionado con un fenotipo más grave hasta el día de hoy. En cuanto al tipo de mutación, la missense dentro del dominio motor de la proteína es la más frecuentemente descrita en la bibliografía [2].
La KAND tiene un amplio espectro fenotípico, y las manifestaciones más características son la espasticidad progresiva, la discapacidad intelectual de diverso grado, el retraso del desarrollo o la paraplejía progresiva. Sus manifestaciones se agrupan en los casos bialélicos, en dos condiciones autosómicas recesivas: neuropatía sensitiva autosómica hereditaria de tipo 2 y paraplejia espástica de tipo 30. La primera se caracteriza por un cuadro progresivo de neuropatía sensitiva e hipotonía. La segunda aparece principalmente en pacientes con variantes missense bialélicas en la región motora de la proteína. Consiste en una degeneración nerviosa periférica con pérdida sensitiva y afectación motora distal grave con evolución a la espasticidad [3].
Variantes heterocigotas dominantes se relacionan con el síndrome de trastorno neurodegenerativo con retraso global del desarrollo, de la marcha y espasticidad progresiva de los miembros inferiores, atrofia cerebelosa y/o afectación de la corteza visual (NESCAV) o el síndrome de encefalopatía progresiva con edema, hipsarritmia y atrofia óptica, y casos heredados de paraplejías leves o complicadas [3-5].
La evolución es progresiva en todos los casos descritos, y actualmente el único tratamiento posible es el sintomático de control de la epilepsia y de los trastornos de espasticidad y movimiento.
Presentamos una serie corta de casos cuyo objetivo es describir la correlación fenotipo/genotipo y las alteraciones clinicorradiológicas de los pacientes con mutaciones en KIF1A en un hospital de tercer nivel. Además, revisamos las mutaciones encontradas y las características de éstas.
Casos clínicos
Se han revisado las historias clínicas de los pacientes < 14 años con variantes patógenas, probablemente patógenas o patógenas in silico en el gen KIF1A y una clínica compatible en un hospital de tercer nivel en los últimos 14 años. Para el estudio de correlación genotipo/fenotipo se revisó la variante hallada junto con las características demográficas (sexo y edad), el curso de enfermedad, la edad de primera consulta, las manifestaciones motoras, los síntomas cerebelosos, la presencia y el tipo de crisis epilépticas, el electroencefalograma y sus características, las alteraciones cognitivas/nivel de desempeño, los hallazgos en neuroimagen y la evolución. En todos los casos, el estudio genético se realizó mediante exoma dirigido por secuenciación masiva y confirmación posterior sanger del caso índice junto con estudio de segregación en los progenitores.
Las variantes genéticas fueron contrastadas con lo previamente publicado en la bibliografía científica para recoger su frecuencia alélica y el tipo de mutación estructural y su clasificación patógena.
Encontramos a cuatro pacientes con los criterios de inclusión en seguimiento en consulta externa de neuropediatría, lo que supone una prevalencia aproximada de 1 de cada 64.000 menores de 14 años para nuestra población pediátrica. Se trataba de dos varones y dos mujeres, con edades entre 1 y 13 años (Tabla), con mediana de inicio de los síntomas de cinco meses (rango intercuartílico: 0-11 meses). Las características están descritas en la tabla.
Tabla. Correlación genotipo-fenotipo de las variantes descritas en nuestra casuística de cuatro pacientes con encefalopatía por alteración del gen KIF1A.
Caso 1
Caso 2
Caso 3
Caso 4
Sexo
Varón
Varón
Mujer
Mujer
Variante del gen KIF1A
c.164C>T
Missense
Heterocigosis
c.941_945
delinsCCCTT
Missense
Heterocigosis
c.647G>A
Missense
Heterocigosis
c.2480G>T
Missense
Heterocigosis
Patogenia
Probablemente patógena
Patógena
Patógena
Probablemente patógena
Segregación familiar
De novo
De novo
De novo
Heredada del padre
Frecuencia alélica
No descrita
No descrita
No descrita
No descrita
Edad en la primera consulta
6 años
1 año
13 años
7 años
Manifestación motora
Hipotonía axial leve
Paraparesia espástica
Hipotonía axial moderada
Tetraparesia espástica
Hipotonía axial moderada
Paraparesia espástica
Paraparesia espástica
Discapacidad intelectual
Leve
Moderada
Moderada
Moderada
Síntomas cerebelosos
Ataxia
Dismetría
Disdiadococinesia
No
Marcha atáxica
No
Dismorfias
Leves
No
No
No
Otros síntomas
Pabellones auriculares antevertidos, epicanto interno
Crisis focales con EEG patológico
Hipoplasia foveal
Crisis oculógiras en supraversión
Incontinencia urinaria
Neuropatía óptica bilateral
Polineuropatía axonal sensitivomotora
TDAH
RM
Atrofia de los hemisferios cerebelosos
Normal
Hipoplasia del vermis y atrofia cerebelosa
Normal
Discapacidad
Leve
Moderada
Grave
Moderada
Fenotipo
NESCAV
NESCAV
NESCAV ampliado
NESCAV
Progresión
Escasa
Moderada
Deterioro motor notable
Moderada
EEG: electroencefalograma; NESCAV: trastorno neurodegenerativo con retraso global del desarrollo, de la marcha y espasticidad progresiva de los miembros inferiores, atrofia cerebelosa y/o afectación de la corteza visual; RM: resonancia magnética; TDAH: trastorno por déficit de atención con hiperactividad.
Clínicamente, destacaron discapacidad intelectual, hipotonía axial y paraparesia espástica en 4/4, y síntomas cerebelosos en 2/4. Otras manifestaciones fueron incontinencia urinaria, polineuropatía sensitivomotora y alteración conductual (Tabla). Destaca en el caso 2 la alteración en el videoelectroencefalograma, que mostraba una lentificación de la actividad de base junto con focalidad paroxística occipitoparietal posterior derecha con transmisión contralateral. Sus crisis eran focales con generalización secundaria en forma de crisis tónicas con sincronía bilateral secundaria, que precisaron tratamiento con medicación anticrisis. También mostraba crisis oculógiras en supraversión instantáneas pluricotidianas sin correlato electroencefalográfico.
De este modo, dados los hallazgos clínicos y radiológicos, el fenotipo compatible en todos los casos fue síndrome de NESCAV (n = 4). El caso 3 presentó NESCAV complicado, ya que asociaba polineuropatía sensitivomotora. El grado de discapacidad fue moderado en 2/4, leve en otro (caso 1) y grave en el restante (caso 3), con limitación notable de las actividades de la vida diaria.
En cuanto a la neuroimagen, se les realizó una resonancia magnética a todos ellos, y se objetivó atrofia cerebelosa de predominio en el vermis cerebeloso (Figura) en dos casos (Tabla).
Figura. Resonancia magnética del caso 3: secuencia en T1 sagital y parasagital. Hipoplasia del vermis y hemisferio cerebeloso.
Respecto al estudio genético, encontramos diferentes variantes missense en heterocigosis en el gen KIF1A. En tres de los casos, la mutación fue de novo. En el restante fue heredada del padre paucisintomático (caso 4), con penetrancia incompleta. La variante era patógena en un caso, probablemente patógena en dos y la restante de significado incierto, aunque los predictores in silico, la ausencia de la variante en las bases de datos de frecuencia alélica y la clínica apuntan a patogenicidad.
Discusión
En nuestra serie de casos, todos los pacientes en los que se encontró mutación en KIF1A fueron compatibles fenotípicamente con el espectro KAND, concretamente con el síndrome de NESCAV. En todos se hallaron mutación en heterocigosis de tipo missense, y tres de ellas eran de novo, lo más frecuentemente encontrado en la literatura científica [2,6-9], y, en el caso 4, heredada de un progenitor paucisintomático.
El estudio genético se realizó a partir de hallazgos clínicos en todos de nuestros pacientes, concretamente por ataxia, espasticidad e incontinencia urinaria, neuropatía óptica bilateral y polineuropatía axonal sensitivomotora en el caso 3, cuya semiología se había descrito previamente [6,7]. En los tres restantes se inició estudio genético por retraso del neurodesarrollo y el resto de la semiología mostrada en la tabla.
El caso 2 asociaba crisis oculógiras, lo que es frecuente en trastornos de los neurotransmisores [9], pero no han sido descritas en la patología de KIF1A.
Las mutaciones en el gen KIF1A se relacionaron inicialmente en la bibliografía con neuropatía sensitiva autosómica recesiva de tipo IIC, discapacidad intelectual de tipo 9 autosómica dominante y paraplejía espástica progresiva de tipo 30. Posteriormente, se describió la asociación con un amplio espectro de trastornos neurológicos, denominados KAND, en los que la gravedad de los síntomas clínicos depende, en gran medida, de la variación introducida y de su ubicación. El hecho de que se estén hallando frecuentemente nuevas variaciones patógenas hace que el espectro fenotípico de los individuos con KAND se expanda continuamente [4,6,7]. De este modo, se han descrito dos fenotipos relacionados con mutaciones de novo en KIF1A. Por un lado, encontramos a pacientes con inicio temprano de manifestaciones neurológicas graves, como encefalopatía y atrofia cerebral rápidamente progresiva, lo que supone un deterioro clínico y radiológico del paciente en pocos años. Por otro lado, se describen casos que generalmente comienzan como retraso en el neurodesarrollo y lenta progresión. En algunos de ellos se ha descrito también atrofia cerebelosa en pruebas de imagen. Ambos fenotipos pueden asociar síntomas cerebelosos, neuropáticos e incluso corticales, como crisis convulsivas. La diferencia más establecida entre ambos fenotipos es la progresión, ya que este segundo grupo presenta deterioro muy lentamente progresivo tanto clínico como en neuroimagen [5].
Ajustándonos a nuestra serie, tres de los cuatro pacientes presentaron un fenotipo leve-moderado, con progresión lenta de la enfermedad y buen control de los síntomas. Sólo uno de los casos (caso 2) inició una epilepsia focal durante el seguimiento en torno a los 3 años de vida y su control ha sido aceptable con un solo fármaco (levetiracetam). El caso 3, por su parte, presentó un fenotipo más grave, con discapacidad intelectual y asociación de síntomas neuropáticos, cerebelosos y autonómicos, con un deterioro motor más acusado. Asociaba también hipoplasia del vermis y atrofia cerebelosa (Figura).
En cuanto a las variantes genéticas, hay descritas actualmente 216 patógenas, 1.074 de significado incierto y 733 benignas. Dentro de las patógenas, la mayoría, 112, son de tipo missense, y en segundo lugar, 13, lo son por cambios del marco de lectura.
De acuerdo con lo descrito, encontramos en nuestra serie que todas las mutaciones fueron de tipo missense. Una se encontraba ya descrita como patógena (caso 3; c.647G>A) y otra como de significado incierto (caso 4; c.2480G>T). Este caso de significado incierto tiene predictores de patogenicidad in silico (BayesDel, MetaRNN, LIST-S2, LRT, M-CAP). No podemos descartar que pueda ser una forma recesiva en la que el otro alelo haya sufrido una alteración no demostrable.
Las dos restantes tampoco se habían descrito previamente. El caso 1 figura en las principales bases de datos como variante de significado incierto, pero, al tratarse de una mutación de novo, pensamos que, junto con la clínica descrita, se trata de una variante patógena. El caso 2 aparece en las bases de datos como probablemente patógena. Al tratarse también de una mutación de novo, pensamos que es una variante patógena.
Dado que no existe tratamiento dirigido, el manejo ha sido sintomático en todos ellos. En tres casos, la progresión ha sido lenta, mientras que el restante ha presentado mayor deterioro motor. No se ha producido ningún fallecimiento y todos continúan en seguimiento en nuestro hospital.
Las limitaciones de nuestra casuística son la escasa evolución de seguimiento para una enfermedad a más largo plazo y el reducido número de pacientes por la rareza de la entidad.
Conclusiones
En nuestra serie, la encefalopatía KAND, fenotipo NESCAV, fue predominante, y en uno de los casos asoció polineuropatía sensitivomotora. La mutación de novo missense fue más frecuente y en tres casos es la primera descripción de la variante genética presentada. En un caso mostraba epilepsia focal y crisis oculógiras no epilépticas.
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RESUMEN
Introducción Las anomalías venosas del desarrollo son las malformaciones vasculares cerebrales más comunes, suelen ser incidentales y benignas, aunque alrededor del 40% se asocian a malformaciones cavernosas, por lo que es esencial buscar otras anomalías vasculares o neurocutáneas asociadas. Caso clínico Se presenta una mujer de 34 años embarazada que acude por convulsiones y disartria, a la cual se le realiza una resonancia magnética de cráneo urgente. En ella se aprecia el clásico signo de la ‘cabeza de Medusa’, y se concluye como diagnóstico anomalía venosa del desarrollo con trombosis parcial periférica y flujo lento proximal. Conclusiones La complicación con trombosis de las anomalías venosas del desarrollo es rara y los informes de casos de la bibliografía sugieren que deben manejarse de forma conservadora, como una trombosis del seno venoso, dejando la cirugía para otras complicaciones asociadas. Como radiólogos, debemos conocer las principales características por imagen para elaborar un diagnóstico certero.
Palabras claveAngioma venoso intracranealCabeza de MedusaComplicacionesMalformación cerebral vascularResonancia magnéticaTrombosis CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción y caso clínico
Presentamos el caso de una mujer de 34 años, gestante de ocho semanas sin otros antecedentes personales de interés, que acude al servicio de urgencias por presentar convulsiones generalizadas con disartria en el período poscrítico, que se resuelven progresivamente en menos de dos horas. En la exploración física se encuentra consciente, orientada, sin alteraciones del lenguaje ni déficits motores o sensitivos. Únicamente se aprecian signos de mordedura lingual lateral derecha.
Las pruebas complementarias, como la analítica de sangre o el electrocardiograma, son normales. Dado que el episodio corresponde con una primera crisis epiléptica y la paciente se encuentra embarazada, se solicita una resonancia magnética de cráneo urgente.
Se realiza el protocolo habitual y se obtienen secuencias en T1 3D sin y con contraste intravenoso en los planos axial, coronal y sagital, FLAIR axial, T2 axial, VEN BOLD y secuencias de susceptibilidad magnética, así como difusión y mapa de coeficiente de difusión aparente axiales. En la resonancia magnética se identifican múltiples estructuras vasculares venosas corticomedulares que convergen centrípetamente en una estructura venosa central aumentada de calibre, la cual drena a través de la vena anastomótica inferior en el seno transverso izquierdo, formando el clásico signo de la ‘cabeza de Medusa’ (Fig. 1a y b). En las secuencias en T1, se observa aumento de señal de la vena de drenaje con hipocaptación central tras la administración de contraste, lo cual sugiere trombosis parcial frente a flujo lento de ésta (Fig. 1c y d). Además, en secuencias en T2 y FLAIR, se observa hiperintensidad del tejido cerebral circundante a la vena de drenaje, sin restricción de la difusión y compatible con edema (Fig. 2).
Figura 1. Imágenes de resonancia magnética de cráneo, secuencias axial en T1 sin contraste (a), axial en secuencia de susceptibilidad magnética (b), axial en T1 con contraste (c) y coronal en T1 con contraste intravenoso (d). a y b). Se aprecian unas estructuras lineales que convergen en una vena central más gruesa, la cual drena en el seno transverso izquierdo a través de la vena anastomótica inferior, formando el característico signo de la ‘cabeza de Medusa’ (flechas blancas); c) Tras la administración de contraste, la flecha hueca señala la estructura venosa central dilatada y con vacío de señal central sugerente de trombosis; d) Se aprecia ausencia de realce parcial en la vena de drenaje central (cabeza de flecha), lo que sugiere trombosis parcial.
Figura 2. Imágenes de resonancia magnética de cráneo, secuencias axiales en T2 (a), FLAIR (b), difusión b 1.200 (c) y mapa de coeficiente de difusión aparente (d). Las flechas señalan el aumento de señal del parénquima cerebral circundante a la anomalía venosa, que en secuencias en T2 y FLAIR es compatible con edema, y es un signo indirecto de trombosis de la estructura vascular. Las secuencias de difusión y mapa de coeficiente de difusión aparente muestran ausencia de restricción como posible signo de evolución subaguda.
Por tanto, estos hallazgos son sugerentes de anomalía venosa del desarrollo, con signos de trombosis parcial periférica y flujo lento más proximal, que condicionan un edema del tejido circundante. Se empieza a tratar con clexane 60 mg/12 horas y levetiracetam 500 mg/12 horas, y la paciente muestra mejoría y estabilidad sintomática tras una semana.
Discusión
Las anomalías venosas del desarrollo son las malformaciones vasculares cerebrales más comunes y representan el 63% de las malformaciones vasculares en un estudio de autopsias, con una incidencia global de 2% [1]. Suelen ser incidentales y benignas, aunque alrededor del 40% se asocian a malformaciones cavernosas, por lo que es esencial buscar otras anomalías vasculares o neurocutáneas [2].
La patogenia de las anomalías venosas del desarrollo no está del todo clara: por un lado, su origen podría asociarse a la ausencia de la vía normal de drenaje venoso de un territorio del cerebro; sin embargo, para algunos autores representan la persistencia en la edad adulta de un drenaje venoso embrionario, y son, por tanto, variantes de la normalidad [1,3].
A diferencia de otras malformaciones congénitas, las anomalías venosas del desarrollo rara vez producen síntomas; por lo tanto, en la mayoría de los casos se diagnostican incidentalmente. Sin embargo, cuando los provocan, suelen ser secundarios a la compresión mecánica de las estructuras intracraneales adyacentes, que pueden resultar en hidrocefalia, acúfenos, espasmos hemifaciales, neuralgia del trigémino o desequilibrio del flujo sanguíneo [4].
La imagen de las anomalías venosas del desarrollo tiene una apariencia característica en estudios de tomografía computarizada y resonancia magnética, y la angiografía rara vez es necesaria [4]. Su presentación más característica es con el signo de la ‘cabeza de Medusa’, descrito por primera vez angiográficamente en 1967 por Wolf en un paciente con angiomas venosos múltiples, mientras que el primer registro radiológico fue realizado en 1968 por Constans [1,3]. Se puede identificar preferentemente en los estudios con contraste o en las secuencias de susceptibilidad magnética de resonancia magnética. Este signo consiste en focos lineales o puntiformes de realce que convergen a una única vena tubular de drenaje dilatada. En la resonancia magnética sin contraste pueden pasar desapercibidos, y se evidencia únicamente la vena central dilatada como un vacío de flujo lineal. Las secuencias ponderadas en T2 pueden mostrar alta intensidad de señal debido al flujo lento de tipo venoso, que no debe confundirse con trombosis [1].
Angiográficamente, la imagen es característica, con una fase arterial normal o con discreta captación en fase capilar tardía, y se hace realmente evidente en la fase venosa [1].
Entre sus posibles complicaciones, la trombosis de las anomalías venosas del desarrollo es extremadamente rara, y la mayoría de las complicaciones sintomáticas surge de que están arterializadas o asociadas con otras malformaciones vasculares, como cavernomas o malformaciones arteriovenosas [5].
El tratamiento de las anomalías venosas del desarrollo complicadas es casi siempre conservador, empleando terapia anticoagulante si se acompañan de fenómenos trombóticos o isquémicos. El tratamiento quirúrgico se reserva exclusivamente para los casos en los que existen otras complicaciones asociadas [6].
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RESUMEN
Introducción El trastorno de la marcha frontal/apraxia de la marcha es un déficit motor del nivel superior con diversas causas, caracterizado por dificultades en el inicio de la marcha (congelación). Nuestro objetivo es presentar una paciente con un trastorno de la marcha del nivel superior con episodios de caídas como manifestaciones iniciales de una parálisis supranuclear progresiva (PSP). Sus datos se obtuvieron de los registros médicos del Servicio de Medicina General del Burdwan Medical College & Hospital (Burdwan, Bengala Occidental, India). Caso clínico Mujer de 58 años sana que consultó por un trastorno de la marcha con caídas. La exploración neurológica mostró una apariencia facial característica (mirada fija, ojos muy abiertos, ceño fruncido y expresión fija hemifacial inferior), e hipocinesia-rigidez simétrica de predominio axial (postura retrocólica del tronco y el cuello). La exploración de la marcha reveló un trastorno de la marcha del nivel superior, caracterizado por una significativa vacilación inicial, que precisaba ayuda de objetos/personas cercanos. Al iniciar la marcha, los pasos mejoraban relativamente, pero reaparecía una deambulación inefectiva al girar. Presentaba zancadas cortas, congelación, base amplia de sustentación, desequilibrio, movimiento lento de las piernas, arrastre de los pies, y pérdida de la cadencia normal del tronco y las extremidades. Los reflejos posturales estaban alterados. La resonancia magnética cerebral desveló atrofia mesencefálica, dilatación de acueducto de Silvio y III ventrículo, atrofia frontal bilateral y el signo típico del colibrí. Finalmente, la paciente fue diagnosticada de una PSP probable. Conclusiones Varias etiologías, incluida la PSP, deben considerarse, en el contexto clínico apropiado, si la exploración de la deambulación demuestra un trastorno de la marcha del nivel superior.
VIDEOS
Palabras claveForma de presentaciónMarchaParálisis supranuclear progresivaTrastorno de la marcha del nivel superiorTrastorno del movimientoVídeo caso CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculoTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO
Introducción
La parálisis supranuclear progresiva (PSP), un subtipo de taupatía, es un trastorno neurodegenerativo rápidamente progresivo que cursa con un parkinsonismo rigidoacinético caracterizado por un inicio insidioso y afectación predominantemente axial simétrica. Las caídas hacia atrás no provocadas y las dificultades para caminar son las manifestaciones iniciales más frecuentes de la PSP. Otras características típicas son el enlentecimiento motor generalizado, el deterioro cognitivo, las alteraciones motoras oculares, los trastornos del sueño y la mala respuesta a la levodopa [1]. Aunque la oftalmoplejía supranuclear de la mirada vertical es un sello distintivo de la PSP, puede aparecer varios años después de la enfermedad, retrasando el diagnóstico [1,2]. Asimismo, los movimientos sacádicos pueden ser la única manifestación temprana del movimiento ocular [3].
El trastorno de la marcha frontal/apraxia de la marcha es un déficit motor del nivel superior con diversas causas (Tabla I), caracterizado por dificultades en el inicio de la marcha, como congelación o fallo en el inicio [1,4].
Tabla I. Principales diagnósticos diferenciales de los trastornos de la marcha del nivel superior.
1. Hidrocefalia crónica del adulto
2. Otros tipos de hidrocefalia comunicante en adultos
3. Parkinsonismo vascular
4. Parálisis supranuclear progresiva
5. Degeneración corticobasal
6. Atrofia multisistémica
7. Enfermedad de Parkinson avanzada
8. Tumores del lóbulo frontal
9. Demencia frontotemporal
10. Enfermedad de Alzheimer
11. Enfermedad de Creutzfeldt-Jakob
12. Enfermedad de Huntington juvenil (variante de Westphal)
13. Enfermedad de Wilson
14. Lesión axonal difusa
15. Anoxia cerebral
16. Neurosífilis
Nuestro objetivo es informar sobre una mujer de 58 años, previamente sana, que presentó un trastorno progresivo de la marcha del nivel superior y episodios de caídas como manifestación inicial de una PSP.
Los datos de la paciente fueron obtenidos de los registros médicos del Servicio de Medicina General del Burdwan Medical College & Hospital (Burdwan, Bengala Occidental, India).
Caso clínico
La exploración neurológica exhaustiva puso de manifiesto una apariencia facial característica: mirada fija con los ojos muy abiertos, fruncimiento de la frente con una expresión de ceño fruncido (signo del procerus) y expresión fija de la parte inferior de la cara. La paciente presentaba hipocinesia-rigidez simétrica de predominio axial con postura retrocólica del tronco y el cuello. El examen de la deambulación reveló un patrón de la marcha del nivel superior caracterizado por una llamativa vacilación inicial que requería ayuda de objetos/personas cercanas. Una vez que comenzaba a caminar, los pasos mejoraban relativamente, pero volvía a aparecer una marcha inefectiva cuando intentaba girar. Exhibía zancadas cortas, congelación, base amplia de sustentación, desequilibrio, movimiento lento de los miembros inferiores, arrastre de los pies y pérdida de la fluidez normal del tronco y las extremidades. Los reflejos posturales estaban alterados. Asimismo, existía una dificultad grave para la bipedestación tras la sedestación y dificultad para darse la vuelta en la cama (Vídeo). Sin embargo, los signos frontales, como la rigidez paratónica, los reflejos de prensión, la incontinencia urinaria y las características de los déficits cognitivos frontales (por ejemplo, cambios disejecutivos y de personalidad e impulsividad) estaban ausentes, excepto por un estado apático progresivo. Los movimientos oculares sacádicos verticales estaban alterados, con amplitudes relativamente normales y movimientos sacádicos horizontales. Se evidenciaron sacadas de onda cuadrada y una oftalmoplejía supranuclear. La resonancia magnética del cerebro reveló atrofia del mesencéfalo, dilatación del acueducto de Silvio y del III ventrículo y atrofia de los lóbulos frontales, y los signos típicos del colibrí y de la gloria de la mañana (Figura). Finalmente, la paciente fue diagnosticada de una PSP probable [2,5].
Vídeo. La evaluación de la marcha reveló un patrón de marcha del nivel superior (complejo e integrador) caracterizado por una signicativa vacilación inicial (como si los pies estuvieran pegados al suelo) que requería asistencia y apoyo de objetos/personas cercanas con movimientos reducidos de la parte superior del cuerpo. La paciente presenta zancadas cortas, congelación, base de sustentación amplia, desequilibrio, movimiento lento de las piernas, arrastre de los pies y pérdida de la cadencia normal del tronco y las extremidades. También tiene una gran dificultad para sentarse en una silla. Una vez que comienza a caminar, los pasos mejoran relativamente, pero la marcha inefectiva vuelve a surgir cuando intenta girar.
https://youtu.be/GgRf5Kb_Y7Y
Figura. Resonancia magnética cerebral que revela el signo del colibrí en las imágenes ponderadas en T1 sagital media (a) y las imágenes ponderadas en T2 (b), y el signo de la gloria de la mañana en imágenes ponderadas en T2 axiales (c). La posición de la cabeza con respecto a la columna cervical nos da una idea de que la paciente sufre un retrocollis activo.
Discusión y conclusiones
La marcha siempre debe examinarse meticulosamente en todo paciente con antecedentes de caídas no provocadas. La exploración clínica de los patrones de la marcha puede ser una ayuda clínica confiable en entornos clínicos y de investigación, y puede ayudar a formular diferentes enfoques de rehabilitación para estos pacientes. Todas las etiologías descritas en la tabla I deben considerarse en contextos clínicos apropiados si la exploración de la deambulación demuestra un trastorno de la marcha del nivel superior. En nuestro caso, una exploración clínica completa, incluyendo los patrones de marcha y los hallazgos de la resonancia magnética cerebral, nos aportaron pistas esenciales para llegar al diagnóstico de PSP. Cabe destacar que la evaluación cuantitativa de la marcha puede distinguir a los pacientes con PSP de los pacientes con enfermedad de Parkinson incluso en las primeras etapas de la enfermedad (Tabla II) [6].
Tabla II. Diagnóstico diferencial de parkinsonismo y trastorno de la marcha frontal con inspección visual de la postura y la marcha.
Enfermedad de Parkinson
Parkinsonismo atípico
Trastorno de la marcha frontal
Apoyo y postura
Inclinación hacia delante, temblor de reposo
Cuello y tronco extendidos
Distónico (axial) en algunos pacientes
Parte superior del cuerpo respetada
Base de sustentación amplia
Fallo del inicio
Tardío
Inicial
Muy inicial
Braceo
Reducido (asimétrico)
Reducido-normal (simétrico)
Movimientos superfluos compensatorios
Longitud de la zancada
Corta
Más corta
Muy corta
Fase de apoyo
Variable
La más larga
Larga
Velocidad de la marcha
Progresivamente rápida (festinación)
Más lenta que la enfermedad de Parkinson
Cadencia
Muy alta
Relativamente menor
Inexistente
Caídas
Tardías
Precoces
Precoces
Congelación de la marcha
Tardía
Frecuente
Muy frecuente
Apraxia de la marcha
Rara
Frecuencia variable
Frecuente
Sustrato anatómico primario
Vía nigroestriada
Ganglios de la base, tálamo, mesencéfalo
Área motora suplementaria, área premotora, circunvolución frontal medial y conexiones subcorticales frontales
Con respecto al curso de los diferentes subtipos de PSP, los estudios de la historia natural se han centrado principalmente en el subtipo PSP-síndrome de Richardson (disfunción motora ocular vertical, inestabilidad postural de aparición temprana y caídas) [1]. En una serie de 100 casos de PSP que incluyó a pacientes con PSP-síndrome de Richardson, PSP-parkinsonismo, PSP-inestabilidad postural, PSP-motora ocular, PSP-síndrome corticobasal, PSP-demencia frontotemporal y fenotipos no clasificados, la duración media de la enfermedad (± error estándar de la media) para todos los subtipos fue de 8,7 (± 0,4) años, con un rango de 2 a 28 años [7]. Los pacientes con el fenotipo PSP-síndrome de Richardson tuvieron la duración media más corta de la enfermedad (7,3 ± 0,6; rango de 4 a 17 años) [7]. Con respecto a los pacientes con el fenotipo PSP-síndrome de Richardson, el subtipo de PSP-parkinsonismo (fenotipo clínico que se asemeja a la enfermedad de Parkinson, con desarrollo posterior de clínica de PSP-síndrome de Richardson) tuvo la duración más prolongada de la enfermedad (12,8 ± 1,5; rango de 4 a 28 años). Es probable que el subtipo PSP-congelación progresiva de la marcha (presentación con un trastorno de la marcha aislado con vacilación al comienzo y bloqueo progresivo de la marcha) también tenga una duración más prolongada de la enfermedad, según los datos de una serie de casos anatomopatológicos (duración media de la enfermedad de 13 años; rango de 5 a 21 años) [8] y de informes de casos que revelan duraciones de la enfermedad hasta de 15 años [9].
Los predictores de una supervivencia más corta en la PSP, derivados de cohortes de pacientes con PSP anatomopatológicamente probada o diagnósticos de PSP-síndrome de Richardson en vida utilizando los criterios de diagnóstico previos de PSP, incluyen el subtipo PSP-síndrome de Richardson (frente a PSP-parkinsonismo), disfagia temprana, síntomas cognitivos y caídas [10].
Finalmente, se requieren más estudios que aborden los subtipos de criterios de la Movement Disorder Society para la PSP para comprender la historia natural de estos diferentes subtipos de PSP, y ayudar a asesorar a los pacientes y a sus familiares sobre la progresión y el pronóstico esperados.
Bibliografía
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↵ 4. León-Ruiz M, García-Soldevilla MÁ, García-Albea Ristol E. Primary progressive freezing gait with impressive response to laser light visual cueing: a video case report. J Neurol 2018; 265: 2146-8.
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RESUMEN
Introducción En la evaluación de la epilepsia farmacorresistente, el análisis detallado de la semiología es fundamental para establecer una hipótesis diagnóstica de la localización de la zona epileptógena. La señal de la cruz es un automatismo manual complejo muy infrecuente descrito por primera vez en 2008 y poco referido en la bibliografía. Caso clínico Presentamos dos casos con presencia de la señal de la cruz de nuestra serie de pacientes monitorizados mediante videoelectroencefalograma, uno de ellos estudiado también con electrodos profundos, en los que describimos la localización de la descarga en el momento de realizar la señal de la cruz. Se realiza también una revisión bibliográfica para intentar establecer un valor localizador y/o lateralizador de este signo. Conclusión La señal de la cruz es un raro automatismo ictal que ocurre en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. La mano empleada para la señal de la cruz es la dominante, independientemente del origen de las crisis.
Palabras claveAutomatismoAutomatismo manual complejoEpilepsiaEpilepsia del lóbulo temporalSEEGSigno de la cruz CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO
Introducción
La señal de la cruz, en latín signum crucis, es un acto ritual del cristianismo en el cual la mano toca de manera consecutiva la frente, el tórax a la altura del corazón y ambos hombros, imitando una cruz. El cristianismo es la religión mayoritaria de un gran número de países occidentales. Su aparición en el curso de las crisis epilépticas se interpreta como un automatismo manual poco frecuente.
Los automatismos se definen como acciones involuntarias, automáticas, más o menos coordinadas, que pueden llegar a ser complejas y que se presentan antes, durante o después de una crisis. Algunos tienen, además, un gran valor lateralizador y/o localizador de la zona epileptógena. La señal de la cruz es un automatismo manual complejo que se describió por primera vez en 2008 [1], y los primeros casos se dieron en pacientes con epilepsias mesiales temporales derechas, aunque recientemente se han descrito también casos con un origen izquierdo [1,2].
En la mayoría de las ocasiones, la señal de la cruz se asocia a una desconexión del medio y los pacientes no recuerdan haberla realizado. Habitualmente, los pacientes que realizan este automatismo se identifican como religiosos. Presentamos dos casos de nuestro centro que realizaron la señal de la cruz en el curso de una crisis monitorizada mediante videoelectroencefalograma prolongado.
Revisamos los pacientes con epilepsia farmacorresistente evaluados mediante monitorización continua por videoelectroencefalograma en nuestro centro entre enero de 2012 y enero de 2021 para comprobar si presentaban la señal de la cruz. Se correlacionaron los hallazgos de la monitorización con otras pruebas de la evaluación prequirúrgica: resonancia magnética de 3 T con protocolo de epilepsia y tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa cerebral. A uno de los pacientes se le evaluó, además, mediante estereoelectroencefalografía.
Casos clínicos
Se identificó a dos pacientes con automatismo de la señal de la cruz entre los 857 casos monitorizados en nuestro centro, referencia nacional para la evaluación prequirúrgica de epilepsia farmacorresistente, entre enero de 2012 y enero de 2021. Ambos pacientes eran diestros y los dos realizaban la señal de la cruz con el brazo derecho. Detallamos los principales hallazgos a continuación.
Caso 1
Varón de 42 años, con crisis en contexto febril a los 4 años autolimitadas y antecedente de meningitis en la infancia, con una edad de inicio de la epilepsia a los 19 años. Presentaba una epilepsia farmacorresistente con crisis focales con alteración del nivel de la consciencia consistentes en dificultad para emitir lenguaje, y automatismos manuales y oromandibulares, que se acompañaban de sudoración y una sensación de incomodidad. Entre los automatismos manuales destacaba la señal de la cruz, y en alguna ocasión podía recordar haberla realizado. Tanto él como su familia son religiosos practicantes, y empezó con la señal de la cruz desde el inicio de la epilepsia. Al finalizar la crisis se observaba un nose wiping con la mano izquierda. En el electroencefalograma intercrítico se evidenció una actividad epileptiforme constituida por puntas y complejos punta-onda en la región temporal izquierda. El electroencefalograma crítico se caracterizó por un ritmo theta reluctante de inicio en esa misma región temporal izquierda, con muy escasa propagación contralateral (Fig. 1).
Figura 1. a) Paciente realizando la señal de la cruz con la mano derecha; b) Registro electroencefalográfico intercrítico con actividad paroxística temporal anterior izquierda; c) y d) Registro crítico con inicio de crisis en la región temporal izquierda.
La resonancia magnética de 3 T con protocolo de epilepsia mostró una esclerosis mesial temporal izquierda, y la tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa cerebral, un hipometabolismo temporal mesial y polar izquierdo (Fig. 2).
Figura 2. a) Resonancia magnética de 3 T, protocolo de epilepsia, secuencia FLAIR, corte axial, en la que se visualiza una esclerosis mesial temporal izquierda; b) Tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa cerebral con hipometabolismo hipocampal izquierdo y región del polo temporal ipsilateral; c) Resonancia magnética de 3 T, corte axial, en la región de heterotopia temporal derecha adyacente al hipocampo; d) T2, corte coronal, con la heterotopia temporal derecha y ambos hipocampos, sin alteración de señal, y atrofia del lóbulo temporal izquierdo; y e) T1, corte axial, con heterotopia adyacente al atrio derecho, hipoplasia parietooccipital derecha y surco anómalo parietotemporal derecho.
Se consideró que las crisis tenían origen en la esclerosis mesial temporal y ha realizado recientemente un test de amital sódico intracarotídeo previo a una posible cirugía resectiva. El test puso de manifiesto una representación bilateral del lenguaje y una buena reserva de memoria en la región hipocampal derecha. Actualmente está pendiente de cirugía.
Caso 2
Varón de 45 años con epilepsia que comenzó a los 18 años al empezar a trabajar en turnos de noche. Los episodios consistían en una sensación de estar fuera de lugar acompañada de déjà-vu y desconexión con automatismos manuales de frotamiento de las manos. El paciente creció en el seno de una familia muy religiosa que le incitaba a rezar después de cada crisis; según testimonios familiares, la señal de la cruz no estaba presente en el inicio de la epilepsia, sino que apareció años después. Durante la monitorización videoelectroencefalográfica, el paciente presentaba dos tipos de episodios: en unos se observaba que el paciente mantenía el nivel de consciencia, con sensación de déjà vu, angustia y automatismos manuales, incluyendo la señal de la cruz; en los otros, el nivel de consciencia estaba alterado, y el paciente se encontraba ‘descentrado’, emitía lenguaje incoherente y desconectaba del medio. También realizaba de forma repetida la señal de la cruz con la mano derecha. El electroencefalograma intercrítico mostró brotes de ondas lentas con proyección bilateral. En el electroencefalograma crítico se evidenció un brote en rango theta de ondas agudas y complejos punta-onda en la región temporal derecha que difundía al lado contralateral, seguido de lentificación de todo el trazado.
La resonancia magnética de 3 T mostró una heterotopia nodular de la sustancia gris periventricular adyacente al atrio y el asta temporal del ventrículo lateral derecho, y nódulos de sustancia gris heterotópica subcortical suprayacentes, además de algún surco cerebral anómalo de profundidad aumentada. También se observó una relativa hipoplasia parietooccipital derecha y una hipoplasia temporal izquierda. Se realizó una tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa cerebral que objetivó una disminución del metabolismo predominante en la región temporal izquierda (Fig. 2). Se decidió plantear una exploración con electrodos profundos.
Con la hipótesis de una epilepsia de origen temporal derecho, se implantaron ocho electrodos en el hemisferio derecho que exploraron la heterotopia paraventricular, la heterotopia medial, el hipocampo anterior y posterior, la amígdala, la corteza temporal superior y las regiones intraparietales anterior, posterior y superior en torno a un surco anómalo, además de dos electrodos en el hipocampo izquierdo y en la corteza temporal media izquierda.
Se registraron varios tipos de crisis. En las que realizaba la señal de la cruz se evidenciaba una descarga tónica que evolucionaba a punta-onda limitada al hipocampo izquierdo (Fig. 3). Otros episodios de desconexión tenían origen en el hipocampo derecho.
Figura 3. Estereoelectroencefalografía en la que se visualiza la crisis hipocampal izquierda (electrodo HI), y se marcan el inicio del aura, el inicio de la señal de la cruz (a) y el final de la señal de la cruz (b).
Este paciente sufrió posteriormente una fractura en el brazo derecho que requirió la colocación de una férula. Mientras este brazo estuvo inutilizado funcionalmente, el paciente siguió realizando la señal de la cruz con la mano izquierda.
Dada la presencia de crisis de origen bitemporal, se desestimó la cirugía y se implantó un estimulador vagal. Tras la optimización de parámetros del estimulador, el paciente se encuentra libre de crisis en la actualidad.
Discusión
Presentamos dos casos con un automatismo muy poco frecuente, la señal de la cruz, y el único hasta la fecha evaluado mediante estereoelectroencefalografía.
En 2017 se presentó la revisión más exhaustiva realizada hasta el momento, que documentaba 14 casos de la señal de la cruz [1]. En esta revisión, la mayoría (85,7%) de los pacientes presentaban una epilepsia del lóbulo temporal, y de este 85,7%, el 64,3% eran mesiales, y el resto, neocorticales. En nuestra serie, ambos pacientes tenían una epilepsia de origen temporal mesial.
Hasta 2017 no se había documentado ningún origen de crisis izquierdo [1,3]. Sin embargo, en esta revisión se encontró que hasta en un 42,9% de los pacientes el origen de las crisis era este hemisferio, todos ellos con epilepsia temporal. A pesar de ello, en todos los pacientes menos en uno (7,2%), el lóbulo temporal derecho estaba implicado de alguna manera en las crisis, aunque no fuera el origen principal. En nuestros dos casos, el origen de las crisis en las que se realizaba la señal de la cruz era temporal izquierdo, sin implicación del contralateral. Aunque se han recogido más casos en la bibliografía de origen temporal izquierdo, nuestro caso es el único en la bibliografía en el momento de escribir este artículo, con implantación de electrodos profundos y, por lo tanto, una mejor delimitación del origen de las crisis.
En relación con la etiología de la epilepsia, nuestra muestra es similar a lo descrito hasta ahora, con un 55,5% de pacientes con esclerosis mesial temporal y un 22,2% con esclerosis mesial temporal asociada a gliosis [1,4]. Hay otros casos en relación con tumores neuroepiteliales disembrioplásicos. Uno de nuestros casos presenta una esclerosis mesial temporal, y el otro, una hipoplasia temporal izquierda, además de una malformación del desarrollo cortical derecha.
Al igual que en la bibliografía, nuestros dos pacientes realizaban la señal de la cruz con la mano derecha. No se ha encontrado ningún caso en la bibliografía de la señal de la cruz realizada con la mano izquierda. Uno de nuestros pacientes, cuando se rompió el brazo derecho, realizaba la señal de la cruz con la mano izquierda, y el otro, a pesar de presentar una epilepsia temporal izquierda, realizaba este automatismo con la derecha. Esto podría apoyar la hipótesis del origen aprendido de este automatismo, que se hace con la mano que habitualmente realiza esta secuencia motora fuera de las crisis, independientemente de la lateralización de la epilepsia. Este origen adquirido lo apoya también el hecho de que nuestro segundo paciente lo incorporó a lo largo de la evolución de su epilepsia y no estaba presente desde el inicio.
Si asumimos que la señal de la cruz es un fenómeno aprendido, habría que considerar la posibilidad de un papel de las redes corticosubcorticales en la realización de este automatismo, aunque se desconoce exactamente su origen.
Conclusiones
La señal de la cruz es un raro automatismo ictal que ocurre en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal. La mano empleada para la señal de la cruz es la dominante, independientemente del origen de las crisis. El origen habitualmente descrito en la bibliografía es temporal derecho, pero cada vez hay más casos documentados de origen izquierdo, como nuestros dos pacientes.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La miopatía miotubular es una enfermedad muscular congénita causada por una mutación en el gen de la miotubularina (MTM1). La miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM) afecta a los hombres con síntomas de aparición temprana como debilidad muscular, hipotonía y dificultad respiratoria. Hasta donde sabemos, la afectación cardíaca en estos pacientes no se ha descrito previamente, a diferencia de otros tipos de miopatías congénitas, como la miopatía nemalínica o la miopatía con cores. Casos clínicos Presentamos dos casos clínicos de XLMTM que comenzaron con bradicardia sinusal grave o bloqueo auriculoventricular desde los primeros días de vida, con Holter patológico en ambos casos. Se descartó una afectación cardíaca primaria por estudios electrofisiológicos y se recuperó la frecuencia cardíaca normal con soporte respiratorio adecuado. Conclusión Estos casos con bradicardia grave en una patología bien conocida, como la XLMTM, suponen un matiz en el diagnóstico diferencial habitual de las miopatías congénitas.
Palabras claveArritmiasBradicardiaEnfermedades pediátricasMiopatía miotubularMiopatías congénitastrastornos neuromusculares CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo
TEXTO COMPLETO
Introducción
La miopatía miotubular ligada al cromosoma X (XLMTM) forma parte del heterogéneo grupo de miopatías congénitas y es una enfermedad rara, con una incidencia estimada en torno a 1/50.000 nacimientos de varones [1,2]. Se han descrito varias mutaciones en el gen que codifica la miotubularina (MTM1), responsables de la enfermedad. Las miopatías congénitas deben sospecharse en recién nacidos hipotónicos, con ausencia de reflejos osteotendinosos, y especialmente con la asociación de rasgos fenotípicos de hipocinesia fetal [3]. De hecho, se ha informado de que las miopatías congénitas representan el 14% de todos los casos de hipotonía neonatal [4]. Una historia familiar detallada también puede ayudar en la sospecha clínica, y la biopsia muscular y el análisis genético son obligatorios para la confirmación diagnóstica y para ofrecer consejo genético. Una atención de apoyo multidisciplinaria es obligatoria para estos pacientes mientras se evalúa la terapia génica (ensayo ASPIRO, NCT03199469).
La afectación del músculo cardíaco y del músculo esquelético se asocia frecuentemente con algunas miopatías primarias. Sin embargo, no hay casos descritos de afectación cardíaca en la miopatía miotubular neonatal, y este parámetro se utiliza en el diagnóstico diferencial de las miopatías [5-7]. Presentamos dos casos clínicos de XLMTM, que comenzaron con bradicardias sinusales graves y bloqueo auriculoventricular desde los primeros días de vida.
Casos clínicos
El estudio se realizó de acuerdo con las recomendaciones de la Declaración de Helsinki. Se obtuvo un consentimiento por escrito para ambos pacientes.
Primer caso clínico
Recién nacido de sexo masculino de 40 semanas de gestación, que nació por parto vaginal con bajo peso al nacer (2.610 g), con una puntuación de Apgar de 1/5/7; embarazo sin incidencias. Desde el nacimiento, el paciente presentó hipotonía grave, arreflexia y debilidad generalizada, así como un fenotipo característico de boca pequeña con paladar arqueado, micrognatia, contracturas musculares y criptorquidia bilateral. Se realizó biopsia muscular y se confirmó el diagnóstico de miopatía miotubular. El estudio genético mostró una gran deleción que incluía todo el gen MTM1 g.(?_149761067)_(149841616_?)del. URL: https://databases.lovd.nl/shared/variants/0000714942.
Requirió presión positiva continua en la vía aérea desde la sala de partos hasta los 40 días de vida. Desde los primeros días de vida presentaba casi a diario episodios de bradicardia hasta 25 lpm de pocos segundos de duración, generalmente asociados a desaturación. No se pudo utilizar la oxigenoterapia con cánula nasal de alto flujo debido al reinicio de las bradicardias.
Se completó el estudio con una ecocardiografía, sin alteraciones, y un Holter que registró algunos episodios de bradicardia sinusal de hasta tres segundos sin bloqueo auriculoventricular.
Los eventos arrítmicos desaparecieron espontáneamente sin ningún tratamiento específico, más que la optimización de la ventilación (aumento de presiones con ventilación no invasiva).
Finalmente, se le realizó una traqueostomía a los tres meses y una gastrostomía a los tres meses.
Segundo caso clínico
Recién nacido de sexo masculino de 41 semanas de gestación que nació por cesárea por riesgo en el bienestar fetal en contexto de expulsión prolongada, con bajo peso (2.700 g). El paciente nació en apnea y bradicardia extrema (puntuación de Apgar 3/7/8) y requirió reanimación avanzada en la sala de partos con intubación orotraqueal. Presentaba hipotonía grave, criptorquidia izquierda, aracnodactilia y rasgos faciales característicos (paladar ojival, boca en carpa, ptosis palpebral). Ante la sospecha de una miopatía congénita, se realizó una biopsia muscular, que mostró signos de miopatía centronuclear. El estudio genético objetiva la siguiente mutación: NM_000252.2(MTM1):c.1420C>T (p.Arg474Ter). URL: https://databases.lovd.nl/shared/variants/0000714941.
El paciente fue extubado al quinto día de vida, requirió presión positiva continua en la vía aérea durante dos días y posteriormente se inició soporte con cánula nasal de alto flujo. A los 10 días comenzó con episodios de bradicardia extrema hasta 30 lpm. Eran episodios cortos (de segundos), y algunos de ellos incluían taquipnea final y desaturación. El electrocardiograma mostró bloqueo auriculoventricular de primer y segundo grado (Mobitz I y II), ocasionalmente bloqueo auriculoventricular completo. Se realizó un Holter de 24 horas cuando tenía un mes de vida, y se evidenciaron más de 50 episodios de bradicardia sinusal extrema y 18 episodios de pausa sinusal y bloqueo auriculoventricular de hasta 4,8 segundos, que se resolvieron con latido sinusal y finalmente taquicardia sinusal, sin arritmias ventriculares (Fig. 1). Fue categorizado como síndrome del seno enfermo. El mayor episodio de bradicardia duró 10 segundos y tuvo una frecuencia cardíaca mínima de 37 lpm (Fig. 2). Algunos de los episodios de bradicardia extrema requirieron el uso de una bolsa autoinflable. La ecocardiografía realizada fue normal. Debido a la gravedad de las bradicardias identificadas, se completó el estudio con un estudio electrofisiológico que no mostró alteraciones.
Figura 1. Holter del paciente del segundo caso clínico. Este gráfico muestra diferentes episodios de bradicardia durante la monitorización Holter de 24 horas.
Figura 2. Holter del paciente del segundo caso clínico. Bradicardia sinusal. La frecuencia cardíaca más baja fue de 37 lpm.
Con la optimización del soporte respiratorio (principalmente cánula nasal de alto flujo, con un máximo de ocho litros por minuto), presentó una disminución en el número de eventos de bradicardia, confirmado por un nuevo estudio de monitorización Holter realizado cuando tenía dos meses de edad, que identificó alguna pausa sinusal (máximo 1,8 segundos), sin hallazgos de bloqueo auriculoventricular. Requirió 20 días de ventilación no invasiva (inicialmente varios días con doble nivel de presión), posteriormente cánula nasal de alto flujo y finalmente requirió traqueostomía a los tres meses, así como cirugía antirreflujo y gastrostomía a los cinco meses.
Discusión
Hasta donde sabemos, no se han descrito en la bibliografía casos de enfermedad cardíaca o eventos arrítmicos asociados a XLMTM. Sin embargo, estas asociaciones se han descrito en otro tipo de miopatías congénitas, por ejemplo, en la miopatía nemalínica, la miopatía con cores, la miopatía por desproporción congénita del tipo de fibras, algunas formas de miopatía centronuclear o en las de depósito de miosina. Por ejemplo, la miopatía nemalínica puede estar asociada con miocardiopatía hipertrófica, miocardiopatía dilatada y alteraciones del ritmo cardíaco [5,8,9]. De hecho, el diagnóstico de determinadas miopatías congénitas implica un cribado específico para la identificación de cardiopatías asociadas [8]. Esta descripción de casos muestra que la identificación de alteraciones del ritmo cardíaco no se puede utilizar para descartar XLMTM. Los trastornos del ritmo cardíaco pueden estar relacionados con la alteración de la respiración, asociados con la alteración de la dinámica respiratoria, debilidad de los músculos respiratorios y mal manejo de las secreciones. Un estudio de cohortes retrospectivo reciente de XLMTM describió que el 66,7% de las muertes se atribuyó a la insuficiencia respiratoria, y el 18% de las muertes, a una causa cardiorrespiratoria. No se describieron antecedentes ni evidencia documentada de miocardiopatía subyacente en estos casos [10].
En conclusión, apoyamos la idea de que los episodios de alteraciones del ritmo cardíaco, que pueden ser fatales, pueden minimizarse optimizando el soporte respiratorio.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La estimulación cerebral profunda (ECP) del núcleo subtalámico (NST) y el globo pálido interno (GPi) son los principales abordajes quirúrgicos en la enfermedad de Parkinson avanzada. La estimulación suele aplicarse de forma bilateral en la misma estructura cerebral. Sin embargo, cuando diferentes síntomas motores se presentan concomitantemente en el mismo paciente, la modulación simultánea de diferentes estructuras cerebrales puede ser una alternativa eficaz. Caso clínico Presentamos un paciente con enfermedad de Parkinson avanzada en el que se realizó ECP combinada en NST y el GPi. La ECP del NST izquierdo controló de manera óptima la sintomatología del hemicuerpo derecho, mientras que las discinesias problemáticas que presentaba en el hemicuerpo izquierdo se redujeron con éxito mediante la estimulación del GPi derecho. Discusión. La estimulación combinada del NST/GPi puede considerarse un enfoque neuroquirúrgico adecuado cuando surge una sintomatología motora desafiante en pacientes con enfermedad de Parkinson avanzada.
Palabras claveCombinadaEnfermedad de ParkinsonEstimulación cerebral profundaGlobo pálido internoNeuromodulaciónNúcleo subtalámico CategoriasNeurodegeneraciónTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO
Introducción
La estimulación cerebral profunda (ECP) ha demostrado ser un tratamiento eficaz para las fluctuaciones motoras refractarias a medicación oral y las discinesias en la enfermedad de Parkinson avanzada [1]. Debido a la implicación de las conexiones entre los ganglios basales y las fibras talamocorticales en esta enfermedad, diferentes estructuras cerebrales han sido objetivo de estudio en la ECP. El núcleo subtalámico (NST) y el globo pálido interno (GPi) se han posicionado como las principales dianas en la ECP en el campo de los trastornos del movimiento. Aunque todavía existe controversia sobre la mejor diana para la enfermedad de Parkinson, la ECP del NST generalmente se prefiere a la del GPi cuando el temblor, la bradicinesia o la rigidez son los principales síntomas del paciente. Sin embargo, la estimulación bilateral del GPi ha mostrado un mayor efecto antidiscinético [2]. Por lo tanto, la selección de la diana quirúrgica ideal debe individualizarse según el perfil de síntomas motores y las preferencias del paciente. Los eventos adversos asociados con la cirugía de la ECP suelen ser poco frecuentes y suelen incluir desde problemas con el hardware hasta infecciones y hemorragias intracraneales. En general, la incidencia de hemorragia cerebral es del 5%: es asintomática en el 1,9%, sintomática en el 2,1% y asocia un déficit permanente en el 1,1% [3]. Por otro lado, las discinesias posoperatorias tras la ECP del NST son indicativas de una adecuada localización de los electrodos dentro del NST (buen pronóstico) y tienden a resolverse espontáneamente o con ajuste de medicación/estimulación [4]. Así pues, mientras que las discinesias postoperatorias inducidas por estimulación cerebral generalmente se habitúan, las inducidas por lesiones vasculares de los ganglios basales tienden a persistir en el tiempo y pueden ser una causa importante de discapacidad [5], como refleja este caso clínico.
Caso clínico
Presentamos a una mujer diestra de 50 años con antecedentes de enfermedad de Parkinson de ocho años de evolución (comenzó con torpeza y rigidez del hemicuerpo derecho), cuya sintomatología inicialmente respondía a levodopa. Con los años y evolución de la enfermedad, se añadieron sucesivamente rasagilina y ropinirol. Seis años más tarde, aparecieron fluctuaciones motoras en off en forma de posturas distónicas incapacitantes en el pie derecho y discinesias leves también en el hemicuerpo derecho cuando la paciente se encontraba en on. La infusión continua de apomorfina se toleró mal y se inició la infusión de gel intestinal de levodopa/carbidopa. El principal síntoma incapacitante en la visita inicial era dolor en el pie derecho debido a una postura distónica mal controlada a pesar del tratamiento farmacológico optimizado. En ese momento se consideró la ECP bilateral del NST.
La planificación del NST se realizó mediante neuronavegación guiada por resonancia magnética de 3 T (StealthStation S7; Medtronic, Minneapolis, Minnesota, EE. UU.) y la implantación bilateral del NST se llevó a cabo con electrodos cuadripolares 3389 (Medtronic) bajo anestesia general. La adecuada localización intraoperatoria de los electrodos se verificó utilizando imágenes de fluoroscopia intraoperatoria fusionadas con imágenes de la resonancia magnética preoperatoria. El microrregistro intraoperatorio se realizó siguiendo el protocolo estándar de nuestro centro empleando un track para el NST izquierdo y otro para el derecho. Las extensiones se conectaron intraoperatoriamente a un generador de impulsos implantable y recargable (Activa RC; Medtronic).
La tomografía computarizada de neuronavegación postoperatoria mostró una pequeña hemorragia (diámetro, 1,5 cm) en el NST inferior derecho (Fig. 1). En la valoración clínica de la paciente, presentaba cefalea leve, así como disartria leve y dismetría del miembro superior izquierdo, sin asociar signos de hipertensión intracraneal. Por dicho motivo se decidió no iniciar la estimulación en ese momento y se reinició la infusión de gel intestinal de levodopa/carbidopa. Veinte días después, los signos neurológicos focales se resolvieron y una nueva tomografía computarizada confirmó la resolución de la hemorragia. Sin embargo, la paciente comenzó con movimientos involuntarios coreodiscinéticos en el miembro inferior izquierdo. Estos generalmente estaban ausentes al despertar, pero aumentaban en intensidad a lo largo del día, lo que le dificultaba caminar de forma independiente. La paciente fue ingresada para una completa evaluación clínica. En el estado off medicación/off estimulación, presentaba una discinesia incapacitante en el hemicuerpo izquierdo que se agravaba con el tratamiento con levodopa.
Figura 1. Tomografía axial computarizada de neuronavegación postoperatoria que muestra una pequeña hemorragia de 1,5 cm de diámetro ubicada en la parte inferior del núcleo subtalámico (NST) derecho. Artefacto del electrodo situado en el NST izquierdo.
El análisis de la colocación de los electrodos demostró que los dos contactos más rostrales (C2 y C3) del electrodo izquierdo estaban óptimamente situados dentro del segmento superior y la punta del NST, respectivamente. El electrodo derecho, por el contrario, discurría adyacente al borde posteromedial del NST, con C2 y C3 adyacentes a la parte superior del núcleo. La activación de la neuroestimulación monopolar del electrodo izquierdo en C2 a 60 µs, 130 Hz con aumentos progresivos de voltaje hasta 1,6 V consiguió el control óptimo de la sintomatología del lado derecho. También se analizó la estimulación del contacto más rostral del electrodo derecho. El objetivo era estimular las fibras palidotalámicas, conocidas por tener un efecto antidiscinético. El cribado se realizó con estimulación monopolar en C3 a 60 µs, 130 Hz y aumentos graduales de voltaje hasta 3,5 V sin lograr controlar las discinesias hemicorporales izquierdas. El empleo de voltajes más elevados estimuló la cápsula interna (contracciones del párpado). También se intentaron sin éxito varias estrategias farmacológicas (reducción de la medicación oral, introducción de amantadina y reinicio de la infusión de gel intestinal de levodopa/carbidopa con una dosis continua baja).
Finalmente, cuatro meses después, se decidió retirar el electrodo situado en el NST derecho y se realizó la ECP del GPi derecho. La tomografía computarizada postoperatoria fusionada con la resonancia magnética preoperatoria demostró una localización óptima del electrodo situado en el GPi derecho (C0 y C1 dentro del GPi posteroventral) (Fig. 2). Los parámetros se ajustaron progresivamente en C2, 1,6 V, 60 µs, 130 Hz para el NST izquierdo, y C0, 2 V, 60 µs, 130 Hz para el GPi derecho. Estos parámetros de estimulación lograron un control óptimo de los síntomas en ambos hemicuerpos. El beneficio de esta estimulación bilateral combinada del NST y el GPI persistió un año después de la implantación.
Figura 2. Resonancia magnética de 3 T de neuronavegación postoperatoria (StealthStation S7; Medtronic) en vistas axial, sagital y coronal. Electrodo de estimulación cerebral profunda izquierdo ubicado dentro del segmento superior y la punta del núcleo subtalámico (flecha blanca), y electrodo derecho dentro del globo pálido interno posteroventral (flecha roja).
Discusión
La ECP del NST se ha utilizado con éxito para tratar diferentes tipos de trastornos del movimiento [6]. En la enfermedad de Parkinson, ha demostrado mejorar las discinesias inducidas por levodopa, principalmente por reducir la necesidad de medicación dopaminérgica debido a la mejoría del estado off. Además, la ECP del SNT per se también puede mejorar las discinesias al estimular el área subtalámica rostral, que comprende las fibras palidotalámicas [7]. Sin embargo, este abordaje no tuvo éxito en nuestra paciente, probablemente debido a la colocación ligeramente medial e insuficientemente rostral del electrodo situado en el NST derecho. Además, la pérdida de eficacia de la ECP del NST a lo largo del tiempo, seguida de una implantación en el GPi en un segundo tiempo, también se ha descrito previamente en la bibliografía. Varias publicaciones de casos aislados han mostrado una mejoría en los síntomas distónicos/discinéticos gracias a la ECP adicional bilateral del GPI en pacientes con enfermedad de Parkinson en los que la estimulación bilateral del NST resulta ser insuficiente. Sin embargo, existen escasas publicaciones que evalúen específicamente la ECP como una ventana de oportunidad terapéutica de rescate en pacientes con complicaciones relacionadas con hemorragia intracraneal. En 2014, Oyama et al describieron un caso de ECP unilateral del GPi de rescate en un hemibalismo asociado a un evento isquémico cerebrovascular [8]. En 2015, el grupo de Xie et al demostró que la ECP unilateral del GPi podía reducir la hemicorea asociada a una microhemorragia debida a una malformación arteriovenosa en el NST [9].
Por otro lado, actualmente la estimulación combinada de diferentes áreas cerebrales está cobrando interés en la bibliografía a medida que surgen nuevas estrategias de estimulación. La evidencia actual confirma que las dianas GPi y NST se complementan dentro del espectro de opciones terapéuticas para pacientes con enfermedad de Parkinson. Recientemente, un estudio piloto en ocho pacientes ha demostrado que la estimulación combinada y contralateral de diferentes dianas cerebrales es un enfoque plausible [10]. En esta publicación, los autores también especulan que la modulación de estructuras con un perfil de riesgo distinto podría minimizar los efectos adversos inducidos por la estimulación.
La modulación de diferentes estructuras cerebrales dentro del mismo paciente puede ser un enfoque neuroquirúrgico funcional plausible para poder abordar específicamente diferentes síntomas motores. La selección de una diana quirúrgica diferente en cada hemisferio también podría reducir la morbilidad asociada con las lesiones bilaterales, una consideración importante, dado el resurgir actual de los procedimientos ablativos. Esta estrategia podría ser interesante para pacientes en los que la valoración preoperatoria prevea un mayor riesgo, especialmente de deterioro en la sintomatología axial. Este caso demuestra cómo se puede aplicar la modulación individualizada en diversas estructuras cerebrales dentro del mismo paciente para abordar específicamente diferentes sintomatologías motoras.
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RESUMEN
Introducción La ROHHAD (rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation and autonomic dysregulation) es una enfermedad rara, con escasamente dos centenas de casos documentados hasta la fecha, que se inicia en niños previamente sanos y en la que el primer signo suele ser la obesidad, seguido de una disfunción hipotalámica y trastornos respiratorios del sueño, que progresan rápidamente hasta el fallecimiento del paciente. La ROHHAD con narcolepsia es aún más infrecuente, con sólo dos casos descritos hasta el momento. Caso clínico Niño que, desde los 5 años, presenta señales de obesidad y somnolencia. A los 7 años sufre dos crisis tonicoclónicas y, durante los cuatro años siguientes, muestra síntomas y signos propios de una disfunción hipotalámica importante, por lo que, tras múltiples pruebas, se le diagnosticó ROHHAD. A pesar de los múltiples tratamientos recibidos, el paciente falleció a los 11 años de edad. Conclusión Es necesario aclarar la fisiopatología de esta enfermedad para poder investigar futuros tratamientos que resulten eficaces.
Palabras claveHipotálamoHipoventilaciónNarcolepsiaObesidadOrexinaROHHAD
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Introducción
La ROHHAD (rapid-onset obesity with hypothalamic dysfunction, hypoventilation and autonomic dysregulation) consiste en un cuadro que comienza en niños previamente sanos y en la que el primer signo suele ser la obesidad, seguido de una disfunción hipotalámica y trastornos respiratorios del sueño, que progresan vertiginosamente hasta el fallecimiento del paciente, con 13 años desde el inicio como el mayor tiempo de supervivencia documentado. Se trata de una enfermedad rara, con escasamente dos centenas de casos documentados, y aún es más infrecuente su asociación con la narcolepsia, con tan sólo dos casos descritos hasta el momento. Por tanto, el caso que presentamos se trata del tercero hasta la fecha: un niño cuya evolución es de cuatro años desde el inicio hasta el fallecimiento, que cursa con una clínica de curso devastador que se inicia con excesiva somnolencia diurna (diagnosticada tras las pruebas pertinentes como narcolepsia de tipo 1), a lo que se suman obesidad de rápida progresión con disfunción hipotalámica, desregulación autonómica, hipoventilación durante el sueño, alteraciones conductuales y desenlace fatal.
Caso clínico
El caso que presentamos comienza a los 5 años de edad en un niño que ‘come y duerme mucho’, atribuido inicialmente a una vida sedentaria. No obstante, a los 7 años de edad sufre dos episodios de crisis generalizada tonicoclónica con alteración de la natremia, que hacen saltar las alarmas. Su primer ingreso concluye una disfunción del eje hipotalámico-hipofisario, sin hallazgos significativos en las pruebas complementarias. Además, llama la atención su comportamiento, desafiante y agresivo para su edad. Tras una polisomnografía con test de latencias múltiples (Fig. 1) en el alta de su primer ingreso, se diagnostica narcolepsia de tipo 1 (sin cataplejía, pero con niveles de hipocretina-1 bajos: 58,2 pg/mL). Así, la hipersomnolencia que atribuían a ser ‘dormilón’ ya tiene justificación, si bien el resto de los síntomas de la narcolepsia (cataplejía, parálisis de sueño y alucinaciones) nunca estuvieron presentes [1,2]. Durante los siguientes cuatro años se suman síntomas y signos propios de una disfunción hipotalámica importante, entre los que destacan alteración de la termorregulación (frialdad cutánea), hiperprolactinemia, hipotiroidismo, estancamiento de la talla y aumento de 18 kilos de peso en un año, que orientan al diagnóstico definitivo de ROHHAD [3,4]. Los estudios de imagen con resonancia magnética descartaron lesiones estructurales, además de tumores de origen neural, con la realización de gammagrafía con 123I-MIBG. Sucesivas polisomnografías mostraron un deterioro de su calidad de sueño, a expensas de hipoventilación durante el sueño, que pudo documentarse mediante capnografía transcutánea, que mostró una presión parcial de dióxido de carbono (pCO2) > 50 mmHg durante el 72% del sueño (Fig. 2) y una pCO2 media de 52,1 mmHg, con desaturación de O2 importante en ausencia de datos de apnea del sueño. Por todo este cuadro, el paciente recibió multitud de tratamientos (topiramato, risperidona, levotiroxina, presión positiva binivelada en las vías respiratorias nocturna y estricto control de la ingesta calórica e hídrica). Además, se hizo uso de inmunoglobulinas, corticoides, rituximab, ciclofosfamida y etanercept. Nada resultó eficaz para revertir, o al menos detener, el progreso de la enfermedad, que en los últimos ingresos asoció importante desnutrición (obesidad), deshidratación, episodios de agitación incontrolable con auto y heteroagresividad, lo que obligó a hacer uso de nutrición parenteral y sedación. Finalmente falleció a los 11 años de edad, tras seis años desde el inicio de los síntomas y cuatro desde el diagnóstico de ROHHAD [5].
Figura 1. Hipnograma del test de latencias múltiples, positivos para narcolepsia, a expensas del sueño REM (línea roja) en dos de las cuatro siestas realizadas.
Figura 2. Distribución de la presión parcial de dióxido de carbono (pCO2) (mmHg) durante el estudio polisomnográfico nocturno que cumple criterios de hipoventilación durante el sueño (más del 25% del sueño con pCO2 a más de 50 mmHg).
Discusión
El caso clínico presentado resume el paciente tipo con ROHHAD: obesidad inicial, seguida de clínica propia de disfunción hipotalámica y desregulación autonómica, e hipoventilación durante el sueño. Este síndrome sólo se ha asociado con narcolepsia en dos pacientes, y éste es el tercer caso mundial y el segundo descrito con narcolepsia desde el inicio.
Creemos que este caso resulta de interés científico por varios motivos:
La excepcionalidad de que dos enfermedades raras ocurran en un mismo paciente.
La confluencia de dos patologías de etiología no aclarada, que se sospecha que es de origen autoinmune.
Es extraordinario que se haya producido la narcolepsia dos años antes que la hipoventilación durante el sueño, que es el trastorno respiratorio característico de este síndrome.
Consideramos que la asociación de estos síndromes posibilita apoyar la teoría de la autoinmunidad en la ROHHAD desde la fisiopatología de la narcolepsia. Así, con el caso expuesto imbricamos el estudio de la fisiopatología de la narcolepsia con la ROHHAD, con menos de 200 casos descritos actualmente en la bibliografía [3].
Conclusión
Por un lado, creemos importante exponer este tipo de patología de tan baja prevalencia, pues, aun cuando no existe tratamiento curativo, poder dar a las familias un diagnóstico definitivo puede ayudar a sobrellevar la enfermedad de otra manera; y, por otro lado, para intentar aportar evidencia científica y con el tiempo contribuir a aclarar la fisiopatología, generar conocimiento e investigar futuros tratamientos.
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RESUMEN
Introducción La narcolepsia es una enfermedad de etiología desconocida, de prevalencia muy baja (el 0,02-0,16% en adultos, aunque debe ser mayor, dado el infradiagnóstico), caracterizada por la presencia de somnolencia diurna excesiva, alucinaciones hipnagógicas y/o hipnopómpicas, parálisis de sueño y/o cataplejía (si está presente, se habla de narcolepsia de tipo 1 y, si no, de narcolepsia de tipo 2), cuya media de retraso diagnóstico se sitúa entre los 10 y los 15 años. Caso clínico Varón de 16 años que consulta tras visitar a distintos especialistas por presentar parálisis de sueño durante las siestas, que le producen miedo y ocasional caída de objetos de las manos (diagnosticadas como posibles mioclonías). En la anamnesis nos sorprendió la presencia de parálisis de sueño inmediatamente tras el inicio de las siestas y, en la anamnesis dirigida, esos movimientos bruscos provocados por emociones eran compatibles con cataplejías, por lo que realizamos un estudio polisomnográfico nocturno y un test de latencias múltiples del sueño. Con la evolución aparecieron alucinaciones hipnopómpicas y sueño fragmentado nocturno, así como ocasional somnolencia diurna (se completó así la tétrada sintomatológica típica de la narcolepsia con cataplejía de tipo 1). Conclusión Es importante el conocimiento de esta enfermedad, plantearla como diagnóstico diferencial en pacientes con episodios de somnolencia incoercible, realizar la derivación a consultas especializadas en trastornos de sueño y una buena anamnesis dirigida, e indicar las pruebas complementarias necesarias para el diagnóstico de esta enfermedad infradiagnosticada para su correcto manejo, tan determinante para la mejora de la calidad de vida de estos pacientes.
Palabras claveAlucinacionesCataplejíaNarcolepsiaParálisis de sueñoPolisomnograma nocturnoTest de latencias múltiples de sueño CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculoNeuropsiquiatríaSueño
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Introducción
La narcolepsia es una enfermedad poco prevalente en la que suele existir un retraso en el diagnóstico que puede llegar incluso a años [1,2], principalmente porque no suelen aparecer todos los síntomas de forma simultánea, sino frecuentemente de forma escalonada y progresiva [3]. Es, por tanto, determinante conocer la patología del sueño, prestar atención a sus síntomas y derivar a unidades especializadas de referencia, ya que muchas de estas patologías requieren una intervención rápida para modificar la calidad de vida de estos pacientes, aplicar el tratamiento adecuado y poder dar consejo genético, orientar sobre el pronóstico, etc.
Caso clínico
Se trata de un varón de 16 años que en los meses previos a consultar sufre parálisis de sueño ocasionalmente, tras pocos minutos de inicio de la siesta posprandial, que le generan mucha ansiedad, motivo principal por el que acude a consulta. Ocasionalmente, estas parálisis de sueño se acompañaban de alucinaciones hipnopómpicas (que él relacionaba con sueños o con no estar despierto completamente). Presenta un horario de sueño nocturno de unas siete horas más dos horas de siesta que le resultan muy refrescantes. Presenta buen rendimiento escolar. Al hacer anamnesis dirigida refiere que, tras meses sufriendo estas parálisis de sueño, aparecieron episodios de sacudidas de brazos y piernas, sobre todo cuando se ríe, que en alguna ocasión casi le hacen caer (‘pensaba que le ocurría a todo el mundo’). Posteriormente, a estos síntomas se añadieron unos tres despertares nocturnos de breve duración, con conciliación posterior inmediata y ocasionales ataques de sueño por la mañana, que relaciona con las clases de matemáticas (‘el profesor es muy aburrido’). Tras la sospecha clínica, solicitamos estudio de test de latencias múltiples de sueño (Tabla I) y un estudio de polisomnográfico nocturno (Tabla II), que son concluyentes con el diagnóstico de narcolepsia (latencia de sueño muy corta, latencia de sueño REM adelantada, sueño algo fragmentado, media en el test de latencias múltiples del sueño de 2,1 minutos y presencia de cuatro sleep onset REM) (Figs. 1, 2 y 3). Ya que los episodios de somnolencia le ocurren todos los días a la misma hora, se pauta una siesta breve matutina que en inicio le refresca mucho y refiere poder continuar con su actividad escolar. Posteriormente hubo que añadir a la misma hora modafinilo (200 mg). Le recomendamos venlafaxina para las cataplejías o incluso iniciar tratamiento con oxibato sódico (este último no quiere tomarlo por incomodidad de la segunda dosis, y la venlafaxina también la rechaza por miedo a los efectos secundarios). Pactamos que cumplirá con buena higiene de sueño, tomará el modafinilo y seguirá con las siestas pautadas (la vespertina que ya realizaba y la matutina) y, si empeora, añadiremos otros tratamientos. Se mantiene bien con esta pauta, no percibe mucha fragmentación del sueño nocturno (uno o dos despertares muy breves tras los que vuelve a conciliar sin problema); de hecho, despierta descansado, las cataplejías son ocasionales y no le molestan en el desarrollo de su vida diaria, y los ataques de sueño están muy controlados. Refiere sentirse mejor y sin grandes limitaciones en su vida diaria (buen rendimiento académico, no bebe alcohol, pero tampoco le afecta, ya que nunca ha bebido, mantiene horarios de sueño regulares y realiza actividad física regular).
Tabla I. Índices del test de latencias múltiples del sueño.
1.a siesta
2.a siesta
3.a siesta
4.a siesta
Latencia del sueño
3,5
1
1,5
2,5
Fase REM
Sí
Sí
Sí
Sí
Latencia REM desde el inicio del sueño
2,5
1
3,5
4
Tabla II. Información general del estudio polisomnográfico nocturno.
Primeras luces apagadas
22:51:08
Recuento
Índice
Últimas luces encendidas
06:51:00
Despertares
31
4,2
Tiempo en la cama
479,9
Arousals
49
6,5
Tiempo de sueño total
448
Apneas e hipopneas
4
0,5
Eficiencia del sueño
93,4%
Movimientos de las extremidades
36
4,8
Período de sueño
478,3
Ronquidos
No
Eficiencia del mantenimiento del sueño
93,7%
Desaturaciones
2
0,3
Latencia del sueño
1,7
Latencia REM desde el inicio del sueño
45
Saturación mínima de oxígeno durante la desaturación
93%
Figura 1. Hipnograma de la polisomnografía nocturna.
Figura 2. Hipnograma del test de latencias múltiples del sueño.
Figura 3. REM en el test de latencias múltiples del sueño.
Discusión
Estudios recientes apuntan a que la narcolepsia de tipo 1 (o narcolepsia con cataplejía) se debe a bajos niveles en el organismo de orexinas (o hipocretinas), responsables, entre otras cosas, de regular los ciclos de sueño y vigilia [4]. Afecta de forma similar a hombres y mujeres, y suele haber un retraso diagnóstico importante hasta de varios años.
Clásicamente, el diagnóstico requería la presencia de la tétrada: excesiva somnolencia diurna, cataplejía, alucinaciones hipnagógicas y/o hipnopómpicas, y parálisis de sueño [5]. Los últimos tres síntomas son manifestaciones de una regulación alterada del sueño REM (inherente al síndrome). Todos los pacientes presentan somnolencia diurna excesiva, objetivable mediante estudios adecuados, mientras que los otros tres síntomas aparecen de forma variable y tan sólo un 10% de los pacientes presenta la tétrada completa.
Lo curioso del caso es la presentación clínica y el motivo de consulta. El paciente sólo había percibido la existencia de parálisis de sueño, que suelen ser normales, fundamentalmente en jóvenes con pocas horas de sueño nocturno por rebote de fase REM [6]. Estas parálisis característicamente las sufría durante las siestas posprandiales, nunca relacionadas con el sueño nocturno. Lo que hizo sospechar el diagnóstico fue su aparición al minuto o pocos minutos de inicio del sueño. El síntoma inicial más frecuente en la narcolepsia suelen ser los ataques de sueño incoercibles o la cataplejía en la narcolepsia de tipo 1 [7]. La cataplejía se considera como el único síntoma específico de la narcolepsia, ya que los otros síntomas pueden darse en otras situaciones o enfermedades. Y, por supuesto, la aclaración de esas supuestas mioclonías, que, finalmente, con una anamnesis dirigida, fueron catalogadas de cataplejía.
Hay que tener en cuenta que el diagnóstico de esta entidad puede llegar a ser complejo en niños y adolescentes, dado que no todos los cuestionarios están adaptados a esta edad y la anamnesis puede ser compleja [8].
También es interesante destacar la buena evolución que ha tenido hasta el momento el paciente, con una calidad de vida aceptable, con pocas medidas terapéuticas y con buenas medidas de higiene de sueño.
Conclusiones
Es muy importante una buena anamnesis dirigida en las consultas especializadas de sueño para hacer un buen diagnóstico diferencial y prestar atención a síntomas que pueden ser comunes en la población normal o estar evidenciando una enfermedad tan importante como la narcolepsia.
Es importante, además, tener en cuenta que los pacientes más jóvenes frecuentemente ocultan o justifican síntomas determinantes para el diagnóstico de ciertas patologías de sueño.
Otro punto que cabe destacar es la necesidad de la elección de un tratamiento personalizado en función del control de síntomas, y las peculiaridades y circunstancias de cada paciente.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La narcolepsia de tipo 1 es una enfermedad degenerativa focal del hipotálamo que afecta selectivamente a las neuronas productoras de orexina (hipocretina). Presenta múltiples manifestaciones clínicas, tanto en vigilia como en sueño. Con frecuencia, los síntomas son tan disruptivos que ocasionan enorme sufrimiento y deterioro de la calidad de vida de los pacientes. Aunque en ocasiones es suficiente con un abordaje no farmacológico, la gran mayoría de los enfermos necesita medicación para un adecuado control clínico. Caso clínico Varón que a los 43 años comenzó a presentar de forma aguda excesiva somnolencia diurna y episodios de cataplejía. Tras un exhaustivo estudio se le diagnosticó narcolepsia de tipo 1. A lo largo de la evolución de la enfermedad se le prescribieron antidepresivos, neuroestimulantes y oxibato sódico, en monoterapia o en combinación. La respuesta al tratamiento farmacológico fue insuficiente y se acompañó de numerosos efectos secundarios. Tras la introducción de pitolisant se objetivó una franca mejoría de los síntomas, y se consiguió reducir la dosis de los otros fármacos y de sus efectos adversos. Conclusión Son numerosas las medidas disponibles en la actualidad para abordar los síntomas cardinales de la enfermedad, aunque siguen existiendo casos resistentes al tratamiento antinarcoléptico. Los fármacos con mecanismos de acción sobre receptores del sistema histaminérgico pueden resultar de gran utilidad en estos casos.
Palabras claveCataplejíaExcesiva somnolencia diurnaFarmacorresistenciaNarcolepsiaOrexinaPitolisant
TEXTO COMPLETO
Introducción
La narcolepsia de tipo 1 puede conceptualizarse como una enfermedad en la que se alteran los mecanismos de control del sueño y vigilia, creándose un estado de inestabilidad que permite que elementos del sueño irrumpan en vigilia y viceversa. Su prevalencia en países occidentales varía entre 20 y 60 casos por 100.000 habitantes, y la incidencia en la población general es de 0,74 por 100.000 personas/año, y aumenta en niños entre 5 y 19 años a 0,83/100.000 niños/año [1-3].
El motivo por el que habitualmente se consulta es la excesiva somnolencia diurna, con cuantiosos episodios diarios de sueño irresistible, ocasionalmente abruptos (ataques de sueño). El resto de los síntomas que completan la tétrada narcoléptica son la cataplejía, las parálisis y las alucinaciones hípnicas. Con menos frecuencia aparecen otras manifestaciones, como comportamientos automáticos, lapsus de memoria, ganancia de peso, síntomas depresivos, ptosis palpebral o parasomnias [3-5].
La historia natural de la enfermedad es muy variable de un enfermo a otro, así como la repercusión en la calidad vida. Para la cuantificación y valoración de algunos de estos síntomas podemos hacer uso de escalas o cuestionarios, y los más conocidos son la escala de somnolencia de Epworth (ESS) y el índice de calidad de sueño de Pittsburgh (PSQI) [5].
El diagnóstico según la nueva clasificación internacional de los trastornos del sueño exige la presencia de excesiva somnolencia diurna o ataques de sueño durante al menos tres meses. Además, debe acompañarse de episodios de cataplejía junto con una latencia media de sueño menor de ocho minutos y dos o más siestas con entrada en el sueño de movimientos oculares rápidos (REM) en el test de latencias múltiples de sueño; o presentar niveles de orexina en el líquido cefalorraquídeo por debajo de 110 pg/mL medidos por inmunorreactividad.
Está firmemente establecido que la narcolepsia de tipo 1 está causada por la pérdida selectiva de neuronas productoras de orexina en el hipotálamo lateral que ocasiona un déficit de la neurotransmisión orexinérgica. Curiosamente, no están afectadas las neuronas adyacentes que contienen hormona concentradora de melanina [3]. En la patogenia de la enfermedad es probable que esta destrucción neuronal selectiva se produzca en individuos genéticamente susceptibles que porten uno o más alelos de antígeno leucocitario humano DQB1*0602. Los posibles agentes medioambientales que desencadenarían esta respuesta inmunomediada se desconocen, aunque hay indicios de que ciertas infecciones virales, vacunas, traumatismos craneoencefálicos o enfermedades autoinmunes del sistema nervioso central podrían promoverla [3,4].
La red neuronal que constituye el sistema orexinérgico es compleja. Las neuronas productoras de orexina se proyectan, entre otros, a los circuitos neuronales involucrados con el mantenimiento de la vigilia y la regulación del sueño REM. La orexina estabiliza la vigilia, previene de la transición inapropiada a sueño REM o no REM y suprime el sueño REM. De esta manera, la pérdida de neuronas orexinérgicas permite que los fenómenos relacionados con el sueño REM se introduzcan tanto en vigilia como en sueño no REM.
Existe un creciente interés en el sistema histaminérgico, pues se ha objetivado un aumento de las neuronas productoras de histamina de los núcleos tuberomamilares del hipotálamo en pacientes con narcolepsia de tipo 1. Este fenómeno se produce como mecanismo compensador frente al déficit de orexina, ya que ambas participan de manera sinérgica en la promoción y la estabilización de los estados de vigilia y sueño. Así, la hiperfunción del sistema histaminérgico intenta mitigar los síntomas de la enfermedad, sobre todo la excesiva somnolencia diurna, aunque, por el contrario, favorece la fragmentación del sueño nocturno [3].
Caso clínico
Varón que a los 43 años comenzó de forma aguda a presentar episodios de debilidad generalizada en relación con emociones intensas y ciertas actividades físicas, como caminar de puntillas, saltar o girar bruscamente. Simultáneamente, desarrolló excesiva somnolencia diurna y la necesidad de dormir siestas, que sólo en ocasiones resultaban reparadoras.
Las escalas de excesiva somnolencia diurna y calidad de sueño nocturno mostraron una somnolencia diurna patológica y mala calidad de sueño nocturno, y la puntuación de la ESS fue de 19, y la del PSQI total, de 7. La neuroimagen (tomografía computarizada craneal y resonancia magnética cerebral; Fig. 1) y el electroencefalograma con actividad de vigilia y de sueño (Fig. 2) no presentaron alteraciones patológicas. Los análisis de sangre y orina, incluyendo autoinmunidad y anticuerpos antineuronales, fueron normales. En el estudio del líquido cefalorraquídeo se evidenciaron niveles de orexina inferiores a 50 pg/mL. El estudio polisomnográfico con videograbación integrada no mostró hallazgos de interés. El día siguiente se realizó el test de latencias múltiples de sueño, con cuatro siestas diurnas de 20 minutos separadas de dos horas, y se obtuvo una latencia media de 1,52 minutos y dos entradas en sueño REM (Fig. 3).
Figura 1. Resonancia magnética cerebral (secuencias en T2, T1 con contraste y difusión).
Figura 2. Electroencefalograma.
Figura 3. Hipnograma en el test de latencias múltiples de sueño.
Una vez realizado el diagnóstico de narcolepsia de tipo 1 con hipersomnolencia grave, se le prescribieron dosis crecientes de venlafaxina y modafinilo. Por otra parte, se le proporcionó una guía con pautas de higiene de sueño adaptadas a sus necesidades. A pesar de estas medidas, el paciente no percibió un adecuado control de los síntomas e inevitablemente se vio obligado a abandonar ciertos deportes y hábitos sociales. En los siguientes meses, la excesiva somnolencia diurna empeoró y los ataques de cataplejía se hicieron más frecuentes y ante estímulos emocionalmente neutros. Por ello, se incrementó la dosis de ambos medicamentos y se asoció oxibato sódico. No obstante, la respuesta al tratamiento siguió siendo insuficiente. Posteriormente, se suspendió la venlafaxina por efectos adversos (mareo, cansancio, episodios de confusión y alteración de la memoria y de la atención) y se sustituyó por clomipramina, de la cual se alcanzó una dosis diaria de 75 mg. Con este esquema terapéutico se logró un adecuado control durante 19 meses. A partir de ese momento empezaron a exacerbarse los síntomas y aparecieron parasomnias como efecto secundario del oxibato sódico.
Dada la refractariedad de la enfermedad al tratamiento, se decidió asociar pitolisant. Para evitar interacciones farmacológicas, se comenzó con una dosis de 4,5 mg y se realizó un ascenso lentamente progresivo hasta alcanzar los 18 mg al día. A partir de ese momento se evidenció una franca mejoría, tanto de la excesiva somnolencia diurna como de las cataplejías, y se objetivó una bajada de la puntuación en las escalas ESS y PSQI (12 y 6, respectivamente). El paciente volvió a su estilo de vida anterior y recuperó las actividades deportivas y sociales abandonadas. Tras unos meses de estabilidad se pudo reducir la dosis de clomipramina y modafinilo sin objetivarse empeoramiento clínico.
Discusión
Son numerosas las medidas de las que disponemos en la actualidad para aliviar los síntomas cardinales de la enfermedad. A veces, es suficiente con un abordaje no farmacológico que incluya buena higiene de sueño, siestas estratégicamente situadas, ejercicio físico matutino, horario regular de comidas y otros hábitos saludables de sueño. Sin embargo, en la mayoría de las ocasiones se requiere una medicación que permita al sujeto convivir satisfactoriamente con su enfermedad.
La elección del fármaco viene condicionada por la sintomatología predominante y, siempre que sea posible, en monoterapia. Así, en los pacientes con narcolepsia de tipo 1 que presenten exclusivamente excesiva somnolencia diurna se puede iniciar tratamiento con neuroestimulantes, como el modafinilo o el pitolisant; si asocian cataplejía, estaría indicada la administración de oxibato sódico, pitolisant o politerapia con antidepresivos [6,7].
El pitolisant es un fármaco de relativa reciente aparición con un mecanismo de acción completamente distinto al del resto de los fármacos antinarcolépticos. Es un potente y selectivo antagonista/agonista inverso de los receptores H3 presinápticos de la histamina. Asimismo, modula la actividad de otros neurotransmisores, aumentando los niveles de acetilcolina, noradrenalina y dopamina, sin actuar sobre las neuronas dopaminérgicas del núcleo accumbens, por lo que no presenta riesgo de adicción. De esta manera, al potenciar la actividad histaminérgica, mejora el nivel de alerta, la duración de la vigilia y los episodios de cataplejía [7,8].
En conclusión, el abordaje de la narcolepsia de tipo 1 se está enriqueciendo gracias a la aparición de nuevos fármacos que actúan en diferentes sistemas de neurotransmisión cerebral. El pitolisant es una nueva y potente herramienta farmacológica a nuestro alcance para combatir esta rara e incapacitante enfermedad. Por ello, es crucial continuar profundizando en la comprensión de la fisiopatología de la narcolepsia de tipo 1 con el fin de encontrar nuevos fármacos que actúen sobre otras vías, incluyendo la específica orexinérgica.
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RESUMEN
Introducción La encefalitis límbica (EL) puede tener un amplio abanico de etiologías, más frecuentemente la infecciosa (sobre todo viral) o autoinmune. La enfermedad de Behçet (EB) puede presentarse con manifestaciones neurológicas heterogéneas. Sin embargo, la EL no se considera una presentación típica del neuro-Behçet (NB). Caso clínico Varón de 40 años que consultó por cefalea de novo subaguda, problemas de memoria y apatía. La anamnesis por sistemas reveló una historia no conocida previamente de aftas orales recurrentes durante años, fiebre y afectación general reciente, así como un episodio de panuveítis bilateral cuatro meses antes de la presentación. Su exploración general y neurológica reveló febrícula, una afta oral aislada, amnesia anterógrada y signos de vasculitis retiniana bilateral. La resonancia magnética mostró un patrón de afectación de meningoencefalitis límbica y su líquido cefalorraquídeo presentaba inflamación mononuclear. El paciente cumplía los criterios diagnósticos de la EB. Considerando que la EL es una presentación muy rara del NB, se buscaron exhaustivamente y se excluyeron otras etiologías alternativas, incluyendo las encefalitis infecciosas, autoinmunes y paraneoplásicas. En consecuencia, el paciente se diagnosticó de NB y mostró una buena recuperación con tratamiento inmunosupresor. Discusión. Sólo dos casos de NB con presentación en forma de EL se han publicado previamente. Comunicamos el tercer caso de esta rara manifestación clínica de la EB y lo comparamos con los dos anteriores, con el objetivo de destacar dicha asociación y contribuir a expandir el rico espectro clínico del NB.
Palabras claveAftas oralesencefalitis límbicaEnfermedad autoinmuneEnfermedad de BehçetEnfermedad neurológicaPanuveítis
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Introducción
La encefalitis límbica (EL) es un síndrome que normalmente se presenta de forma subaguda con déficits de memoria a corto plazo, cambios neuropsiquiátricos (ansiedad, depresión, alteraciones conductuales y psicosis) y crisis comiciales. Puede tener un amplio abanico de etiologías, más frecuentemente la infecciosa (sobre todo viral) o autoinmune [1]. El estudio diagnóstico básico incluye: a) análisis del líquido cefalorraquídeo, habitualmente levemente inflamatorio; b) neuroimagen mediante resonancia magnética, normalmente con hiperintensidades en los lóbulos temporales mediales y otras áreas límbicas, junto con ocasional realce después de la administración de gadolinio; y c) electroencefalograma, con actividad epileptiforme temporal o actividad lenta focal o generalizada. Sin embargo, ninguno de estos estudios permite establecer definitivamente la etiología.
La enfermedad de Behçet (EB) es una enfermedad reumatológica inflamatoria y multisistémica de origen último desconocido. Es más frecuente en varones (3:1) y predomina en áreas endémicas del Mediterráneo, Oriente Medio y Lejano Oriente. En regiones endémicas está fuertemente asociado a HLA-B*51, considerado el factor de riesgo mejor conocido. Las aftas orales recurrentes, las úlceras genitales y la uveítis posterior son las manifestaciones clínicas fundamentales de la EB. En algunos casos, existe afectación vascular y/o manifestaciones neurológicas heterogéneas, a las que se denomina conjuntamente neuro-Behçet (NB) [2]. Sin embargo, la EL no se considera una presentación típica del NB y sólo se han publicado previamente dos casos de esta asociación.
Caso clínico
Varón de 40 años que consultó por un cuadro de dos meses de evolución de pérdida progresiva de memoria y alteración conductual. Se volvió apático y olvidadizo para eventos recientes, y su rendimiento laboral como cajero en una gasolinera se deterioró. La anamnesis por sistemas reveló una historia no conocida previamente de aftas orales recurrentes durante cinco años, lesiones acneiformes ocasionales, cefaleas holocraneales de nueva aparición y fiebre episódica en los últimos meses. Cuatro meses antes de la presentación, sufrió una pérdida de visión dolorosa y fue diagnosticado de panuveítis bilateral secuencial idiopática.
La exploración neurológica mostró una amnesia anterógrada con preservación de la memoria autobiográfica. Sólo fue capaz de recordar una de tres palabras espontáneamente y otra más con pistas semánticas. El resto de las funciones corticales y de la exploración neurológica fue normal, y tampoco mostraba signos de irritación meníngea. La exploración sistémica detallada encontró únicamente una temperatura axilar de 37,7 °C y un afta oral aislada. Una evaluación neuropsicológica formal identificó una alteración en la memoria verbal, que no mejoró con pistas semánticas, una fluencia semántica disminuida y una apraxia constructiva.
La analítica sanguínea mostró elevación de la proteína C reactiva (4,32 mg/dL). La tomografía computarizada craneal, la radiografía simple de tórax, el análisis urinario y el cribado toxicológico fueron normales. Se realizó una punción lumbar, con presión de apertura normal, glucosa normal (49 mg/dL el líquido cefalorraquídeo, 78 mg/dL la glucemia simultánea), hiperproteinorraquia (1,4 g/L) y pleocitosis (440 leucocitos/µL, 80% mononucleares).
Nuestra orientación diagnóstica fue una meningoencefalitis subaguda-crónica con afectación límbica predominante. La uveítis reciente se enmarcaba dentro de los llamados síndromes uveomeníngeos [3], y la historia de aftas orales recurrentes sugería la posibilidad de una EB.
La resonancia magnética cerebral (Figura, a-b) mostró hiperintensidades bilaterales en las regiones límbicas, confirmando la sospecha clínica de una encefalitis límbica (EL), así como realce leptomeníngeo. Un registro electroencefalográfico en vigilia resultó normal. Un estudio extenso de microbiología y autoinmunidad en el suero y el líquido cefalorraquídeo fue normal. HLA-B51 también resultó negativo. La evaluación oftalmológica identificó signos de vasculitis retiniana bilateral, sin datos de uveítis activa.
Figura. Imagen de resonancia magnética (a, b y d) y tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada (c) del cerebro. a) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR (fluid-attenuated inversion recovery) que muestra hiperintensidades bilaterales en los lóbulos temporales mediales (flechas) que afectan al hipocampo, el fórnix, la amígdala y el giro parahipocampal; b) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR después de la administración de gadolinio, con realce leptomeníngeo en los surcos cerebrales (cabezas de flecha); c) Tomografía por emisión de positrones con 18F-fluorodesoxiglucosa/tomografía computarizada cerebral que muestra un ligero hipometabolismo en el polo anterior de ambos lóbulos temporales; d) Resonancia magnética cerebral en secuencia T2-FLAIR dos meses más tarde que muestra una mejoría radiológica después del tratamiento inmunosupresor.
Las aftas orales recurrentes y la uveítis posterior son manifestaciones fundamentales de la EB, y la vasculitis retiniana es otra manifestación ocular típica. Si bien la meningoencefalitis inflamatoria es una forma común de NB, la EL no es una presentación típica. Por ello, aunque el paciente cumplía los criterios diagnósticos de la EB [4], otras etiologías alternativas para su presentación neurológica debían excluirse.
Especialmente, buscamos descartar la posibilidad de una EL paraneoplásica concurrente. En consecuencia, se solicitó un panel completo de ensayo de unión celular para detectar anticuerpos onconeuronales y de superficie neuronal, que resultaron negativos. Adicionalmente, se planteó la posibilidad de una EL paraneoplásica con autoanticuerpos negativos [5]. De acuerdo con las recomendaciones actuales [6], se realizó una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada con 18F-fluorodesoxiglucosa de cuerpo entero, que excluyó un tumor subyacente, y a nivel cerebral mostró hipometabolismo temporal bilateral (Figura, c), lo que apoyó el diagnóstico de EL. Además, una ecografía testicular descartó la presencia de una neoplasia testicular.
En consecuencia, después de descartar otras etiologías alternativas, el paciente fue diagnosticado de NB. Recibió cinco días de tratamiento con glucocorticoides intravenosos en dosis altas, con mejoría clínica y del líquido cefalorraquídeo, seguidos de una pauta descendente de glucocorticoides orales, azatioprina e infliximab. Una resonancia magnética de control dos meses más tarde (Figura, d) mostró, asimismo, la resolución casi completa de las lesiones.
Discusión
La EB no tiene ningún test diagnóstico específico y el método de referencia continúa siendo una opinión experta [2]. Por ello, el diagnóstico se fundamenta en criterios clínicos [4]. Nuestro paciente presentaba manifestaciones sistémicas típicas de la EB y cumplía los criterios diagnósticos, pero la cuestión clave era si atribuir su EL a la propia EB, ya que el NB se considera un diagnóstico de exclusión.
La afectación neurológica aparece en el 5-10% de casos de EB, y constituye su inicio sólo en un 5% del total de los casos de NB, en los que representa un desafío diagnóstico. Las presentaciones neurológicas principales incluyen la afectación parenquimatosa del sistema nervioso central, con especial afectación del troncoencéfalo y los ganglios basales, la trombosis de los senos venosos cerebrales y la hipertensión intracraneal aislada [7]. En la resonancia magnética, las lesiones extensas de bordes difusos que afectan al troncoencéfalo y el diencéfalo resultan particularmente características. No obstante, las formas de presentación del NB pueden resultar heterogéneas. La combinación de afectación parenquimatosa y trombosis de los senos venosos cerebrales es muy rara, y sugiere mecanismos fisiopatógenos diferentes (vasculitis de pequeño y gran vaso, respectivamente, con predilección venosa). El tratamiento del NB consiste en la inmunosupresión intensa mediante glucocorticoides en dosis altas, seguidos de azatioprina, infliximab o adalimumab [3].
En cuanto a la EL, sus criterios diagnósticos incluyen la presencia de hiperintensidades bilaterales restringidas a los lóbulos temporales mediales en la resonancia magnética, la pleocitosis y/o un electroencefalograma con actividad epiléptica y/o lenta que afecta al lóbulo temporal [1]. Ocasionalmente, el patrón clínico o radiológico de afectación extralímbica puede dar pistas sobre una cierta etiología autoinmune o incluso un autoanticuerpo asociado. Es necesaria la búsqueda de tumores ocultos, porque la EL puede tener un origen paraneoplásico, en el que la neoplasia determina el pronóstico, especialmente considerando que una proporción relevante de EL, recientemente estimada en un 7%, puede tener resultados negativos de autoanticuerpos [6]. El tratamiento general de la EL y de la EB es similar, basado en la inmunosupresión intensa.
La encefalitis límbica no se considera una presentación típica del NB, y la asociación entre EL y EB se ha descrita rara vez en la bibliografía. Hasta donde sabemos, sólo se han publicado dos casos de EB con EL [8,9]. Además, uno fue un síndrome de solapamiento entre la EB y la policondritis recidivante, considerando que ésta sí tiene una asociación mejor establecida con la EL [10]. Sintetizamos las características clínicas clave de los tres pacientes en la tabla. Cabe reseñar que, en contraposición a nuestro paciente, que mostró signos prominentes de inflamación leptomeníngea aséptica (realce leptomeníngeo en resonancia magnética y parámetros de líquido cefalorraquídeo), ninguno de los dos casos previos presentó realce pial, y el líquido cefalorraquídeo fue normal en uno y sólo discretamente inflamatorio en el otro. El pronóstico neurológico a corto plazo con tratamiento en los tres casos fue favorable.
Tabla. Características de nuestro caso y de los dos casos publicados previamente de neuro-Behçet con presentación clínica como encefalitis límbica.
Caso actual
Kotan et al (2017)
Kumar et al (2009)
Edad y sexo
Varón de 40 años
Varón de 36 años
Varón de 29 años
Origen étnico
España
Turquía
Somalia
EB conocida previamente
No
Sí
No
Historia médica previa a la presentación neurológica
Aftas orales recurrentes, afectación general y fiebre, uveítis bilateral cuatro meses antes
Aftas orales recurrentes, artralgias y uveítis recurrente
Aftas orales recurrentes, artralgias y uveítis recurrente. Además, condritis auricular intermitente
Historia familiar
Sin historia de EB
Dos parientes con NB
No notificado
Presentación neurológica
Cefalea, apatía y amnesia subaguda
Apatía, alteración del lenguaje y de la marcha
Hallazgo de hiperreflexia izquierda en la exploración
Evaluación neuropsicológica
Amnesia y afectación visuoespacial ligera
Alteración de la orientación, la atención
y la memoria
No notificada
Hallazgos en la RM cerebral
Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, con realce parcheado límbico y pial
Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, sin realce
Hiperintensidades mesiotemporales simétricas en T2, sin realce
EEG
Normal
No notificado
No notificado
LCR
Proteínas 1,4 g/dL; 440 células/μL (80% linfocitos); glucosa normal
Normal
Proteínas, 0,6 g/L; 32 células/μL (predominantemente linfocitos); glucosa normal
Autoanticuerpos en el LCR
Negativos
Negativos
No notificado
Tumor oculto descartado
Sí. 18F-PET/TC de cuerpo entero y ecografía escrotal
Sí. Pruebas no especificadas
No notificado
Estatus HLA-B51
Negativo
No notificado
Positivo
Diagnóstico
NB con meningoencefalitis límbica
NB con encefalitis límbica
Solapamiento entre policondritis recidivante y EB con encefalitis límbica
Tratamiento administrado
Glucocorticoides en dosis altas seguidos de descenso de dosis, azatioprina e infliximab
Glucocorticoides en dosis altas e inmunoglobulinas
Glucocorticoides (respuesta subóptima), sustituidos por azatioprina y adalimumab
Pronóstico a corto plazo
Evolución muy favorable
Evolución muy favorable
Evolución muy favorable
EB: Enfermedad de Behçet; EEG: electroencefalografía; HLA: antígeno leucocitario humano; LCR: líquido cefalorraquídeo; NB: neuro-Behçet; RM: resonancia magnética.
En consecuencia, nuestro caso puede contribuir a destacar esta presentación atípica y a expandir el rico espectro clínico del NB. Además, puede ayudar a los clínicos a incluir las enfermedades inflamatorias multisistémicas, como la EB o la policondritis recidivante, en el diagnóstico diferencial de la EL.
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RESUMEN
Introducción El estado epiléptico superrefractario de nueva aparición (NOSRSE) es una emergencia neurológica caracterizada por el desarrollo de estado epiléptico en un paciente sin epilepsia ni enfermedad neurológica previa conocida y sin clara causa estructural, tóxica o metabólica, que recurre tras 24 horas del coma inducido. La causa identificable más frecuente es la inflamatoria-autoinmune. En consecuencia, planteamos un caso de NOSRSE relacionado con la vacunación para el SARS-CoV-2 como una oportunidad de indagar el origen disinmune de esta patología. Caso clínico Varón de 40 años que acude al servicio de urgencias refiriendo fiebre y cefalea sin claro foco infeccioso. Entre sus antecedentes personales destacamos una meningitis bacteriana en la infancia sin secuelas y un déficit de proteína S sin tratamiento en ese momento, así como vacunación con ChAdOx1 nCoV-19 21 días antes. Fue inicialmente diagnosticado de infección del tracto urinario y tratado con cefuroxima. Dos días después, se le llevó de nuevo a urgencias con cuadro confusional y crisis tonicoclónicas, sin respuesta al midazolam, y requirió finalmente sedación e intubación orotraqueal por estado epiléptico refractario. Durante su ingreso requirió múltiples líneas de antiepilépticos, quetamina, dieta cetógena, inmunoterapia y plasmaféresis para conseguir limitar el NOSRSE. El estudio etiológico ofrecía normalidad de los resultados de serología, anticuerpos antineuronales en el suero y líquido cefalorraquídeo, ecocardiografía transtorácica, ecografía testicular y angiotomografía computarizada. Únicamente la resonancia magnética de control mostró una alteración difusa y bilateral de la corteza hemisférica y pulvinar talámica derecha como único hallazgo. Conclusión Es crucial notificar las sospechas de reacciones adversas asociadas a la vacunación frente al SARS-CoV-2, permitiendo así una supervisión continuada de la relación riesgo/beneficio de ésta.
Palabras claveAutoinmunidadEpilepsiaFIRESNOSRSESARS-CoV-2vacuna CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO
Introducción
El estado epiléptico superrefractario de nueva aparición (NOSRSE) es una emergencia neurológica caracterizada por el desarrollo de estado epiléptico en un paciente sin epilepsia ni enfermedad neurológica previa conocida, y sin clara causa estructural, tóxica o metabólica, que recurre tras 24 horas del coma inducido [1-4]. Esta entidad tiene, afortunadamente, una incidencia muy reducida, en torno a 1 caso por cada 100.000 personas por año. Sin embargo, debemos prestarle gran atención, ya que conlleva una mortalidad muy significativa, del 16-29% [1-4]. La causa identificable más frecuente es la inflamatoria-autoinmune, lo cual hace sospechar una respuesta desregulada inmune como origen. En concreto, se describe la activación aberrante de células T, perivasculares y gliales, que ocasionan una liberación de citocinas y quimiocinas en forma de tormenta [1-4].
El estudio diagnóstico suele requerir numerosas pruebas complementarias y, sobre todo, la identificación de posibles desencadenantes que puedan orientar hacia la etiología subyacente y su manejo. El pronóstico es dependiente del tiempo, y empeora según se prolongue el estado epiléptico y se retrase la instauración de tratamiento específico [1-4]. En consecuencia, planteamos nuestro caso como una oportunidad de indagar el origen disinmune de esta patología, reconocer la clínica y compartir el tratamiento realizado.
Caso clínico
El día 20 de febrero de 2021, un varón de 40 años acudió al servicio de urgencias refiriendo fiebre y cefalea sin claro foco infeccioso. Entre sus antecedentes personales destacamos la ausencia de alergias medicamentosas conocidas, así como de hábitos tóxicos y de factores de riesgo cardiovasculares, con enfermedades previas reseñables de una meningitis bacteriana en la infancia sin secuelas y un déficit de proteína S sin tratamiento en ese momento. En la anamnesis dirigida durante el primer contacto en urgencias fue diagnosticado de infección del tracto urinario y tratado con cefuroxima. Dos días después, se le llevó de nuevo a urgencias con cuadro confusional y crisis tonicoclónicas, y presentaba, a pesar del tratamiento con midazolam, crisis tonicoclónicas recurrentes, lo que obligó a la sedación e intubación orotraqueal en la unidad de cuidados intensivos por estado epiléptico refractario. Como evento reciente se describió, 21 días antes del comienzo de la clínica, la primera dosis de vacunación con ChAdOx1 nCoV-19.
La exploración física, una vez sedado e intubado, mostró tendencia a la hiperextensión cervical, con desviación ocular hacia arriba y a la derecha, frecuentes clonías y mioclonías síncronas en los cuatro miembros, hiperreflexia clonoide en los cuatro miembros con Hoffman positivo bilateral y reflejos cutáneos-plantares flexores bilateralmente. No mostraba signos meníngeos, y el resto de la exploración neurológica se veía artefactado por la sedación e intubación del paciente. En las pruebas complementarias iniciales, que incluyeron analítica completa, reacción en cadena de la polimerasa reacción en cadena de la polimerasa para SARS-CoV-2, serología de los virus neurótropos más frecuentes, análisis del líquido cefalorraquídeo (bioquímica, serología, reacción en cadena de la polimerasa multiplex, citología y autoinmunidad), ecografía abdominal, tomografía computarizada craneal sin contraste y resonancia magnética craneal con contraste, únicamente se objetivó un discreto engrosamiento y edema en secuencia FLAIR y DWI en ambas cortezas frontales, con predominio derecho. El resto de las pruebas mostraron hallazgos dentro de la normalidad, salvo por un aumento de dímeros D, creatincinasa y leucocitosis con neutrofilia.
El paciente se diagnosticó de estado epiléptico refractario con posible origen focal frontal, sin antecedente de epilepsia. Para cubrir la posible etiología infecciosa se comenzó con aciclovir, ampicilina y ceftriaxona de forma empírica, sin describirse respuesta clínica favorable. Durante su estancia en la unidad de cuidados intensivos, se realizó un estudio de neuroimagen con tomografía computarizada y angiotomografía computarizada para descartar trombosis venosa de los senos, que no mostraron hallazgos patológicos. Sin embargo, en una nueva resonancia magnética craneal, realizada el día 18 después del ingreso, se objetivó una alteración difusa y bilateral de la corteza hemisférica y pulvinar talámica derecha (Fig. 1). Tras realizar tratamiento con inmunomoduladores, y 6 días después de la anterior resonancia magnética, se realizó una nueva resonancia magnética de control con una mejoría notable en cuanto a las lesiones encontradas en la resonancia magnética inicial (Fig. 1).
Figura 1. Hallazgos radiológicos en la resonancia magnética craneal inicial en secuencias FLAIR (a), DWI (b) y mapa ADC (c). Alteración multifocal, bilateral y asimétrica del ribete cortical de ambos hemisferios cerebrales y región pulvinar del tálamo derecho. Mejoría radiológica acusada en la resonancia magnética craneal de control (d).
En cuanto al estudio electrofisiológico de nuestro paciente, se encontraron, en los sucesivos electroencefalogramas realizados el día 16 y el 18 tras el ingreso, crisis multifocales, patrón de estado generalizado y de salva-supresión en función de la anestesia y la ventana terapéutica (Fig. 2).
Figura 2. Hallazgos electrofisiológicos. a) Electroencefalograma el día 16 de ingreso, con actividad bilateral y simétrica y ritmo theta irregular difuso, sobre el que aparecen puntas agudas generalizadas a una frecuencia aproximada de 2-2,5 Hz; b) Electroencefalograma el día 18 de ingreso, con registro de salva-supresión, bajo sedoanalgesia con tiopental, fentanilo y midazolam.
Respecto al estudio analítico y radiológico del caso, destacamos que, en los perfiles analíticos, la autoinmunidad (anticuerpos antinucleares, anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo y anticuerpos onconeuronales), la reacción en cadena de la polimerasa para SARS-CoV-2 en el exudado nasofaríngeo, la serología, la microbiología, los marcadores tumorales, la tomografía computarizada del cuerpo, la ecocardiografía transtorácica y la ecografía testicular fueron todos negativos. En la punción lumbar de control a las 72 horas se observó una discreta pleocitosis mononuclear (27 células; 95%, mononucleares) sin consumo de glucosa y con mínima hiperproteinorraquia. Los anticuerpos anti-DPPX, anti-NMDA, anti-CASPR2, anti-LGI1, anti-GABA y anti-AMPA en el líquido cefalorraquídeo fueron negativos.
Nuestro paciente permaneció en la unidad de cuidados intensivos durante 86 días sufriendo múltiples complicaciones sistémicas, entre las que destacan tromboembolismo pulmonar, trombosis venosa de la vena basílica, hiponatremia e hipotiroidismo con autoinmunidad negativa, y varias infecciones nosocomiales resueltas durante el ingreso. Ante la refractariedad al tratamiento, se le diagnosticó NOSRSE criptógeno. De forma secuencial, o en combinación, se instauró tratamiento hasta con siete fármacos antiepilépticos (benzodiacepinas, ácido valproico, carbamacepina, lacosamida, levetiracetam, fenobarbital, fenitoína, perampanel y topiramato), sucesión o asociación de fármacos anestésicos en perfusión parenteral (pentotal, propofol, midazolam y/o ketamina), dieta cetógena e inmunoterapia (plasmaféresis y rituximab), y evolucionó favorablemente, con remisión de las crisis tanto clínicas como eléctricas el día 77 tras el ingreso. Tras 93 días de ingreso fue dado de alta con disminución parcial de los fármacos antiepilépticos (levetiracetam, topiramato, lacosamida, perampanel y clobazam) y sin defectos cognitivos graves, aunque manteniendo como déficit neurológico remarcable tetraparesia moderada flácida secundaria a polineuropatía del paciente crítico (Fig. 3).
Figura 3. Cronograma desde la vacunación con la primera dosis de ChAdOx1 nCoV-19 hasta el alta.
Discusión
Con la llegada de la inoculación masiva de la población a causa de la actual pandemia de SARS-CoV-2, toman especial relevancia los efectos secundarios de las vacunas utilizadas contra ésta, al poder convertirse en frecuentes unas patologías posvacunales que serían anecdóticas en otro contexto epidemiológico. Entre las reacciones adversas que hay que considerar se encuentra la neuroinflamación consecuencia de una respuesta inmune aberrante tras el estímulo producido por la vacunación, especialmente en el caso de las que contengan vectores virales, aunque se administren atenuados. Es conocida la aparición del síndrome de Guillain-Barré, así como de la encefalitis autoinmune, como eventos posvacunales; sin embargo, el estado epiléptico de nueva aparición es una entidad que se ha descrito recientemente en este contexto. En nuestro caso, podemos apreciar un ejemplo de ello, al describirse el antecedente relevante de vacunación reciente con ChAdOx1 nCoV-19 sin otra etiología que pudiese explicarlo.
Es importante para el tratamiento y pronóstico clasificar el NOSRSE en subtipos, en los que destaca el síndrome epiléptico por infección febril, definido por la aparición de fiebre entre las 24 horas y las dos semanas previas al inicio del estado epiléptico. La importancia de este dato clínico guía, presente en nuestro caso, es el enfoque del estudio y tratamiento hacia una etiología inflamatoria/autoinmune. Cabe destacar la sucesión cronológica de los eventos clínicos en relación plausible con la activación de las células T por la vacunación y la consecuente liberación de citocinas como respuesta retardada. Por ello, si identificamos el NOSRSE de manera temprana como síndrome epiléptico por infección febril, el inicio precoz de la terapia inmunomoduladora mejorará el pronóstico de manera significativa, aunque se disponga de escasa evidencia aún [1].
Finalmente, hay que destacar nuestro caso como un ejemplo que debe animar a aclarar los mecanismos etiopatógenos (determinación de antígenos, sucesión cronológica y especificidad de la cascada de activación citotóxica) que subyacen en el origen del NOSRSE, pues algunos casos descritos, como el nuestro, consiguen mejorar el pronóstico al determinar precozmente un cronograma terapéutico específico dirigido a las distintas dianas a pesar de prolongarse durante meses este cuadro clínico devastador [4].
Cabe mencionar como limitación de nuestro estudio la ausencia de marcadores específicos que asienten de manera definitiva y con certeza la atribución de causalidad con la vacuna. No obstante, esta relación epidemiológica se sustenta en criterios de temporalidad, así como en la exclusión de otras causas.
Conclusión
El NOSRSE representa un síndrome infrecuente pero devastador. Más de la mitad (52%) de los casos de NOSRSE son criptógenos, siendo la etiología autoinmune la más frecuente. Se han descrito casos de encefalitis autoinmune asociada a infección por SARS-CoV-2 manifestada mediante NOSRSE; sin embargo, se desconoce si existe relación con la vacuna de virus atenuado y su posible papel predisponente. Sería interesante, por tanto, ser capaces de profundizar en el estudio de la inmunopatología de estos procesos mediante marcadores, citometrías y estudios anatomopatológicos para avanzar hacia la anticipación y consecuente prevención de este tipo de complicaciones. Mientras tanto, es crucial notificar las sospechas de reacciones adversas asociadas a la vacunación frente a SARS-CoV-2, lo que permitiría una supervisión continuada de la relación riesgo/beneficio de esta.
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RESUMEN
Introducción Cuando la arteria cerebral posterior se origina desde la arteria carótida interna con un segmento P1 ausente, se denomina arteria cerebral posterior de origen fetal (ACPF). No está claro si la ACPF aumenta el riesgo de ictus isquémico agudo, y el tratamiento endovascular del ictus isquémico agudo debido a la oclusión aguda de la ACPF no está bien establecido. Caso clínico Presentamos un caso de ictus isquémico agudo debido a la oclusión en tándem de la arteria carótida interna y la arteria cerebral posterior fetal ipsilateral tratado con éxito mediante la colocación de una endoprótesis en la lesión proximal y trombectomía mecánica de la lesión distal, con excelentes resultados neurológicos y funcionales. Conclusión Aunque se necesitan más investigaciones para determinar el mejor tratamiento de estos pacientes, el tratamiento endovascular de la oclusión de la arteria cerebral posterior fetal es factible.
Palabras claveArteria cerebral posterior fetalEndoprótesis carotídeaIctus isquémicoNeurología intervencionistaOclusión en tándemTrombectomía mecánica CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La arteria cerebral posterior (ACP) nace normalmente de la arteria basilar como parte del sistema vertebrobasilar. Cuando la ACP se continúa desde la arteria carótida interna (ACI) con un segmento P1 ausente, estamos ante una arteria cerebral posterior de origen fetal (ACPF) [1]. El flujo sanguíneo de la ACPF pasa a depender, por tanto, de la circulación anterior cerebral.
No está claro que el origen fetal de la arteria cerebral posterior se relacione con un mayor riesgo de ictus isquémico agudo. Además, el beneficio del tratamiento endovascular del ictus isquémico agudo debido a la oclusión aguda de la ACPF no está bien establecido [2]. Aquí presentamos un caso de ictus isquémico agudo debido a la oclusión en tándem de la ACI proximal y la ACPF ipsilateral tratado mediante abordaje anterógrado con colocación de endoprótesis en agudo en la ACI y trombectomía mecánica distal.
Caso clínico
Varón de 69 años con antecedentes de hipertensión, dislipidemia y fibrilación auricular anticoagulado con apixabán, 5 mg/12 horas, con situación basal favorable (escala modificada de Rankin: 0), acude al servicio de urgencias de un hospital terciario por aparición súbita de debilidad en las extremidades izquierdas y alteración del habla mientras tocaba la guitarra hacía 30 minutos. A su llegada presentó síntomas compatibles con síndrome hemisférico derecho, con una puntuación en la National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) de 18 puntos (0/0/0/1/2/2/4/0/3/0/2/2/2/2) en el momento del ingreso. El estudio urgente de tomografía computarizada craneal y la angiografía por tomografía computarizada demostraron una puntuación en la Alberta Stroke Programme Early CT Score de 9, y una oclusión de la carótida interna (ACI) derecha inmediatamente distal al bulbo y otra oclusión del segmento P2 de la ACPF ipsilateral. El paciente no era candidato a alteplasa intravenosa debido al tratamiento anticoagulante con apixabán. Basándose en la gravedad de los síntomas, las características de imagen y el inicio de los síntomas hacía menos de dos horas, se realizó una arteriografía urgente para aplicar tratamiento endovascular bajo anestesia general (tiempo puerta-ingle, una hora). Se realizó un cateterismo de la arteria carótida común derecha mediante punción femoral derecha con catéter NeuronMax088, que reveló una oclusión de la ACI derecha desde su origen (Fig. 1a). Se realizó una angioplastia con un balón Sterling (4 × 40 mm) y, debido a la estenosis grave residual de la ACI, se colocó una endoprótesis de tipo Wallstent (9 × 40 mm) en la ACI derecha (Fig. 1b-c). Tras este abordaje anterógrado (de proximal a distal), se realizó un único pase de aspiración en el segmento P2 derecho de la ACPF con un catéter de reperfusión 3MAX y una guía Traxcess 14, revascularizando con éxito la circulación de la ACP derecha (Modified Thrombolysis in Cerebral Infarction Score: 3) (Fig. 2). Tras el procedimiento, el paciente fue extubado e ingresado en la unidad de ictus. La evolución clínica y funcional del paciente fue favorable y se inició doble terapia antiplaquetaria (acetilsalicilato de lisina intravenoso durante la trombectomía mecánica y clopidogrel oral a las 24 horas del procedimiento tras una tomografía computarizada craneal de control). Debido a la fibrilación auricular, se reinició la anticoagulación con apixabán, 5 mg/12 horas, durante su ingreso. En el momento del alta, el paciente sólo presentaba un déficit hemisensitivo leve (NIHSS: 1 punto) y recibió triple terapia antitrombótica con ácido acetilsalicílico, 100 mg vía oral una vez al día, clopidogrel, 75 mg vía oral una vez al día, y apixabán, 5 mg/12 horas. Al mes del alta se comprobó la estabilidad clínica del paciente en una visita de control y se realizó un estudio neurosonológico que mostró permeabilidad de la endoprótesis, por lo que se suspendió el clopidogrel. El paciente mantuvo monoantiagregación con ácido acetilsalicílico y anticoagulación con apixabán. La escala modificada de Rankin a los 90 días de la intervención fue 1, y la NIHSS, 0.
Figura 1. Angiografía por sustracción digital: tratamiento de la lesión proximal. a) La flecha negra muestra la oclusión del origen de la arteria carótida interna (ACI) derecha; b) La flecha negra muestra la estenosis residual postangioplastia de la ACI derecha y la endoprótesis antes de su colocación; c) Endoprótesis posicionada en la ACI derecha con adecuado resultado morfológico sin estenosis residual significativa.
Figura 2. Angiografía por sustracción digital: tratamiento de la lesión distal. a) La flecha negra muestra la oclusión del segmento P2 de la arteria cerebral posterior de origen fetal (ACPF) derecha; b) La flecha negra muestra la oclusión del segmento P2 de la ACPF derecha antes de la trombectomía mecánica; c) Resultado final del procedimiento con la endoprótesis colocada en la arteria carótida interna (ACI) derecha y sin defectos de repleción en el segmento P2 de la ACPF derecha previamente ocluido y en el origen de la ACI derecha. Los asteriscos (*) muestran los lugares de las oclusiones previas.
Discusión
La prevalencia de la ACPF en los estudios angiográficos varía del 9,3 al 32% [3,4]. La asociación entre ACPF e ictus isquémico agudo varía dentro de los estudios, pero incluso, si esta asociación existe, parece ser débil [3,5]. La importancia de la ACPF en el ictus isquémico agudo radica en su capacidad de cambiar el perfil clínico de los eventos tromboembólicos y en sus implicaciones en las terapias de revascularización aguda. En la circulación cerebrovascular del feto, la irrigación occipital proviene de una rama de la ACI. En la mayoría de los individuos, a medida que el sistema vertebrobasilar se desarrolla y aumenta su calibre, el diámetro de la rama proveniente de la ACI va disminuyendo. Finalmente, se desarrolla la configuración habitual del polígono de Willis, con una arteria comunicante posterior que mantiene en condiciones normales un flujo funcionalmente inexistente desde la circulación anterior a la posterior. La arteria comunicante posterior tiene normalmente un diámetro menor al segmento P1 de la ACP, que nace de la arteria basilar.
Existe un porcentaje de individuos en los que persiste el remanente embriológico desde la ACI a la ACP, con un diámetro mayor que el segmento P1 de la ACP (P1 hipoplásico) o con un segmento P1 ausente, no desarrollado (ACPF). De esta manera, en la ACPF, el flujo occipital pasa a depender de la ACI, como en la circulación cerebrovascular fetal. Debido al flujo sanguíneo desde la circulación anterior a la posterior a través del remanente embriológico persistente de la ACI terminal hacia la ACP, la ACPF puede suponer un punto de paso de embolismos a través de este desvío del flujo [6].
Aunque no hay evidencia sólida, el abordaje anterógrado (primero extracraneal) frente al retrógrado (primero intracraneal) en el tratamiento endovascular del ictus isquémico agudo debido a oclusiones en tándem ha sido comparado en múltiples estudios, y ha mostrado resultados ligeramente mejores el abordaje retrógrado [7,8]. En nuestro caso, se decidió realizar un abordaje anterógrado debido a la ausencia de compensación intracraneal ipsilateral del sistema vertebrobasilar por la presencia de la ACPF. Una vez restablecido el flujo sanguíneo del hemisferio cerebral derecho, se abordó la oclusión distal. Todo el procedimiento desembocó en una excelente situación funcional del paciente sin déficits neurológicos residuales, incluso sin hemianopsia.
La hemianopsia homónima por lesión en territorio de la ACP puede llegar a ser muy incapacitante, aunque sólo suponga 2 puntos en la NIHSS. En un caso similar de oclusión ACI-ACPF en tándem, el paciente fue tratado con recanalización de la ACI y no se realizó ninguna otra intervención, dejando al paciente con hemianopsia homónima contralateral residual y debilidad leve del lado izquierdo [9].
Los informes de tratamiento endovascular con éxito de un ictus isquémico agudo debido a una oclusión de la ACPF son escasos [9,10]. Hasta donde sabemos, éste es el primer caso descrito de oclusión en tándem de la ACI proximal y la ACPF ipsilateral tratado mediante tratamiento endovascular, con excelentes resultados neurológicos y funcionales.
Conclusión
El ictus isquémico debido a la oclusión de la arteria cerebral posterior fetal, aunque poco frecuente, puede ser el origen de una discapacidad importante. El tratamiento endovascular es posible, como se menciona aquí y en la bibliografía médica. Se necesita más investigación para establecer el mejor tratamiento en estos pacientes.
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RESUMEN
Introducción El síndrome de Wells, también conocido como celulitis eosinofílica, es una rara dermatosis con aproximadamente 200 casos descritos en la bibliografía. Aquí presentamos un caso clínico de un paciente con esclerosis múltiple y síndrome de Wells secundario a dimetilfumarato (DMF). Caso clínico Mujer de 41 años que en julio de 2021 inició el tratamiento con DMF. Una semana más tarde, comenzó con prurito en las extremidades derechas, seguido por la aparición de zonas eritematosas con vesículas. El hemograma mostró elevación del recuento de los eosinófilos hasta 2.000 µL. El estudio anatomopatológico evidenció un infiltrado eosinófilo a nivel de la dermis compatible con síndrome de Wells. La evolución clínica fue favorable, con resolución de las lesiones y normalización de la eosinofilia aproximadamente en cuatro semanas. No fue necesario administrar corticoesteroides. Conclusiones La eosinofilia es rara en los pacientes con EM tratados con DMF y generalmente no precisa ajuste de dosis. A pesar de que las manifestaciones clínicas de la eosinofilia en estos pacientes sean raras, es importante que el médico reconozca los síntomas. Numerosos neurolépticos pueden causar eosinofilia y síntomas sistémicos; por lo tanto, los facultativos deben conocer los riesgos de la asociación entre DMF y neurolépticos, en particular por la quetiapina, que contiene fumarato.
Palabras claveDimetilfumaratoEosinofiliaEsclerosis múltipleNeurolépticosQuetiapinaSíndrome de Wells CategoriasEsclerosis múltiple
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Introducción
El síndrome de Wells, también conocido como celulitis eosinofílica, es una rara dermatosis, con aproximadamente unos 200 casos descritos en la bibliografía.
Suele afectar a adultos y es más común en mujeres de alrededor de 40 años, pero se han descrito casos también en niños.
Las lesiones de tipo celulitis/erisipela en las extremidades son las típicas manifestaciones cutáneas y se suelen asociar a eosinofilia periférica.
Desde el punto de vita histológico, las ‘figuras en llama’ en la dermis son comunes, pero no patognomónicas. Están compuestas por un núcleo central de fibras de colágeno y gránulos eosinófilos envuelto por un infiltrado de histiocitos y eosinófilos.
Se desconoce con exactitud su etiología y patogenia. Probablemente, un estímulo antigénico causa la activación de clones de linfocitos Th2 y la síntesis de citocinas activadoras de los eosinófilos, como la interleucina 5.
Se han descrito numerosos factores desencadenantes, como fármacos, vacunas, picaduras de insectos, infecciones víricas, parasitarias, bacterianas o fúngicas [1]. No se han comunicado casos de síndrome de Wells desencadenados por fármacos utilizados para la esclerosis múltiple.
Caso clínico
Se trata de una mujer de 41 años, diagnosticada de esclerosis múltiple en 2011 y en tratamiento con mirtazapina 15 mg al día y quetiapina 50 mg al día por alteraciones del estado de ánimo.
En julio de 2021 inició el tratamiento con DMF, y presentó náuseas y dolor abdominal como efectos adversos. Una semana más tarde, tomando 240 mg día de DMF, notó prurito en la extremidad superior derecha, seguido por la aparición de zonas eritematosas con vesículas (Fig. 1). Acudió a consulta una semana más tarde, cuando las lesiones cutáneas se habían difundido a la extremidad inferior derecha. No presentó fiebre ni síntomas sistémicos. Se procedió a suspender el tratamiento con DMF, y se realizó una analítica y una biopsia de las lesiones. El hemograma mostró elevación del recuento de los eosinófilos hasta 2.000 µL. El estudio anatomopatológico evidenció un infiltrado eosinófilo a nivel de la dermis compatible con síndrome de Wells (Fig. 2). La evolución clínica fue favorable, con la resolución de las lesiones y la normalización de la eosinofilia aproximadamente en cuatro semanas. No fue necesario administrar corticoesteroides.
Figura 1. Lesiones cutáneas.
Figura 2. Edema dérmico papilar con un infiltrado celular linfocitario y eosinófilo inflamatorio. Tinción de hematoxilina y eosina ×20.
Discusión
Varios fármacos han sido asociados con el síndrome de Wells. Se han descrito casos desencadenados por antibióticos, anticolinérgicos, anestésicos, antiinflamatorios no esteroideos, medicamentos para la tiroides, quimioterápicos, vacunas y antifactor de necrosis tumoral [1].
Hasta ahora, no se han comunicado casos de síndrome de Wells en pacientes con esclerosis múltiple ni secundarios a los medicamentos para la esclerosis múltiple. De todas formas, después de revisar la bibliografía, hemos encontrado un caso de afectación cardíaca eosinofílica [2], una gastroenteritis eosinofílica [3] y una fascitis eosinofílica [4] en pacientes con esclerosis múltiple tratados con DMF.
El DMF causa una reducción de los linfocitos, sin embargo, sólo unos pocos estudios han estudiado los efectos sobre los eosinófilos. Según una reciente revisión sobre la linfopenia por DMF, sólo dos estudios han evaluado los efectos sobre los eosinófilos. El primero ha evidenciado que los eosinófilos disminuyen aproximadamente un 54,1%, mientras que el segundo no ha objetivado efectos significativos [5].
Por otro lado, los estudios en pacientes con psoriasis han demostrado un aumento de los eosinófilos en los primeros tres meses de tratamiento con DMF, con una sucesiva estabilización y disminución a largo plazo, sin precisar ajuste de dosis [6]. La composición del DMF usado en la esclerosis múltiple es diferente respecto al Fumaderm®, que contiene además sales de monometilfumarato. En 2017, la Agencia Europea de Medicamentos aprobó Skilarence® para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave. Este fármaco contiene la misma cantidad de DMF que el Fumaderm®, pero sin sales de monometilfumarato. A pesar de la diferente composición, la eosinofilia se ha descrito como un efecto adverso frecuente tanto del Skilarence® como del Fumaderm®. Se ha notificado un aumento transitorio del recuento de los eosinófilos a partir de semana 3 de tratamiento, hasta alcanzar un pico en las semanas 5-8 y volver a valores normales en la semana 16. Para mejorar la tolerabilidad a este medicamento, se recomienda incrementar la dosis de forma progresiva hasta 90 mg en la semana 3, 240 mg en la semana 5 y 600 mg en la semana 8 (https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/skilarence-epar-product-information_en.pdf).
Nuestra paciente presentó los síntomas tomando 240 mg/día de DMF, por lo que podemos sólo especular que la eosinofilia sea dependiente de la dosis y que las dosis más altas utilizadas en la psoriasis (hasta 720 mg/día) puedan justificar la mayor incidencia en estos pacientes respecto a los pacientes con esclerosis múltiple.
Es importante tener en cuenta que la formulación comercial de la quetiapina es, en realidad, el fumarato de quetiapina, y que los comprimidos de 50 mg contienen, aproximadamente, 8 mg de fumarato. Además, la mayoría de los antipsicóticos atípicos puede causar eosinofilia y síntomas sistémicos. La eosinofilia secundaria a clozapina está bien documentada y hay descripciones de casos causados por quetiapina, risperidona, haloperidol, aripiprazol y olanzapina [7-10]. No hemos encontrado descripciones de eosinofilia secundaria a asenapina.
Concluyendo, la eosinofilia es rara en los pacientes con esclerosis múltiple tratados con DMF y generalmente no precisa ajuste de dosis. A pesar de que las manifestaciones clínicas de la eosinofilia en estos pacientes sean raras, es importante que el médico reconozca los síntomas. Numerosos neurolépticos pueden causar eosinofilia y síntomas sistémicos; por lo tanto, los facultativos deben conocer los riesgos de la asociación entre DMF y neurolépticos, en particular la quetiapina, que contiene fumarato.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción El estado epiléptico superrefractario (EESR) es una entidad neurológica con una importante morbimortalidad, en la que se dispone de pocas opciones terapéuticas. La sedación inhalatoria con isoflurano es un tratamiento de uso compasivo actualmente en las unidades de cuidados intensivos españolas. Existe poca documentación sobre su utilidad en el tratamiento del estado epiléptico refractario y superrefractario, pero parece ser una alternativa terapéutica útil y segura para esta patología. Casos clínicos Este artículo es una revisión de tres casos de EESR tratados con isoflurano. Se evaluó el control de las crisis epilépticas por isoflurano mediante monitorización electroencefalográfica. Otras variables evaluadas han sido el tiempo transcurrido hasta el control de las crisis, la supervivencia, el resultado funcional y la aparición de complicaciones secundarias al isoflurano. En los tres casos revisados, el isoflurano se mostró efectivo para el control de las crisis epilépticas en pacientes afectados por EESR. El control de las crisis epilépticas se logró rápidamente, y se pudo titular fácil y rápidamente la mínima dosis que obtenía el patrón burst-suppression. A pesar del control de la epilepsia, se objetivó una elevada mortalidad (66,66%). Esto se explica tanto por la mortalidad del EESR como por las patologías subyacentes de los pacientes fallecidos. El uso de isoflurano no presentó complicaciones. Conclusión Con los resultados obtenidos, es factible pensar que el uso de isoflurano no se relaciona con las lesiones en el sistema nervioso central descritas en otros artículos, y se puede considerar que este tratamiento es efectivo y seguro para el control del EESR.
Palabras claveCrisis epilépticasEpilepsiaEstado epilépticoEstado epiléptico superrefractarioisofluranoSedación CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO
Introducción
El estado epiléptico se ha definido como la condición clínica derivada del fallo de los mecanismos de control del inicio o finalización de las convulsiones, que conducen a convulsiones anormalmente prolongadas (después del llamado tiempo T1) y que puede tener graves consecuencias, incluida la muerte neuronal, la lesión neuronal y la alteración de las redes neuronales, si se mantiene durante cierto período de tiempo (T2) [1].
Esta patología, con una incidencia anual de 10-40/100.000 habitantes [2], se asocia a una importante mortalidad hospitalaria (entre el 9 y el 52%) y morbilidad, con afectación neurológica grave a largo plazo (estado neurológico muy grave en un 39% de los supervivientes a los 90 días) [2,3].
La persistencia en el tiempo del estado epiléptico empeora el pronóstico, por lo que un tratamiento rápido y efectivo es vital. El tratamiento recomendado en primera línea son las benzodiacepinas, y en segundo término, fármacos antiepilépticos [4,5].
Cuando no se consigue el control del estado epiléptico a pesar del tratamiento de primera y segunda línea, se habla de estado epiléptico refractario (EER). Se calcula que hasta un 33% de los estados epilépticos evolucionan a EER [4], que presenta una mortalidad (23-61%) y una morbilidad mayores que las del estado epiléptico.
En el EER se debe mantener el tratamiento de segundo nivel (incluso se propone el uso combinado de varios fármacos antiepilépticos) e iniciar sedación profunda con el objetivo de lograr el patrón electroencefalográfico de burst-suppression durante al menos 24-48 horas.
Si a pesar de la sedación profunda persiste la actividad epiléptica, hablaremos de estado epiléptico superrefractario (EESR).
Se desarrolla EESR hasta en un 4% de los estados epilépticos [4], y se trata de una situación de máxima gravedad.
La evidencia actual no permite realizar recomendaciones sobre el tratamiento del EESR.
En los últimos años han aparecido diferentes propuestas, hasta el momento poco validadas, como alternativas para el tratamiento del EER y del EESR.
Diferentes artículos han presentado a los sedantes inhalatorios como una terapia útil [6-10], y el isoflurano es el que ha mostrado mayor eficacia y seguridad.
Casos clínicos
Se ha realizado una revisión de tres casos de EESR ingresados en nuestra unidad de cuidados intensivos (UCI) entre junio de 2020 y octubre de 2021, en los cuales, ante la inefectividad del tratamiento habitual, se utilizó isoflurano como terapia off-label por vía inhalatoria.
Para el tratamiento inicial de los EESR se siguieron, en todos los casos, las recomendaciones generales para esta patología [1-4]. Además, se realizó el proceso diagnóstico para hallar la causa primaria del EESR, y se inició tratamiento dirigido en caso de identificarse.
El isoflurano se administró mediante el dispositivo AnaConDa-S (Sedana Medical AB, Danderyd, Suecia), que permite el uso de sedantes inhalados con los circuitos de ventilación mecánica convencionales de las UCI. La administración de isoflurano se solapó con la pauta sedante convencional hasta garantizar un correcto nivel de sedación y control de las crisis epilépticas, y se procedió entonces a la retirada de los sedantes endovenosos.
Se evaluó el control de las crisis epilépticas por isoflurano (ausencia de crisis epilépticas clínicas y/o en el electroencefalograma, sin recurrencia con la retirada del fármaco). La monitorización electroencefalográfica se realizó intermitentemente cada 24 horas, hasta alcanzarse el patrón burst-suppression. Los controles electroencefalográficos posteriores se efectuaron según criterio médico.
Otras variables evaluadas han sido el tiempo transcurrido hasta el control de las crisis, la supervivencia, el resultado funcional y la aparición de complicaciones secundarias a isoflurano.
Igualmente, ante la posible toxicidad neuronal de isoflurano [9], se estudió la aparición de lesiones cerebrales.
Los datos principales de los pacientes se describen en la tabla.
Tabla. Datos epidemiológicos y clínicos de los pacientes.
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Sexo
H
M
M
Edad
58
59
35
APACHE
17
22
24
AP de epilepsia
No
No
Sí
Dx en el ingreso
Síndrome
hemofagocítico
Hematoma intraparenquimatoso (ICH 3)
Estado epiléptico
Días en la UCI
10
20
39
Días de hospitalización
32
20
43
Días de isoflurano
5
6
1
Días de EESR previo al isoflurano
2
1
3
Resultado
Fallecimiento
Fallecimiento
Alta hospitalaria (mRS 1)
AP: antecedente patológico; Dx: diagnóstico; EESR: estado epiléptico superrefractario; H: hombre; M: mujer; mRS: modified Rankin Scale; UCI: unidad de cuidados intensivos.
La etiología del EESR de la paciente 3 (con epilepsia ya conocida) fue el abandono del tratamiento antiepiléptico, privación del sueño y abuso de alcohol.
En los otros dos pacientes, la causa del EESR fue una hemorragia intraparenquimatosa (ICH 3) y un síndrome hemofagocítico con afectación neurológica.
Previamente al uso de isoflurano, en todos los pacientes se usaron benzodiacepinas como tratamiento inicial. En dos de los pacientes se usó una combinación de tres antiepilépticos (paciente 1: levetiracetam, lacosamida y fenitoína; paciente 2: levetiracetam, lacosamida y ácido valproico), mientras que a la paciente 3 se le administraron hasta cinco antiepilépticos (lamotrigina, levetiracetam, clonacepam, ácido valproico y lacosamida). Todos los tratamientos antiepilépticos fueron pautados en las dosis máximas permitidas.
Los tres pacientes recibieron sedación con midazolam y propofol en dosis altas. El paciente 1 recibió, también, sedación con ketamina.
En los tres pacientes revisados se consiguió el control del EESR a los pocos minutos de iniciar isoflurano, sin precisar otros sedantes. El patrón burst-suppression fue descrito en los tres pacientes durante la sedación con isoflurano.
El tratamiento con isoflurano se mantuvo durante una media de cuatro días (desviación estándar ±2,63), sin objetivarse nuevas crisis epilépticas.
A pesar del control del EESR, dos pacientes fallecieron durante su ingreso en la UCI.
En la paciente superviviente se inició la retirada de sedación con isoflurano 24 horas después de lograr el control del EESR, y presentó un despertar correcto. Fue dada de alta de la UCI a los 41 días de ingreso y del hospital dos días después, sin nueva afectación neurológica (modified Rankin Scale 1).
En los tres casos se precisó soporte vasoactivo durante el tratamiento con isoflurano, aunque sin diferencias de dosificación respecto a las utilizadas durante la sedación endovenosa.
No se objetivaron otras complicaciones clínicas ni analíticas.
Durante su estancia en la UCI se realizaron diferentes controles mediante resonancia magnética a los tres pacientes.
La resonancia magnética del paciente 1, realizada previamente al tratamiento con isoflurano, mostró anomalías bilaterales en las secuencias FLAIR y T2 en forma de hiperseñal giriforme en la corteza supratentorial, sin afectación de los núcleos basales.
En la paciente 2, se realizó una resonancia magnética a los tres días de haberse iniciado el isoflurano, y se hallaron, en las secuencias T2 y FLAIR, imágenes con hiperseñal en la corteza temporal derecha, estructuras talámicas y núcleo olivar inferior derecho.
En la paciente 3 se realizaron dos resonancias magnéticas, antes y después del isoflurano, sin hallazgos patológicos.
Discusión
En los tres casos revisados, el isoflurano se mostró efectivo para el control de las crisis epilépticas en pacientes afectados por EESR.
Además, debido a las propiedades farmacocinéticas del isoflurano, el control de las crisis epilépticas se logró a los pocos minutos de iniciarse, y se pudo titular fácil y rápidamente la mínima dosis que obtenía el patrón burst-suppression.
Ningún caso precisó otros sedantes para el control de las crisis y no se objetivaron nuevos eventos epilépticos al retirar la sedación inhalada.
Estos resultados concuerdan con los datos publicados [6-10].
A pesar de que se consiguió el control de la epilepsia en todos los pacientes, se objetivó una elevada mortalidad (66,66%). Este hecho se explica no sólo por la mortalidad intrínseca del EESR, superior al 50% en diferentes series [2,6,9], sino también porque los pacientes fallecidos presentaban patologías con baja supervivencia.
El uso de isoflurano no presentó complicaciones. Fue necesario administrar noradrenalina en los tres casos, en relación con el efecto vasodilatador del isoflurano, aunque sin que las dosis difirieran de las administradas durante la sedación endovenosa.
Fugate et al describieron imágenes patológicas en las resonancias magnéticas (hiperseñal en las secuencias en T2) de pacientes afectados por EER y tratados con isoflurano [10]. Este tipo de imágenes es compatible con la destrucción neuronal y la degeneración walleriana. Por ello, los autores hipotetizaron sobre la posible toxicidad del isoflurano sobre el sistema nervioso central.
En la revisión realizada por Stetefeld et al [9], la proporción de pacientes afectados por EER/EESR y tratados con isoflurano con estas lesiones en la resonancia magnética fue sólo del 9%. Además, estos autores defienden que estas lesiones probablemente sean secundarias al mismo EER/EESR.
Con los resultados obtenidos en nuestra revisión, en los que un paciente presentó estas lesiones antes del tratamiento con isoflurano y en los que una paciente no presentó lesiones después de la sedación inhalada, es factible hipotetizar que el isoflurano no es la causa de las lesiones.
Los resultados obtenidos permiten considerar al isoflurano como un tratamiento efectivo y con un buen perfil de seguridad para el control del EESR.
Combinando nuestros resultados con los descritos en otras publicaciones, parece razonable descartar el isoflurano como causa de lesiones en el sistema nervioso central.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La ateromatosis intracraneal es una de las causas más frecuentes de ictus. Suele ser un proceso lentamente progresivo y normalmente asociado a la suma de factores de riesgo vascular. Caso clínico En este caso presentamos una evolución rápidamente progresiva de la ateromatosis intracraneal demostrada por técnicas de neuroimagen seriadas y análisis de la muestra en una paciente de 72 años con niveles altos de interleucina-6 y proteína C reactiva, sin signos de vasculitis. Conclusión La ateromatosis intracraneal rápidamente progresiva se debe tener en cuenta en pacientes adultos mayores de 50 años con ictus de repetición.
Palabras claveAngiografía cerebralAteromatosisEstenosis intracranealesIctusInfarto cerebralNeuroimagen CategoriasNeuroimagenPatología vascular
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Introducción
Entre las múltiples causas de ictus, la arterioesclerosis es la más frecuente por encima de los 50 años. Aunque suele ser de carácter lentamente progresivo, una recurrencia precoz de ictus nos debe hacer pensar, entre otros diagnósticos, en una progresión rápida de la arterioesclerosis.
Caso clínico
Presentamos el caso clínico de una paciente de 72 años con factores de riesgo vascular y antecedente de ictus isquémico 18 meses antes de su ingreso actual en la unidad de cuidados intensivos por un estado de coma. La tomografía computarizada en el momento inicial mostraba un infarto crónico en la región de los ganglios basales derechos y no objetivaba lesiones agudas.
La paciente fue extubada cinco días después y presentaba una clínica compatible con un infarto de la circulación cerebral anterior izquierda. La tomografía computarizada, incluyendo secuencias angiográficas, mostraba infartos subagudos en la región profunda del lóbulo frontal y parietooccipital izquierdos, así como múltiples estenosis en los territorios anterior y posterior cerebrales, que no estaban presentes en los estudios previos 18 meses antes (Figura a y b). En la resonancia magnética se observó un infarto crónico frontal profundo derecho y un infarto subagudo extenso del hemisferio izquierdo (Figura c). La angiografía cerebral intraarterial confirmaba la presencia de irregularidades de la luz y múltiples estenosis arteriales (Figura d). En el estudio diagnóstico se descartaron otras causas sistémicas y tan sólo se detectaron niveles altos de proteína C reactiva (≥0,5 mg/dL) y de interleucina-6 (320,6 pg/mL). Inicialmente, orientado como una posible vasculitis cerebral, se inició tratamiento con corticoides intravenosos, a pesar de lo cual la paciente tuvo una evolución tórpida en las siguientes semanas y falleció 18 días más tarde.
Figura. a) Angiografía por tomografía computarizada normal obtenida en el ictus previo 18 meses antes; b) Angiografía por tomografía computarizada del ictus actual con múltiples estenosis de la circulación anterior y posterior (flechas); c) Resonancia magnética cerebral que muestra un infarto profundo crónico derecho (punta de flecha) e infartos subagudos en el hemisferio izquierdo en difusión (flechas); d) Angiografía intraarterial con estenosis intracraneales múltiples de la circulación anterior y posterior (flechas); e) y f2) Placas de arterioesclerosis múltiples en los vasos del polígono de Willis; f3) La arteria cerebral posterior izquierda muestra una marcada disminución de la luz vascular por la presencia de una placa ateroesclerótica conformada por macrófagos cargados de lípidos, acúmulos de colesterol y un leve infiltrado linfocitario; f2) Muestra de la arteria cerebral media izquierda con marcado estrechamiento de la luz y signos de hemorragia en la pared vascular, que histológicamente (f4) corresponde a una rotura y hemorragia de la placa; f1) Se encuentra además en esta arteria un engrosamiento patológico de la íntima con alteración de la lámina elástica (tinción Weigert-van Gieson). ACA: arteria cerebral anterior; ACM: arteria cerebral media; ACP: arteria cerebral posterior.
El estudio neuropatológico post mortem mostró placas arterioescleróticas en diferentes arterias. Destacaban las estenosis de más del 90% de la luz de la arteria cerebral media y posterior izquierda con ruptura de la placa (Figura e). También las arterias media y posterior derechas tenían estenosis del 80%, aunque de menor longitud. El estudio histológico confirmó que se trataba de placas arterioescleróticas con macrófagos cargados de lípidos, depósitos de colesterol y un leve infiltrado linfocítico con deslaminación de la lámina elástica (Figura f). El tejido cerebral mostraba infartos subagudos en las regiones profunda frontal y parietooccipital izquierdas. En el hemisferio derecho había un infarto crónico gangliobasal derecho. El diagnóstico final fue de arterioesclerosis intracraneal multifocal progresiva complicada con infartos cerebrales multiterritoriales.
Discusión
La arterioesclerosis es una causa frecuente de ictus, cuya fisiopatología se ha relacionado, entre otros orígenes, con alteraciones en el sistema inmunitario y los mecanismos de reparación tisular. Muy resumidamente, la arterioesclerosis comienza con una disfunción del endotelio arterial que produce una reacción de la cascada isquémica. La reparación favorece el proceso inflamatorio que conduce hacia la aterogenia con desarrollo de una placa, inestabilidad y ruptura de ésta [1].
Además de los factores de riesgo vascular clásicos, la progresión de la placa de ateroma intracraneal se ha asociado con procesos inflamatorios inducidos por la alarmina y la activación del sistema inmunitario mediante las vías de señalización de los receptores de los productos finales de la glucosilación. Ambos procesos aumentan los niveles séricos de leucotrienos y citocinas con la interleucina-6, la proteína C reactiva y el inhibidor del activador del plasminógeno, favoreciendo así una disfunción de la fibrinólisis y, finalmente, una lesión del tejido [2,3].
El riesgo de sufrir eventos isquémicos recurrentes es mayor cuanto menos tiempo haya transcurrido desde el primer ictus, especialmente por encima de los 50 años [4]. La estenosis arterioesclerótica de grandes vasos intracraneales a menudo es lentamente progresiva y normalmente se observa en las imágenes de Doppler, angiotomografía computarizada o angiorresonancia magnética que se realizan en el seguimiento de estos pacientes. La sospecha inicial en nuestro caso fue de vasculitis cerebral, basándonos en la ausencia de ateromatosis en estudios previos y la aparición acelerada de múltiples estenosis intracraneales en el momento del ictus. Mediante técnicas de neuroimagen no se puede diferenciar entre una estenosis arterioesclerótica o vasculítica, salvo que se realice una resonancia magnética de alta resolución. Las secuencias black-blood son idóneas para la valoración de las paredes vasculares y permiten una caracterización de la placa arterioesclerótica (con la posibilidad de detectar el realce asociado a la placa sintomática). Estas secuencias requieren pacientes muy cooperadores, por lo que no se obtuvieron en nuestro caso [5,6].
Conclusión
Por lo tanto, ante pacientes adultos con ictus isquémicos recurrentes, con múltiples estenosis intracraneales evolutivas, en presencia de aumento de las proteínas proinflamatorias, se debe plantear el diagnóstico de arterioesclerosis rápidamente progresiva.
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RESUMEN
Introducción La miopatía miotubular ligada al X es una miopatía centronuclear rara que afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 recién nacidos varones causada por variantes patógenas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1). La gravedad clínica varía; sin embargo, la necesidad de soporte ventilatorio ocurre casi invariablemente. Caso clínico Presentamos el caso de un niño de 4 años que presentaba hipotonía muscular leve a los 12 meses, trastorno del lenguaje expresivo, retraso global del desarrollo y trastorno del procesamiento sensorial. La secuenciación clínica del exoma identificó la variante hemicigótica c.722G>A p.(Arg241His) en el exón 9 del gen de la miotubularina 1 (NM_000252.2). La madre es portadora heterocigota de la misma variante. Se estableció el diagnóstico de una forma leve de miopatía miotubular ligada al cromosoma X de herencia materna. El niño presentó una mejoría significativa con terapias del habla, ocupacional y física, sin intercurrencias respiratorias ni dependencia de ventilador. Conclusión La presentación de una forma leve de esta miopatía miotubular, al notificarse más raramente, añadió desafío al diagnóstico. La combinación de hipotonía leve, dificultades de alimentación y trastorno del lenguaje expresivo debe hacer sospechar una enfermedad neuromuscular. Se carece de puntuaciones motoras o de desarrollo verificadas específicas de esta miopatía para determinar el pronóstico y la necesidad de otras terapias. Aunque actualmente la gravedad de la miopatía miotubular se clasifica según la dependencia del ventilador, esto puede ser insuficiente e inaplicable a los casos más leves. Es evidente la necesidad de un sistema de clasificación para los casos leves y moderados que evalúe la debilidad muscular y la fatiga, las limitaciones de la vida diaria, el retraso del desarrollo motor, las puntuaciones fenotípicas tempranas o las infecciones respiratorias recurrentes.
Palabras claveConsejo genéticoHipotonía muscularMiopatía miotubularMiotubularinaRetraso en el desarrolloTrastornos del lenguaje CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo
TEXTO COMPLETO
Introducción
La miopatía miotubular ligada al cromosoma X es una miopatía centronuclear rara que afecta aproximadamente a 1 de cada 50.000 recién nacidos varones. Esta miopatía fue descrita por primera vez por A. Spiro en 1966 en un niño de 12 años con debilidad motora generalizada progresiva e, histológicamente, miotubos con núcleos centrales y ausencia de miofibrillas [1]. Está causada por variantes patógenas en el gen de la miotubularina 1 (MTM1), en la región cromosómica Xq28, responsable de codificar la fosfatasa ubicua miotubularina. Un reciente análisis retrospectivo multicéntrico reveló que las variantes de pérdida de función debidas a cambios de marco y variantes sin sentido son el tipo más común de cambio [2]. La gravedad clínica varía y se clasifica según el grado de soporte ventilatorio. La mayoría de los pacientes presenta un fenotipo grave (55-79%), mientras que el 6-16% son moderados y el 15-29% tienen una forma leve de la enfermedad [3]. Los pacientes con las formas más graves requieren asistencia ventilatoria precoz y con frecuencia fallecen durante el primer año de vida, mientras que los supervivientes a largo plazo presentan insuficiencia respiratoria crónica con dependencia de la asistencia ventilatoria y no son ambulantes [4]. Se han descrito formas leves en pacientes sin necesidad de asistencia ventilatoria o alimentaria y con poca o ninguna afectación motora. Presentamos el caso de un niño de 4 años con antecedentes de retraso en el desarrollo e infecciones del tracto inferior, por lo demás sano.
Caso clínico
Varón de 12 meses que ingresó en la consulta externa de neurología infantil debido a un retraso en el desarrollo. Era un recién nacido a término, nacido de un embarazo sin complicaciones, con padres sanos no consanguíneos y dos hermanos mayores sanos. El niño presentaba antecedentes de dos infecciones respiratorias víricas de las vías bajas desde los 6 meses, con dos ingresos hospitalarios, sin necesidad de soporte ventilatorio, y era seguido en consultas externas de neumología por sibilancia recurrente. En la exploración física presentaba braquicefalia, hipotonía leve, reflejos osteotendinosos normales y una sindactilia bilateral de 2-3 dedos. El perímetro cefálico se situaba entre los percentiles 85 y 97. La estatura y la talla estaban por encima del percentil 97. No presentaba ptosis ni oftalmoplejía. A los 12 meses era capaz de sentarse sin ayuda, pero no podía llegar a la posición sentada. Parecía entender órdenes sencillas, pero no era capaz de vocalizar. Los padres también estaban preocupados por la alimentación; aunque describieron que no tenía problemas con los líquidos, informaron de una aparente dificultad para masticar. Se inició logopedia, terapia ocupacional y fisioterapia, con una mejora significativa. Desde su nacimiento hasta los 4 años presentó una evolución psicomotriz lenta, pero positiva. Comenzó a caminar de forma independiente a los 18 meses, mientras que el lenguaje expresivo presentaba un retraso significativo, con palabras a partir de los 3 años y frases a los 4 años. Las habilidades sociales estaban siempre preservadas; sin embargo, la comunicación estaba afectada. La evaluación del desarrollo reveló un retraso global del desarrollo (cociente global del desarrollo 70) y un trastorno del procesamiento sensorial. No presenta problemas respiratorios desde los 3 años y 6 meses de edad. La evaluación cardiológica no reveló ninguna anomalía cardíaca estructural. Las evaluaciones otorrinolaringológicas, incluidos los potenciales auditivos evocados, fueron normales. Una resonancia magnética cerebral a la edad de 2 años reveló braquicefalia, parénquima cerebral normal, mielinización adecuada para la edad, agrandamiento de los espacios subaracnoideos en el cerebro frontal-parietal, con reducción del volumen parenquimatoso, una fosa posterior amplia con ligera rotación del vermis en sentido contrario a las agujas del reloj y un quiste aracnoideo que comprimía el hemisferio izquierdo del cerebelo. Un array de hibridación genómica comparativa mostró variantes no relevantes y el estudio metabólico fue normal. La secuenciación clínica del exoma identificó la variante hemicigótica c.722G>A p.(Arg241His) en el exón 9 del gen MTM1 (NM_000252.2), asociada a miopatía miotubular. Esta variante se clasificó como probablemente patógena según las directrices de clasificación de variantes del American College of Medical Genetics and Genomics y, que nosotros sepamos, nunca se había comunicado antes. La biopsia muscular reveló miofibras atróficas, algunas miofibras redondeadas con núcleos localizados internamente y, aunque no era frecuente, acumulación de tinciones localizadas centralmente con tinciones oxidativas, algunas con centralización nuclear, comúnmente relacionadas con miopatías del gen MTM1. Las pruebas genéticas en la madre mostraron que es portadora heterocigota de la misma variante en el gen MTM1, lo cual no es inesperado, ya que sólo el 10-20% de los pacientes son portadores de mutación de novo [5]. Además, descubrimos que presenta síntomas neuromusculares leves desde la juventud que antes no se valoraban.
Discusión
Nuestro paciente nunca presentó deficiencia respiratoria con dependencia ventilatoria ni hipotonía grave, los síntomas más graves y, por tanto, más frecuentes de esta afección. El hecho de que presente una forma leve de esta afección, al ser menos comúnmente descrita, añadió un reto al diagnóstico. Consideramos relevante destacar la alta prevalencia de retraso del desarrollo motor en los casos leves descritos en la bibliografía, así como la debilidad muscular en los pacientes de mayor edad, ya que esto podría dar pistas sobre el pronóstico y la evolución de nuestro paciente. Nuestro caso se ajusta a la mayoría de las características clínicas más comunes, incluyendo hipotonía leve, dificultades de deglución y ausencia de dependencia de ventilador. Curiosamente, carece de algunos rasgos fenotípicos casi ubicuos, a saber, facies miotónica, paladar alto arqueado, oftalmoplejía o debilidad de la parrilla escapular. Este caso pone de relieve que la presentación de hipotonía leve, dificultades de alimentación y trastorno del lenguaje expresivo también debe hacer sospechar una enfermedad neuromuscular. Nuestro paciente presentaba trastorno del lenguaje expresivo. Amburgey et al [4], en una revisión en la que describen la historia natural de esta enfermedad, informan de una alta incidencia de problemas de aprendizaje (43%), probablemente asociados a anomalías del habla, como voz hipofónica, dificultades en la articulación del habla, y primeras palabras y frases tardías. La discapacidad intelectual, sin embargo, presenta informes contradictorios en la bibliografía. Mientras que se ha descrito en trastornos neuromusculares como la distrofia miotónica de tipo 1, en pacientes con miopatía miotubular, el deterioro cognitivo se ha descrito como secundario a la encefalopatía isquémica hipóxica perinatal [4]. En 1999, Herman et al no describieron ningún deterioro cognitivo en supervivientes a largo plazo; informaron de convulsiones clínicas en cuatro pacientes que probablemente se debían a encefalopatías metabólicas [6]. A pesar de que la miotubularina se expresa en el cerebro, no se han descrito malformaciones del sistema nervioso central en animales, pero faltan investigaciones sobre este tema [4]. Un desarrollo cognitivo adecuado y una creatincinasa normal deberían orientar el diagnóstico hacia una afección miopática. A pesar de la variación fenotípica, se trata de una enfermedad progresiva que conduce inexorablemente a la regresión del desarrollo motor, incluso en pacientes con fenotipos más leves [3]. El máximo desarrollo adquirido parece estar determinado por el genotipo [3]. En la actualidad, la gravedad de la miopatía miotubular se clasifica única y variablemente en función de la dependencia del respirador [3]. Aunque las pruebas de función respiratoria son útiles para determinar la necesidad de terapias respiratorias para mejorar este resultado [3], es una forma incompleta de caracterizar esta afección. Faltan puntuaciones motoras o de desarrollo específicas de esta miopatía para determinar el pronóstico y la necesidad de otras terapias. Creemos que existe una necesidad evidente de un sistema de clasificación para los casos leves y moderados distintos de la dependencia del respirador, como la debilidad muscular y la fatiga, las limitaciones de la vida diaria, el retraso del desarrollo motor (especialmente la marcha independiente y el control de la cabeza), las puntuaciones fenotípicas tempranas (paladar alto arqueado, facies miotónica e hipotonía) o las infecciones respiratorias recurrentes. El manejo de esta afección se propone en un consenso de cuidados estándar, que describe un tratamiento de apoyo, ya que no existen, en la actualidad, terapias curativas para las miopatías congénitas [7]. Los pacientes se benefician de un estrecho seguimiento multidisciplinar guiado por un especialista neuromuscular, que debe vigilar los problemas del habla, la deglución y la respiración. A pesar de no ser una presentación frecuente, deben excluirse anomalías cardíacas y del ritmo. Actualmente se está investigando la terapia génica para la miopatía miotubular ligada al cromosoma X. En ensayos aleatorizados doble ciego y abiertos no aleatorizados, la administración de un vector recombinante de virus adenoasociado de serotipo 8 (rAAV8) que expresa miotubularina canina (cMTM1) bajo el promotor de desmina específico del músculo (rAAV8-cMTM) produjo una mejora dependiente de la dosis en la supervivencia, la fuerza y la estructura muscular en perros sin efectos adversos [8]. En otro estudio, se utilizó un vector AAV para anular la expresión de DMN2 en ratones knock-out Mtm1, basándose en la hipótesis de que la actividad GTPasa de la dinamina 2 conduce a un fenotipo similar a la miopatía centronuclear. El resultado fue una mejora de la fuerza muscular y de la histología [9]. El ensayo ASPIRO (NCT03199469) es un estudio clínico multinacional, abierto, de fase 1/2, en el que se está administrando un vector AAV8 portador del gen MTM1 (AT132) a personas con miopatía miotubular ligada al cromosoma X menores de 5 años.
Aunque las mujeres portadoras suelen ser asintomáticas, se han descrito mujeres afectadas con síntomas que van de leves a graves. Los mecanismos propuestos para explicar esta característica incluyen la inactivación sesgada del cromosoma X y/o variantes genéticas en genes adicionales que pueden modular el fenotipo [10]. El análisis de la inactivación del cromosoma X en la madre de nuestro paciente mostró un patrón ligeramente sesgado (70:30). Incluso cuando la madre es asintomática, es importante conocer su estado de portadora para ofrecer un asesoramiento genético adecuado a la familia.
Informamos del diagnóstico de un niño con una afección neuromuscular que presenta características no clásicas, como retraso global del desarrollo y trastornos del lenguaje expresivo, al tiempo que presenta hipotonía y retraso motor más leves. En presencia de un retraso global del desarrollo con rasgos motores más leves, debe considerarse un trastorno neuromuscular en el diagnóstico diferencial.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La neuropatía motora multifocal (NMM) es una enfermedad crónica, progresiva e inmunomediada que afecta predominantemente a los miembros superiores de forma asimétrica. En los estudios electrofisiológicos se evidencian bloqueos en la conducción motora, y el tratamiento de elección es la inmunoglobulina humana (Ig); sin embargo, algunos pacientes pueden desarrollar refractariedad a este tratamiento. Describimos el caso de una paciente con diagnóstico de NMM que desarrolló refractariedad a la gammaglobulina y que mejoró marcadamente con dosis ultraaltas de esta misma medicación. Caso clínico Mujer de 36 años, con diagnóstico de NMM, que, después de cinco años de estabilidad clínica bajo tratamiento con Ig subcutánea en dosis de 2 g/kg/mes, evolucionó con grave debilidad en ambas manos, por lo que se decidió cambiar el tratamiento a Ig endovenosa. No obstante, progresó hasta quedar incapacitada para realizar actividades básicas de la vida diaria. Iniciamos tratamiento con Ig endovenosa en dosis ultraaltas (5 g/kg/mes) con buena respuesta, logrando independencia funcional en las actividades de la vida diaria y que regresara al trabajo. El único evento adverso relacionado con la Ig endovenosa en dosis ultraaltas fue la presencia de cefalea durante la infusión. Conclusión La Ig endovenosa en dosis ultraaltas parece ser un tratamiento efectivo para pacientes con NMM y grave discapacidad no respondedores a dosis convencionales. Un bajo índice de riesgo cardiovascular (QRISK2 menor que 10%) y una dosis diaria de Ig endovenosa menor de 35 g reducen el riesgo de complicaciones graves relacionadas con el uso de esta medicación.
Palabras claveInflamatoriaInmunoglobulinaInmunomediadaNeuropatía motora multifocalPolineuropatíaRefractaria CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo
TEXTO COMPLETO
Introducción
La neuropatía motora multifocal (NMM) es una enfermedad rara, progresiva e inmunomediada, con una prevalencia estimada de 0,6 a 2 por cada 100.000 personas. La forma de presentación clásica consiste en debilidad asimétrica progresiva predominantemente distal, asociada a evidencia electrofisiológica de bloqueos de conducción motora multifocal.
El anticuerpo anti-GM1 IgM se identifica al menos en el 40% de estos pacientes [1,2], y el tratamiento de elección es la inmunoglobulina humana (Ig) [3]. La mayoría de los pacientes necesitará tratamiento de mantenimiento con Ig endovenosa o subcutánea para prevenir el empeoramiento clínico. Sin embargo, los pacientes con NMM pueden presentar, a lo largo de los años, empeoramiento de la fuerza muscular asociado a pérdida axonal a pesar del tratamiento de mantenimiento con Ig [4]. Para los pacientes que no responden a la Ig, existe escasa evidencia clínica a favor del uso de inmunosupresores como micofenolato, corticoesteroides, rituximab o eculizumab. La ciclofosfamida puede ser una alternativa, pero con importantes efectos adversos [3].
Describimos el caso de una paciente con diagnóstico de NMM que se volvió refractaria al tratamiento con Ig en dosis estándar, pero que presentó una marcada mejoría posterior al tratamiento con Ig en dosis ultraaltas.
Caso clínico
Mujer de 36 años que consultó hace seis años por debilidad asimétrica y progresiva de manos, asociada a calambres y atrofia muscular. El examen mostró también steppage derecho, pero con sensibilidad normal –escala de discapacidad Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) total: 4; y Medical Research Council Global Scale (MRC) total: 58–. Se identificó bloqueo de conducción en el nervio mediano izquierdo 8 cm proximal a la muñeca y en el nervio cubital bilateral distal al codo. El anticuerpo anti-GM1 fue positivo.
Con el diagnóstico de NMM definida [2], la paciente recibió Ig endovenosa 2 g/kg/mes (100 g) durante dos meses consecutivos. Su fuerza muscular mejoró (INCAT: 2) y se rotó a Ig subcutánea 2 g/kg/mes (100 g), y se mantuvo estable clínicamente. Cada vez que se intentó reducir la dosis de Ig subcutánea se produjo un empeoramiento de la fuerza muscular.
A pesar de una dosis estable de Ig subcutánea, tras cinco años de seguimiento la paciente empeoró y desarrolló una grave debilidad en ambas manos sin síntomas sensitivos, con marcada discapacidad y dependencia completa para las actividades de la vida diaria, como vestirse, bañarse y alimentarse, siendo incapaz de cuidar de su hija (INCAT: 5; MRC total: 40; Handgrip Martin Vigorimeter izquierdo: 0 kPa, y derecho: 0 kPa; Rasch-built Overall Disability Scale: 16). El tratamiento se rotó nuevamente a Ig endovenosa en dosis de 2 g/kg/mes durante cuatro meses sin mejoría. Tratamientos subsiguientes con prednisona en dosis de 1 mg/kg/peso durante seis semanas y rituximab en dosis de 375 mg/m2 durante cuatro semanas consecutivas tampoco fueron efectivos.
Basándonos en un informe reciente [5], decidimos iniciar tratamiento con Ig en dosis ultraaltas 4 g/kg/mes (200 g), seguidos de 5 g/kg/mes durante dos meses (250 g), fraccionados en dos ciclos cada 15 días. La puntuación de riesgo cardiovascular (QRISK2) de la paciente fue baja (6%) [6], y la dosis diaria de Ig endovenosa nunca excedió los 35 g/día. La paciente presentó mejoría progresiva (MRC: 54; Handgrip izquierdo: 5 kPa, y derecho: 30 kPa; Rasch-built Overall Disability Scale: 41; e INCAT: 3) (Figura).
Figura. Fuerza y estatus funcional en el tiempo.
EV: endovenosa; INCAT: Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment; MRC: Medical Research Council Global Scale; R-ODS: Rasch-built Overall Disability Scale; SC: subcutánea.
La paciente recuperó independencia para las actividades de la vida diaria y pudo volver a trabajar. El único evento adverso relacionado con el uso de Ig en dosis ultraaltas fue la cefalea.
Discusión
Nuestra paciente con diagnóstico de NMM se volvió refractaria a la Ig después de cinco años de estabilidad y presentó una notable recuperación posterior a la administración de Ig en dosis ultraaltas.
Recientemente, seis pacientes, tres de ellos con diagnóstico de polirradiculoneuropatía inflamatoria desmielinizante crónica y tres con NMM, que inicialmente respondieron al tratamiento estándar con Ig, pero que luego se volvieron resistentes al tratamiento con Ig y con inmunosupresores, mejoraron tras la administración de Ig endovenosa en dosis ultraaltas [5].
Debido a que existe un riesgo de eventos adversos graves relacionados con el uso de Ig [5-7], una baja puntuación del QRISK2 (menos de 10%) y una dosis diaria de Ig endovenosa menor de 35 g ayudan a prevenir la aparición de graves complicaciones relacionadas con esta medicación [6].
Las Ig endovenosas en dosis ultraaltas deberían considerarse una alternativa terapéutica para pacientes con diagnóstico de NMM que se hacen refractarios a las dosis estándar de Ig endovenosa.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La enfermedad de moyamoya es una enfermedad estenooclusiva progresiva de las principales arterias intracraneales. Los individuos afectados corren el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico intracraneal, deterioro cognitivo y retrasos en el desarrollo. Se han identificado varios genes de susceptibilidad. La variante p.R4810K en el gen RNF213 se ha identificado en el 95% de los pacientes con enfermedad de moyamoya familiar. Caso clínico Presentamos el caso de una adolescente de 15 años que se presentó con quejas principales de disgrafía y falta de coordinación en la mano derecha con dos meses de evolución. La resonancia magnética cerebral reveló varias lesiones isquémicas con diferentes ritmos de evolución y la angiorresonancia magnética mostró múltiples estenosis suboclusivas. En el estudio de las secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen RNF213, se detectó la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en heterocigosidad en el gen RNF213. Este resultado indica que la paciente es heterocigota para la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en el gen RNF213. La variante detectada ya ha sido descrita en la bibliografía como una variante fundadora en la población asiática, asociada a síndrome de moyamoya. Esta variante está descrita en ClinVar como una variante de significado clínico desconocido. Además, no está descrita en las bases de datos poblacionales (dbSNP, ESP y gnomAD). Conclusión Hasta donde sabemos, la variante p.(Arg4062Gln) se ha notificado en tres pacientes japoneses con enfermedad de moyamoya y en uno europeo. Por lo tanto, nuestro paciente fue el segundo europeo con enfermedad de moyamoya con esta variante identificada.
Palabras claveAngiografía por resonancia magnéticaBases de datos genéticasEnfermedad de moyamoyaEnfermedades arteriales oclusivasGen RNF213variaciones genéticas
TEXTO COMPLETO
Introducción
La enfermedad de moyamoya (OMIM 607151) es una enfermedad estenooclusiva progresiva de las principales arterias intracraneales [1]. Se caracteriza por la estenosis bilateral progresiva, y ocasionalmente unilateral, y la oclusión de la arteria carótida interna distal, con frecuente afectación de las arterias cerebrales media y anterior [2]. Esto da lugar a la formación compensatoria de frágiles vasos de moyamoya en la base del cerebro, que se asemejan a ‘bocanadas de humo’ [1,3].
Los individuos afectados corren el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular hemorrágico o isquémico intracraneal, convulsiones, deterioro cognitivo y retrasos en el desarrollo [2]. A menudo se ha notificado una afectación vascular extracraneal, como la relativa a las arterias renales [1].
La enfermedad de moyamoya se da en todo el mundo, con la mayor prevalencia en los países de Asia oriental [2]. Se calcula que la incidencia anual de enfermedad de moyamoya es de 0,35 ± 0,94 por cada 100.000 personas en Japón, y aproximadamente una décima parte de esa cifra en Europa [4].
Se han identificado varios genes de susceptibilidad, como RNF213 (NM_001256071.2; cr. 17), ACTA2 (NM_001613.2; cr. 10) y GUCY1A3, este último vinculado a la enfermedad de moyamoya con acalasia [4]. RNF213 es el gen de susceptibilidad más significativo, y algunas de sus variantes fueron ilustradas como variantes de susceptibilidad para la enfermedad de moyamoya y la estenosis/oclusión arterial intracraneal no moyamoya [1,2]. La variante p.R4810K en el gen RNF213 es la principal variante de susceptibilidad para la enfermedad de moyamoya en pacientes de Asia oriental y también está asociada al síndrome de moyamoya. Éste se considera una vasculopatía de moyamoya observada en trastornos específicos, como la neurofibromatosis de tipo 1 [1,5].
La variante p.Arg4810Lys se ha identificado en el 95% de los pacientes con enfermedad de moyamoya familiar, así como en el 80% de los pacientes con enfermedad de moyamoya esporádica. Recientemente se han encontrado varias variantes de RNF213 no p.Arg4810Lys en casos de enfermedad de moyamoya caucásicos y del este/sur de Asia. Sin embargo, las manifestaciones clínicas y los hallazgos angiográficos difieren entre los caucásicos y los asiáticos orientales. La variante p.R4062Q se ha notificado en cuatro pacientes con enfermedad de moyamoya entre una familia europea y dos japonesas y, por lo tanto, se considera la segunda mutación más significativa para la vasculopatía de moyamoya [4,5]. Informes recientes han demostrado la presencia de manifestaciones clínicas graves en pacientes que presentaban variantes deletéreas raras en RNF213 distintas de la p.R4810K, como en pacientes con p.S3986N o p.R4062Q [5]. Hasta la fecha, se desconocen los mecanismos por los que RNF213 p.R4810K y otras variantes raras conducen a lesiones vasculares intracraneales [2]. Los estudios epidemiológicos y genéticos han demostrado que la enfermedad de moyamoya es multifactorial. Las tasas de recurrencia en los familiares fueron notablemente inferiores a las esperadas por la herencia mendeliana simple. Se cree que las variantes de susceptibilidad de RNF213 requieren factores ambientales o genéticos adicionales para el desarrollo de la enfermedad de moyamoya [1].
Caso clínico
Presentamos el caso de una adolescente de 15 años, sin antecedentes personales ni familiares significativos y sin consanguinidad.
Se presentó con quejas principales de disgrafía y falta de coordinación en la mano derecha con dos meses de evolución. No había otras molestias ni antecedentes infecciosos o traumáticos. Había comenzado a tomar la píldora anticonceptiva oral combinada en el momento de las quejas. La paciente no estaba bajo otra medicación y no tenía hábitos de fumar. En la exploración objetiva en el ingreso, se observó una leve disgrafia. El resto de la exploración neurológica no reveló trastornos del lenguaje. Por ejemplo, nombraba y repetía bien todo lo que se le pedía, con una ligera disminución de la fluidez respecto a las palabras que empezaban por ‘P’. No había apraxia ni cambios en los campos visuales, la oculomotricidad o la mímica facial. No se encontraron déficits motores o sensoriales ni alteraciones de la marcha. La paciente fue observada por la unidad de oftalmología, con resultados normales.
En cuanto a las pruebas diagnósticas complementarias, se realizó una resonancia magnética cerebral, que reveló varias lesiones isquémicas con diferentes ritmos de evolución, que afectaban a la región frontoparietal corticosubcortical del lado izquierdo, con extensión a todo el centrum semiovale, lo que sugería infartos de cuenca (Fig. 1). La angiorresonancia magnética mostró múltiples estenosis suboclusivas de ambos segmentos supraclinoides de las arterias carótidas internas, de ambos segmentos A1 y también del segmento M1 de la arteria cerebral media izquierda (Fig. 1). Los estudios de laboratorio no mostraron alteraciones relevantes, con recuento sanguíneo completo, función renal y hepática, y lactato deshidrogenasa que no presentaban cambios. No había dislipidemia, el valor de la homocisteína era normal y el estudio inmunológico no presentaba alteraciones, incluyendo anticuerpos antifosfolípidos y antinucleares negativos, así como el factor reumatoide. El estudio de coagulación resultó normal y, mediante un estudio protrombótico, se encontró un polimorfismo común de la metileno tetrahidrofolato reductasa. Además, había niveles normales de inhibidor del activador del plasminógeno-1. El líquido cefalorraquídeo presentaba una citoquímica normal, una bacteriología negativa y una reacción en cadena de la polimerasa del citomegalovirus positiva, con un valor umbral de ciclo intermedio. Las inmunoglobulinas G séricas fueron positivas, y las inmunoglobulinas M, negativas. La investigación del ADN del citomegalovirus en el suero fue negativa. Se decidió iniciar ganciclovir y corticoides intravenosos.
Figura 1. a) T2/TSE axial que muestra las múltiples lesiones isquémicas en territorio divisorio de la arteria cerebral media izquierda; b) y c) T2/TSE coronal y FLAIR axial que muestran las mismas lesiones. d) y e) imagen potenciada en difusión y mapa de coeficiente de difusión aparente que muestra lesión isquémica periventricular parietal izquierda aguda; f) Angiografía por resonancia magnética que muestra estenosis intracraneal múltiple que afecta a los segmentos supraclinoides de las arterias carótidas internas, los segmentos A1 y el segmento M1 izquierdo de la arteria cerebral media.
Se solicitó la investigación del citomegalovirus en el líquido cefalorraquídeo mediante reacción en cadena de la polimerasa específica en tiempo real para el citomegalovirus, que resultó negativa. Así, la paciente completó seis días de tratamiento con antivirales. Las bandas oligoclonales en el líquido cefalorraquídeo no presentaron ninguna alteración. Se realizó una resonancia magnética de la pared del vaso para profundizar en la investigación. Se observó un ligero aumento de la señal en T1 tras el uso de gadolinio en la pared del vaso a lo largo del segmento M1 izquierdo, correspondiente al punto de estenosis focal, sin aumento del grosor de la pared del vaso (Fig. 2). No había otras áreas focales anormales de realce que afectaran al resto de los vasos intracraneales. Estos cambios favorecieron una enfermedad de moyamoya primaria y no una etiología secundaria, concretamente una vasculitis. Se realizó una angiografía cerebral convencional que mostró estenosis significativa del segmento A1 derecho e irregularidades del segmento M1 izquierdo (con disminución del flujo distal), oclusión del segmento A1 izquierdo, con cierto grado de colateralización, a través de los vasos piales de la arteria cerebral media izquierda. No se observó la presencia de vasos de tipo moyamoya (Fig. 3).
Figura 2. a) T2/SE axial con supresión de sangre negra, que muestra la estenosis focal del segmento M1 izquierdo, sin aumento del grosor de la pared del vaso; b) T1/SE axial con supresión de sangre negra sin áreas focales de hiperintensidades T1; c) BBS T1/SE axial con gadolinio que muestra el área focal de aumento de señal que involucra la estenosis focal del M1 izquierdo; d) y e) BBS T1/SE sagital y coronal con gadolinio que muestra el área focal de aumento de señal, sin formar el anillo completo típico de vasculitis.
Figura 3. a) Inyección de la arteria carótida interna derecha que muestra estenosis del segmento supraclinoideo y del segmento A1; b) Inyección de la arteria carótida interna izquierda que muestra oclusión del segmento A1 y estenosis de los segmentos supraclinoideo y M1; c) Inyección de la arteria vertebral izquierda, sin estenosis focal que involucre la circulación de la fosa posterior, que es típica de la enfermedad de moyamoya.
Durante la hospitalización, se observaron valores persistentes de presión arterial elevada. También se solicitaron un electrocardiograma, un ecocardiograma, un eco-Doppler renal y una angiografía por tomografía computarizada de las arterias renales, que no fueron notables, y la paciente presentó valores normales de aldosterona, renina activada y metanefrinas plasmáticas.
Con la secuenciación masiva del panel enfermedad de moyamoya en marcha, nuestra paciente fue dada de alta bajo tratamiento con ácido acetilsalicílico e inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina. Además, se suspendió la píldora anticonceptiva oral combinada y se la orientó para un seguimiento multidisciplinar.
En el estudio de secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen ACTA2, no se detectaron mutaciones en las regiones analizadas. Además, en el estudio de las secuencias de las regiones codificantes y de las regiones intrónicas flanqueantes (±8 pb) del gen RNF213, se detectó la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en heterocigosidad en el gen RNF213. Este resultado indica que la paciente es heterocigota para la variante c.12185G>A, p.(Arg4062Gln) en el gen RNF213. La variante detectada ya ha sido descrita en la bibliografía como una variante fundadora en la población asiática, asociada a síndrome de moyamoya. Esta variante está descrita en ClinVar como una variante de significado clínico desconocido. Además, no está descrita en las bases de datos poblacionales (dbSNP, ESP y gnomAD) y afecta a un aminoácido altamente conservado. Con la información disponible, esta variante debe clasificarse como probablemente patógena. El estudio de los padres de la paciente permitió concluir que la variante detectada fue heredada del padre.
Aproximadamente cuatro meses después del alta, se repitió la angiografía cerebral por resonancia magnética, que reveló un empeoramiento de la estenosis intracraneal, concretamente con una nueva estenosis del segmento P1 izquierdo de la arteria cerebral posterior (figuras no incluidas). Por ello, se suspendió el inhibidor de la enzima conversora de la angiotensina. Tres años después de la hospitalización inicial, nuestra paciente fue sometida a una cirugía electiva para revascularización cerebral indirecta, encefaloduromiosinangiosis. Tanto la cirugía como el postoperatorio se desarrollaron sin incidentes. Actualmente, unos cinco meses después de la intervención quirúrgica, permanece asintomática, en tratamiento con ácido acetilsalicílico y manteniendo el seguimiento.
Discusión
La enfermedad de moyamoya es un raro trastorno vascular intracraneal idiopático con un fuerte componente genético. El estudio genético de la enfermedad de moyamoya familiar indica claramente un patrón de herencia autosómico dominante [2], lo que coincide con nuestro caso, ya que esta variante se identificó en el padre de nuestra paciente. Sin embargo, la penetrancia de la enfermedad de moyamoya autosómica dominante es baja, como demuestran los gemelos idénticos discordantes o la ‘omisión de una generación’ [3,4].
Hasta donde sabemos, la variante p.(Arg4062Gln) se ha notificado en tres pacientes japoneses con enfermedad de moyamoya y en un europeo. Por lo tanto, nuestro paciente fue el segundo europeo con esta variante identificada. La presentación de la enfermedad fue variable en los casos descritos. A diferencia de nuestro paciente, el paciente europeo con la misma variante genética de RNF213 identificada tuvo un accidente cerebrovascular hemorrágico como presentación clínica [1].
Es importante acumular un mejor conocimiento sobre las variantes de RNF213 descritas en pacientes con enfermedad de moyamoya, ya que hay poca información sobre la correlación genotipo-fenotipo [1]. Se necesitan estudios centrados en delinear los factores específicos de la etnia y el papel patológico de las variantes de RNF213 en la enfermedad de moyamoya y la estenosis/oclusión arterial intracraneal no moyamoya. Se considera que hay factores desconocidos que se superponen a la predisposición genética a desarrollar moyamoya. En este caso, el padre de la paciente no ha mostrado ningún síntoma hasta el momento actual.
No existe ningún medicamento que pueda inhibir o revertir la progresión de la enfermedad de moyamoya. En la actualidad, la revascularización neuroquirúrgica directa o indirecta es el tratamiento principal para sus síntomas, como el ataque isquémico transitorio repetido, y evita no sólo los ataques isquémicos posteriores, sino también la hemorragia intracraneal [2,3]. Con este informe de caso, presentamos a una paciente que se sometió a una cirugía electiva para la revascularización cerebral indirecta.
Se necesitan pistas patológicas para el diagnóstico precoz y nuevos enfoques terapéuticos [2].
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La miotonía congénita es la forma más común de miotonía de causa genética y se produce por mutaciones en el gen CLCN1. Puede heredarse de manera autosómica dominante o recesiva. Presentamos una serie de casos para actualizar su incidencia en nuestro medio, para describir su fenotipo en relación con el genotipo encontrado y, además, revisamos las mutaciones encontradas, entre las que aportamos una nueva alteración no descrita. Casos clínicos Se revisaron las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de miotonía congénita estudiados y seguidos en la consulta de neurología pediátrica en un hospital de tercer nivel entre los años 2015 y 2020. Se recogieron variables demográficas (edad y sexo), curso de la enfermedad (edad de inicio, síntomas y signos, tiempo transcurrido hasta el diagnóstico y evolución clínica), antecedentes familiares y evaluación de la respuesta al tratamiento. Se identificaron cinco casos con diagnóstico clínico de miotonía congénita (tres con enfermedad de Becker y dos con enfermedad de Thomsen). La incidencia en relación con el número de nacimientos la estimamos en 1:15.000 recién nacidos para los casos con fenotipo Becker y en 1:21.000 recién nacidos para los fenotipos Thomsen. Hallamos una mutación probablemente patogénica no descrita previamente (CLCN1: c.824T>C). Conclusiones La incidencia aproximada en nuestro medio fue superior a la previamente conocida y describimos una nueva mutación no descrita: c.824T>C, con predictores de patogenicidad, que se comportó como un fenotipo recesivo Becker, pero con inicio más temprano.
Palabras claveEnfermedad de BeckerEnfermedad de ThomsenFenotipoGenotipoIncidenciaMiotonía congénita
TEXTO COMPLETO
Introducción
La miotonía congénita es la forma más común de miotonía no distrófica. La describió por primera vez en 1876 Julius Thomsen. Se caracteriza por una rigidez muscular al iniciar el movimiento que mejora tras el calentamiento. Puede afectar a cualquier músculo estriado, incluyendo los músculos extrínsecos de los ojos, la musculatura facial y la de la lengua. Los músculos son normalmente hipertróficos, lo que da lugar a un aspecto hercúleo. Esta enfermedad es de causa genética y se produce por mutaciones en el gen CLCN1, localizado en el brazo largo de cromosoma 7, cuya principal función es frenar la excitabilidad de la membrana y estabilizar el potencial de reposo [1]. Puede heredarse de manera autosómica dominante (enfermedad de Thomsen) o autosómica recesiva (enfermedad de Becker). Es poco frecuente, y originalmente se pensaba que la forma autosómica dominante era más frecuente, con 1:23.000 casos, que la recesiva, con 1:50.000, aunque estudios posteriores sugieren que es más común la recesiva [2]. El pronóstico es generalmente bueno, sobre todo en la forma autosómica dominante, por lo que podría estar infradiagnosticándose [3]. La forma recesiva aparece más tarde generalmente, aunque los síntomas son más graves y progresan durante años; suele comenzar por la musculatura de los miembros inferiores y progresar a los miembros superiores, el tronco e incluso la cara. En la forma dominante se afectan grupos individuales de músculos y normalmente no evoluciona. La clínica suele empeorar con el frío [2].
Se han descrito más de 200 mutaciones en CLCN1 hasta el momento para la forma recesiva, y la mayoría de los pacientes presenta heterocigosis compuesta (portadores de dos mutaciones recesivas diferentes). En la forma dominante hay menos mutaciones descritas, y el exón 8 es un punto caliente para su aparición. Para entender los efectos patogénicos, hay que saber que el canal CLC1 está formado por dos monómeros. Se ha asociado la herencia recesiva con una mutación que causa la pérdida de función del canal sin impactar significativamente en la formación o función de canales de CLC1 diméricos. Por otro lado, la herencia dominante se explicaría por un efecto dominante negativo de subunidades mutadas en canales heteroméricos [4]. A pesar de esto, hay una pobre correlación genotipo-fenotipo y la misma mutación puede heredarse como dominante o recesiva con manifestaciones clínicas distintas [5].
Presentamos una serie de casos para actualizar su incidencia en nuestro medio, para describir su fenotipo en relación con el genotipo encontrado, y además revisamos las mutaciones encontradas, entre las que aportamos una nueva alteración no descrita.
Casos clínicos
Se revisaron las historias clínicas de pacientes con diagnóstico de miotonía congénita estudiados y seguidos en la consulta de neurología pediátrica en un hospital de tercer nivel entre los años 2015 y 2020. Los criterios de inclusión fueron presentar un diagnóstico clínico –miotonía, fenómeno de calentamiento (warm-up), patrón electromiográfico característico y/o historia familiar– y/o un diagnóstico molecular (mutación en el gen CLCN1). Los signos y síntomas clínicos, así como los resultados de las exploraciones complementarias y la mutación genética encontrada, fueron recogidos mediante la revisión de la historia clínica. Se recogieron variables demográficas (edad y sexo), curso de la enfermedad (edad de inicio, síntomas y signos, tiempo transcurrido hasta el diagnóstico y evolución clínica), antecedentes familiares y evaluación de la respuesta al tratamiento.
Se identificaron cinco casos con diagnóstico clínico de miotonía congénita (tres con enfermedad de Becker y dos con enfermedad de Thomsen) (Tabla I). La incidencia en relación con el número de nacimientos la estimamos en 1:15.000 recién nacidos para los casos con fenotipo Becker y 1:21.000 recién nacidos para los fenotipos Thomsen.
Tabla I. Características clinicoepidemiológicas, pruebas complementarias y tratamiento de los pacientes.
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Paciente 4
Paciente 5
Fenotipo
Becker
Becker
Becker
Thomsen
Thomsen
Sexo
Hombre
Mujer
Mujer
Mujer
Mujer
Edad en el inicio
22 meses
6 años
6 años
12 años
6 años
Edad en el diagnóstico
4 años
13 años
8 años
14 años
–
Clínica inicial
Miotonía en los MMII
Miotonía en los MMSS y en los MMII
Miotonía en los MMSS y disfagia a sólidos
Miotonía en los MMSS y en los MMII
Miotonía en los MMSS y en los MMII
Calentamiento
Sí
Sí
Sí
No
No
Empeoramiento con el frío
Sí
Sí
Sí
Sí
Sí
Progresión
Miotonía en los MMSS
Miotonía facial
Miotonía en los MMSS
No
No
Antecedentes familiares
Padre asintomático, madre con parestesias con el frío y cierta rigidez muscular
Hermana de paciente 3. Padres sin clínica
Hermana de paciente 2. Padres sin clínica
Sin antecedentes
Antecedentes de miotonía en la rama materna
Analítica sanguínea
CK normal
CK normal
CK normal
CK normal
CK normal
EMG
Normal
Fenómeno miotónico, tanto en los MMSS como en los MMII
Fenómeno miotónico, tanto en los MMSS como en los MMII
Fenómeno miotónico, tanto en los MMSS como en los MMII
Fenómeno miotónico, tanto en los MMSS como en los MMII
Tratamiento
Oxcarbacepina
Oxcarbacepina
Mexiletina
Oxcarbacepina
Acetazolamida
Carbamacepina
Zonisamida
Sin tratamiento
CK: creatincinasa; EMG: electromiograma; MMII: miembros inferiores; MMSS: miembros superiores.
La mayoría de nuestros pacientes eran mujeres, y el varón fue el único que comenzó antes de los seis años. La clínica inicial incluyó miotonía en los miembros inferiores en cuatro de los cinco pacientes y de los miembros superiores también en todos menos en uno. La edad en el inicio osciló entre 22 meses y 12 años, con una mediana de 6 años. El diagnóstico genético se realizó en todos los casos aproximadamente dos años después del inicio, y la familia de una paciente rechazó realizarlo. Todos presentaban empeoramiento con el frío, pero el fenómeno de calentamiento, sólo los que tenían el fenotipo Becker.
Presentaron cierta progresión los pacientes afectos de miotonía congénita recesiva. Como antecedentes familiares, destaca que las pacientes 2 y 3 eran hermanas, sin presentar los padres ninguna clínica, y que la madre del paciente 1 presentaba clínica leve dudosa con el frío. La paciente que rechazó el estudio tenía antecedentes de miotonía en la rama materna.
La analítica sanguínea no mostró elevación de la creatincinasa en ninguno de los pacientes. El electromiograma fue patológico en todos los pacientes excepto en el primero a los 2,8/12 años de edad. Posteriormente, la prueba no se repitió por no considerarla ya necesaria.
El tratamiento más usado inicialmente fue la oxcarbacepina (en los pacientes afectos de la forma recesiva), con buena respuesta en general. En el caso 2 perdió eficacia con el tiempo y se inició mexiletina. El paciente 4 inició varios fármacos sin éxito por pérdida de eficacia o por efectos secundarios. El paciente 5 rechazó tratamiento por presentar una clínica leve.
El paciente 1 presentó una mutación probablemente patogénica no descrita previamente (CLCN1: c.824T>C), heredada de su madre (Tabla II). Presentaban fenotipo Becker los casos 1 a 3, con mutaciones en heterocigosis compuesta, y fenotipo Thomsen los casos 4 y 5. El caso 5 rechazó el estudio genético.
Tabla II. Mutaciones.
Mutación
Tipo de mutación
Frecuencia alélica
Paciente 1 (Becker)
c.180+3A>T
Splice-site
0,000297
c.824T>C
Missense
No descrita
Paciente 2 (Becker)
c.180+3A>T
Splice-site
0,000297
c.1488 G>T
Missense
0,0000159
Paciente 3 (Becker)
c.180+3A>T
Splice-site
0,000297
c.1488 G>T
Missense
0,0000159
Paciente 4 (Thomsen)
c.180+3A>T
Splice-site
0,000297
Paciente 5 (Thomsen)
–
–
–
Missense: cambio de sentido; Splice site: sitio de empalme.
Discusión
En nuestra serie de casos, los pacientes con la forma autosómica recesiva representan más de la mitad de la muestra 3:2. En otras publicaciones en series de nuestro medio los resultados son parecidos [6], y en otros países europeos también: en un estudio realizado en población checa, de 51 pacientes con mutación en CLCN1, 45 presentaron fenotipo Becker [7].
La incidencia en nuestro medio es mayor que la descrita previamente, lo que atribuimos a la mayor facilidad de acceso a pruebas diagnósticas moleculares en la actualidad. Se trata de una enfermedad rara poco frecuente. Originalmente se pensaba que la forma autosómica dominante era más frecuente, pero trabajos posteriores sugieren que es más común la recesiva [2], como en nuestra serie.
La forma recesiva suele aparecer después, pero en nuestra serie el paciente que comenzó más joven presentó una mutación en heterocigosis compuesta y una progresión de la clínica compatible con fenotipo Becker. Además, en este paciente se realizó un electromiograma con resultado normal a los 22 meses de edad, lo que pone de manifiesto la dificultad de realización de la técnica en lactantes con escasa colaboración. Esto se debe a que el electromiograma en niños pequeños puede presentar falsos negativos y falsos positivos [8], lo que debe siempre tenerse en cuenta en la evaluación de lactantes. En el resto de los pacientes, el electromiograma fue patológico, incluso aun cuando no presentaran clínica completa con afectación de los miembros superiores.
Los pacientes con fenotipo Becker presentaron mutaciones en heterocigosis compuesta, con mayor gravedad y progresión en general.
La mutación más frecuentemente encontrada en nuestra serie fue c.180+3A>T, que es la mutación más prevalente en España [6,9]. En general, esta mutación se ha asociado a herencia autosómica recesiva, pero, en nuestra serie, un caso sólo mostraba un alelo afecto, por lo que el segundo alelo se presupone en zona intrónica o con una deleción asociada. Además, se sabe que en algunas familias cuyo patrón de herencia es compatible con enfermedad recesiva sólo se ha encontrado una mutación, por lo que parece ser que la segunda se debe a deleciones o duplicaciones no encontradas por las pruebas genéticas solicitadas. Por ello, en tales casos se debe pensar en otras más completas, como la multiplex ligation-dependent probe amplification [5].
En el caso del paciente 1, el fenotipo tipo Becker de inicio temprano que asocia en heterocigosis compuesta la mutación c.180+3A>T con la mutación c.824T>C no se ha descrito previamente. Esta mutación está catalogada como probablemente patogénica con predictores in silico y no se ha descrito en población sana. Su asociación a un alelo recesivo en un paciente sintomático la cataloga como patogénica en nuestro paciente.
La mutación que estaba presente en las hermanas, c.1488G>T, la analizó funcionalmente Lorenz et al [10] y se ha mostrado como recesiva, y se ha descrito en otras series españolas previamente [6,9] en pacientes con comienzo temprano de la clínica, como es nuestro caso.
Como conclusiones de nuestro estudio, presentamos la incidencia aproximada en nuestro medio, que es superior a la previamente descrita, y mostramos una nueva mutación no descrita, c.824T>C, con predictores de patogenicidad, que se comportó como un fenotipo recesivo Becker, pero con inicio más temprano.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción El síndrome de rotura de Varsovia es una alteración genética muy poco frecuente originada por variantes patógenas bialélicas en el gen DDX11, implicado en la cohesión de las cromátidas hermanas, que pertenece al grupo de las cohesinopatías. Clínicamente se caracteriza por retraso del crecimiento, microcefalia y sordera neurosensorial, con otras manifestaciones menos frecuentes: dismorfia facial, anomalías esqueléticas, cardíacas, cutáneas y genitourinarias. Caso clínico Presentamos a un varón con las manifestaciones cardinales del síndrome: bajo peso en el nacimiento, microcefalia congénita grave y sordera neurosensorial con agenesia de los nervios cocleares. También presenta cardiopatía, hipospadias, criptorquidia, anomalía cutánea y pies planos. En el exoma se han identificado dos variantes en heterocigosis probablemente patógenas en el gen DDX11, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32) y c.2371C>T; p.(Arg791Trp), heredadas cada una de un progenitor. Conclusión Revisamos a los 23 pacientes descritos con el síndrome en la bibliografía, tanto desde el punto de vista clínico como desde el genético. Analizamos el significado etiopatógeno de las variantes de nuestro caso basándonos en los datos moleculares y las funciones celulares de DDX11 de los estudios publicados. Debido al solapamiento clínico con los síndromes con rotura cromosómica y las cohesinopatías, debemos realizar el diagnóstico diferencial con estas entidades, fundamentalmente la anemia de Fanconi, el síndrome de rotura de Nijmegen, el síndrome de Cornelia de Lange y el síndrome de Roberts. En la práctica clínica, debemos sospechar este síndrome en el período neonatal en un paciente con retraso del crecimiento intrauterino, microcefalia grave y sordera neurosensorial.
Palabras claveAnomalías coclearesCohesinopatíasDDX11MicrocefaliaSíndrome de rotura de VarsoviaSíndromes de rotura cromosómica
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome de rotura de Varsovia es una enfermedad autosómica recesiva muy poco frecuente debida a variantes patógenas bialélicas en el gen que codifica la helicasa de ADN DDX11 [1,2]. Pertenece al grupo de las cohesinopatías, patologías originadas por variantes patógenas en genes que codifican subunidades del complejo de la cohesina o proteínas con papeles reguladores en el proceso de cohesión de las cromátidas hermanas. DDX11 actúa como regulador de la cohesión y es importante para el pareado funcional en la síntesis del ADN y el establecimiento de la cohesión en las horquillas de replicación [1].
Clínicamente se caracteriza por la tríada de retraso del crecimiento, microcefalia y sordera neurosensorial, presente en todos los pacientes descritos [2-9]. Otras manifestaciones son dismorfia facial, anomalías esqueléticas y cardíacas, y alteraciones de pigmentación cutánea y genitourinarias. En un porcentaje de pacientes se ha demostrado en el estudio citogenético de células tratadas con diepoxibutano y mitomicina C defectos de cohesión de las cromátidas hermanas, y presentan un incremento de roturas cromosómicas con división prematura del centrómero y separación prematura de las cromátidas [2-6,8].
Hasta la fecha hemos identificado 23 casos de síndrome de rotura de Varsovia en la bibliografía. El primer caso, en 2010, fue un niño de Varsovia estudiado en Ámsterdam [3] con aumento de roturas cromosómicas, en el que se identificaron variantes bialélicas en el gen DDX11, causantes del fenotipo celular alterado del paciente en los estudios funcionales realizados. El origen del paciente y el hallazgo citogenético originaron la denominación del síndrome.
Aunque hay descritos pacientes con diferentes orígenes étnicos, no hemos encontrado en la bibliografía ningún paciente español, y sólo un caso es de origen latinoamericano, uruguayo [2]. Presentamos a un paciente español con las manifestaciones cardinales del síndrome en el que se han identificado dos variantes probablemente patógenas en heterocigosis en el gen DDX11, heredadas cada una de uno de sus progenitores.
Caso clínico
Varón, nacido de segunda gestación espontánea de madre de 40 años, padre de 51. Sin consanguinidad. Sin historia familiar. Embarazo controlado de curso normal. Triple cribado del primer trimestre de riesgo bajo. Serología de infección connatal negativa, con rubéola inmune. Ecografías prenatales sin alteraciones. Cesárea a las 28 semanas por sospecha de pérdida de bienestar fetal. Peso en el nacimiento, 710 g (P 3-10). Longitud, 35 cm (P 10-25). Perímetro cefálico, 21 cm (<<P 3). Fenotipo microcéfalo expresivo, facialmente frente con inclinación hacia atrás, diámetro bifrontal estrecho, ojos prominentes, hendiduras palpebrales con inclinación hacia arriba, hipoplasia de alas nasales y pabellones auriculares en proporción grandes; el resto normal, excepto una lesión hipopigmentada en la espalda que sigue las líneas de Blaschko, hipospadias peneano, criptorquidia bilateral y soplo cardíaco. Sin morbilidad neonatal grave. No pasó el cribado auditivo en ambos oídos.
Estudios realizados: serología de infección connatal negativa (lúes, toxoplasma, rubéola, citomegalovirus, herpes simples 1 y 2, parvovirus B19, enterovirus, parechovirus y Zika). Ecocardiografía-Doppler: comunicación interventricular muscular (1,5 mm), no restrictiva. Ecografías cerebrales seriadas sin alteraciones. Estudio oftalmológico: sin signos de coriorretinitis. Resonancia magnética cerebral (35 semanas): sin hallazgos patológicos, girificación normal para su edad, sin alteración de la migración, leve aumento del espacio extraaxial. Potenciales evocados auditivos del tronco cerebral: ondas desestructuradas en ambos oídos, no se observa onda V a 100 dB, diagnósticas de hipoacusia profunda bilateral (Figura). Tomografía axial computarizada y resonancia de los oídos: cócleas hipoplásicas con cavidad común en ambos oídos y agenesia del nervio coclear bilateral. Array de hibridación genómica comparada (KaryoNIM® 180K): arr(1-22)x2,(XY)x1. Exoma clínico trío con el análisis de 9.447 genes, incluyendo todos los genes asociados a enfermedad según la OMIM en la fecha del estudio (método de captura, SureSelectXT Human All EXon V6 Agilent Technologies; amplificación y secuenciación, plataforma Ilumina HiSeq; profundidad media de lectura, 153,94×; y cobertura, ≥20× 97,81%): se han identificado dos variantes en heterocigosis probablemente patógenas en el gen DDX11, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32) y c.2371C>T; p.(Arg791Trp), la primera heredada del padre y la segunda de la madre. Se han identificado tres variantes en heterocigosis, de herencia paterna, dos de significado incierto, y una probablemente patógena, en diferentes genes no compatibles con el fenotipo y/o el patrón de herencia.
Figura. Potenciales evocados auditivos de tronco cerebral del paciente, en los que se observan ondas desestructuradas en ambos oídos, sin observarse onda V a 100 dB, diagnósticos de hipoacusia profunda bilateral.
Evolución: ante la malformación coclear con agenesia de los nervios, se colocó un implante de tronco con respuesta auditiva funcional muy parcial. Actualmente, a los 4 años, sólo emite algún sonido diferencial muy básico. Sí presenta muy buena intencionalidad con los objetos, tiene autonomía para comer y vestirse solo, hace puzles de nueve piezas y se integra en el juego social. Desarrollo motor, grueso y fino, adecuado para su edad. Otros problemas evolutivos: comunicación interventricular sin repercusión hemodinámica y evolución espontánea al cierre. Hipospadias, intervenido en dos ocasiones. Pies planos laxos pronados tratados con ortesis y posteriormente con plantillas. Inicio epiléptico a los 3,5 años, buen control con levetiracetam sin nuevas crisis. Resonancia cerebral a los 4 años normal. Antropometría (4 años): peso, 16,2 kg (–0,73 desviaciones estándar); talla, 104,5 cm (–0,45 desviaciones estándar); y perímetro cefálico, 40 cm (–8,97 desviaciones estándar).
Discusión
La tríada retraso del crecimiento pre-, y en la mayoría de los casos también posnatal, microcefalia y sordera neurosensorial representa las manifestaciones clínicas cardinales del síndrome. La dismorfia facial, la clinodactilia y las alteraciones de pigmentación de la piel están presentes en la mayoría de los casos. Otras manifestaciones en un número menor de casos son anomalías esqueléticas, cardíacas y genitourinarias, presentes en nuestro paciente. Evolutivamente, la mayoría de los casos presentan discapacidad intelectual no sólo en relación con la sordera, y los pacientes precisan implantes cocleares, o en el tronco, cuando asocian hipoplasia del nervio, como en nuestro caso. La tabla I resume los fenotipos clínicos de los pacientes de la bibliografía [2-9] y de nuestro paciente.
Por lo tanto, el síndrome de rotura de Varsovia presenta una expresividad clínica variable y se solapa clínicamente tanto con los síndromes de rotura cromosómica como con las cohesinopatías. El mayor solapamiento, que constituyó la sospecha diagnóstica en el primer paciente descrito [3], es la anemia de Fanconi, otro síndrome de inestabilidad cromosómica, pero el síndrome de rotura de Varsovia no presenta el fenotipo de anemia. También se solapa con el síndrome de rotura de Nijmegen, pero el síndrome de rotura de Varsovia no presenta el fenotipo de inmunodeficiencia grave y ningún paciente de los descritos ha desarrollado cáncer. El caso de más edad con síndrome de rotura de Varsovia falleció a los 64 años sin evidencia de cáncer [2]. El espectro clínico del síndrome de rotura de Varsovia también se solapa con el síndrome de Cornelia de Lange y con el síndrome de Roberts, dos cohesinopatías, y se diferencia en la no presencia de reducción de los miembros, sí presente en ambos.
Nuestro paciente presenta de forma muy expresiva la tríada clínica característica: microcefalia, retraso del crecimiento prenatal y sordera neurosensorial. También presenta cardiopatía, hipospadias, alteración cutánea y pies planos. La epilepsia, presente en nuestro caso, está descrita en cinco pacientes de la bibliografía [2,7,9], así como diferentes anomalías en la neuroimagen en ocho casos [2,7,9], no presentes en nuestro paciente (Tabla I).
Tabla I. Manifestaciones clínicas de los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia de la bibliografía.
Nuestro caso
% total especificados
Sexo
12 varones
11 mujeres
Varón
54%, varones 46%, mujeres
Origen
11 europeos (46%)
7 árabes
(29%)
2 estado-unidenses
(8%)
2 judíos askenazíes (8%)
1 uruguayo
(4%)
Sí
No
NE
Nuestro caso
% del total especificados
Consanguinidad
7
16
No
29%
Microcefalia
23
0
Sí
24/24 (100%)
Retraso del crecimiento intrauterino
20
0
3
Sí
21/21 (100%)
Sordera
21
0
2 (fetos)
Sí
22/22 (100%)
Frente con inclinación hacia atrás
16
0
7
Sí
17/17 (100%)
Epicanto
14
3
6
No
14/18 (78%)
Nariz bulbosa
11
0
12
No
11/12 (92%)
Retrognatia
16
1
6
No
16/18 (89%)
Narinas pequeñas
9
1
13
Sí
10/11 (91%)
Orejas pequeñas/displásicas
9
2
12
No
9/12 (75%)
Clinodactilia
14
2
7
No
14/17 (82%)
Alteraciones cutáneas
15
4
4
Sí
16/20 (80%)
Anomalías esqueléticas
7a
3
13
Síb
8/11 (73%)
Cardiopatía
5c
6
12
Síd
6/12 (50%)
Anomalías genitourinarias
4e
4
15
Síf
5/9 (56%)
Hipotiroidismo congénito
5
1
17
No
5/7 (71%)
Anomalía cerebral
8
1
14
No
8/10 (80%)
Discapacidad intelectual
19
1
3
Sí
20/21 (95%)
Epilepsia
5
3
15
Sí
6/9 (67%)
NE: no especificado. a Hipoplasia de los pulgares. Hipoplasia del peroné. Pies equinos varos. Craneosinostosis. Acortamiento primer metacarpiano bilateral. Limitación bilateral a la extensión de los codos. Luxación del codo; b Pies planos laxos pronados; c Comunicación interventricular (dos). Tetralogía de Fallot. Persistencia del ductus arterioso. Comunicación interauricular; d Comunicación interventricular; e Riñón displásico. Riñón multiquístico. Hipospadias. Criptorquidia. f Hipospadias. Criptorquidia.
En la tabla II se describen las variantes en el gen DDX11 de los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia [2-9].
Tabla II. Variantes descritas en los pacientes con síndrome de rotura de Varsovia.
Referencia
Casos
Variante 1
ADN
Proteína
Variante 2
ADN
Proteína
Homocigosis
2
Paciente 1
Paciente 2
Paciente 3
Pacientes 4 y 5
Pacientes 6 y 7
c.169G>C
c.1403dupT
c.1930G>A
c.2571C>A
c.1946-1948del
p.G57R
p.S469V fs*31
p.V644M
p.S857R
p.G650del
c.2692-1G>A
c.419G>A
c.2114G>A
c.1672C>T
c.1763-1G>C
p.K897_F898ins25
p.R140Q
p.C705Y
p.R558*
p.G588A fs*6
No
No
No
No
No
3
Paciente 1
c.2271+2T>C
p.C754P fs*9
c.2689-2691del
p.K897del
No
4
Pacientes 1, 2 y 3
c.788G>A
p.R263Q
c.788G>A
p.R263Q
Sí
5
Paciente 1
c.638+1G>A
Splicing
c.1888delC
p.R630F fs*23
No
6
Pacientes 1 y 2
c.1523T>G
p.L508R
c.1949-1G>A
Splicing
No
7
Paciente 1
Paciente 2
Pacientes 3 y 4
Paciente 5
c.606delC
c.1133G>C
c.2576T>G
c.2638dupG
p.Y202*
p.R378P
p.V859G
p.A880G fs*94
c.2372G>A
c.1133G>C
c.2576T>G
c.2638dupG
p.R791Q
p.R378P
p.V859G
p.A880G fs*94
No
Sí
Sí
Sí
8
Pacientes 1 y 2
c.2507T>C
p.L836P
c.907-920del
p.K303E fs*22
No
9
Pacientes 1 y 2
c.1763-1G>C
Splicing
c.1763-1G>C
Splicing
Sí
Nuestro caso
Paciente 1
c.1403dup
p.S469V fs*32
c.2371C>T
p.R791W
No
En los casos con estudio funcional se han identificado niveles de expresión de la proteína DDX11 significativamente disminuidos, lo que sugiere que al menos uno de los alelos patógenos es hipomórfico y codifica una proteína con actividad parcial [2-4,7-9]. Su etiopatogenia no se conoce bien, debido, fundamentalmente, a la ausencia de modelos animales de la enfermedad, el modelo de ratón knock-out presenta letalidad embrionaria; y al conocimiento limitado de las funciones celulares de DDX11 [1,2,7,8]. El hallazgo en células humanas de que la carga de cohesina en la cromatina está promovida por DDX11 [10] postula un papel principal de esta helicasa de ADN en el despliegue de los programas de transcripción de genes evolutivamente conservados durante el desarrollo embrionario.
Las dos variantes presentes en nuestro paciente, clasificadas como probablemente patógenas según los criterios del American College of Medical Genetics/Association for Molecular Pathology, concuerdan con el fenotipo. La primera, c.1403dup; p.(Ser469Valfs*32), es una duplicación de un nucleótido que desplaza el marco de lectura originando un codón de parada 31 aminoácidos después. La segunda, c.2371C>T; p.(Arg791Trp), es un cambio de nucleótido que condiciona una sustitución de aminoácido; una sustitución en la misma posición proteica está presente en otro paciente de la bibliografía [7], aunque el aminoácido que origina es glutamina en lugar de triptófano. Este aminoácido está situado en la vecindad de la caja conservada helicasa V, y se postula su mutación altamente deletérea para la función proteica [1]. Con estos datos, aun sin haber realizado estudios funcionales en nuestro paciente, podemos postular una alteración importante de la función proteica, origen del fenotipo.
Aunque el gen DDX11 puede actuar como supresor tumoral, no se ha descrito la presencia de cáncer en ningún paciente de la bibliografía [2-9], por lo que, en el momento actual, no hay evidencia para establecer un protocolo de seguimiento anticipatorio de tumores en estos pacientes.
Clínicamente, debemos sospechar este síndrome de rotura de Varsovia desde el período neonatal en un paciente con retraso del crecimiento intrauterino y microcefalia grave en el que hayamos descartado otras causas etiológicas no genéticas, sobre todo si, además, no pasa el cribado auditivo, y asegurarnos de que si la estrategia de diagnóstico genético es un exoma dirigido a genes causales de microcefalia congénita, éste incluye el gen DDX11.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción Los trastornos de la marcha no suelen considerarse dentro de las manifestaciones de presentación del ictus y están subrepresentados en las series de casos. Presentamos cuatro casos de lateropulsión de la marcha de inicio súbito como manifestación primaria de ictus del lóbulo parietal. Caso clínico Cuatro pacientes se presentaron tras el inicio súbito de lateropulsión de la marcha. En el examen neurológico, todos tenían al menos un déficit sensitivo cortical, marcha de base amplia con lateropulsión ipsilateral al déficit cortical. En la neuroimagen se corroboró un ictus subagudo parietal contralateral al lado de lateropulsión de la marcha. Dos pacientes tenían lateropulsión bilateral con predominio ipsilateral al déficit cortical e incremento de inestabilidad con los ojos cerrados (simulando signo de Romberg), en quienes la neuroimagen demostró un ictus parietal bilateral (subagudo contralateral, crónico ipsilateral al lado de lateropulsión de la marcha). Conclusión Describimos la lateropulsión de la marcha como una nueva manifestación inicial de ictus agudo del lóbulo parietal (lateropulsión parietal de la marcha), contralateral al lado de desviación de la marcha. Dado el papel del parietal como destino de las vías de propiocepción, los ictus pueden originar alteraciones de la marcha, con lesiones bilaterales que semejan ataxia sensitiva con inestabilidad al eliminar la aferencia visual.
Palabras claveAtaxia de la marchaAtaxia parietalIctus isquémicoLateropulsión de la marchaLóbulo parietalTrastornos neurológicos de la marcha CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La lateropulsión de la marcha resulta de una lesión cerebelosa o vestibular unilateral, o de la lesión bilateral del cerebelo o la columna dorsal. Sin embargo, el parietal es el destino final de las vías cerebelosa y de la columna dorsal, por lo cual un ictus parietal podría imitar un daño a estas vías, pero el involucramiento parietal aislado es infrecuente y representa menos del 1% en series de casos. La clínica del ictus parietal aislado incluye pérdida sensorial (primaria y/o cortical), negación visuoespacial y, menos frecuentemente, ataxia [1], con alteraciones de la marcha poco notificadas como manifestación inicial. Presentamos cuatro casos de ictus parietal con lateropulsión de la marcha como manifestación inicial.
Casos clínicos
Caso 1. Mujer de 42 años con hipertensión arterial de larga evolución, que ingresa a emergencias tras 12 horas de lateropulsión derecha de la marcha con inicio súbito y parestesias del hemicuerpo derecho. El examen neurológico presenta habla no fluida, comprensión conservada, nominación y repetición alteradas, errores parafásicos semánticos, alexia y agrafia, con nervios craneanos íntegros. El examen motor revela fuerza conservada en los cuatro miembros, dismetría y disdiadococinesia en el miembro torácico derecho con fenómeno de Stewart-Holmes, y reflejos osteotendinosos hiperactivos. Las modalidades sensoriales primarias (termoalgesia y propiocepción) están conservadas y las corticales no son valorables por alteración del lenguaje. La marcha es de base amplia, con desviación derecha, sin inestabilidad al eliminar la aferencia visual. La resonancia magnética de encéfalo revela un ictus isquémico parietooccipital izquierdo (Fig. 1a).
Figura 1. Hallazgos en la resonancia magnética. Caso 1 (fila a): ictus isquémico subagudo extenso de la región parietooccipital izquierda, con extensión a la cápsula externa y región retrocapsular. Caso 2 (fila b): ictus isquémico subagudo que involucra el giro angular derecho y el centro semioval adyacente. Caso 3 (fila c): ictus isquémico subagudo en la unión parietooccipital derecha, que involucra la región angular del lóbulo parietal y extensión al centro semioval. Caso 4 (fila d): ictus isquémico subagudo de los giros poscentral y angular derechos.
Caso 2. Hombre de 79 años con hipertensión arterial y diabetes mellitus de larga evolución, que ingresa a emergencias tras 72 horas de lateropulsión izquierda de la marcha con inicio súbito, acompañada de confusión y debilidad sutil en el hemicuerpo izquierdo. El examen neurológico revela desorientación temporoespacial, lenguaje conservado y heminegación visuoespacial izquierda. Los nervios craneanos presentan parálisis facial izquierda supranuclear. El examen motor muestra una hemiparesia atáxica izquierda con hiperreflexia. Las modalidades sensoriales primarias están disminuidas en el hemicuerpo izquierdo, y las corticales, sin alteración. La marcha es de base amplia con desviación izquierda, sin inestabilidad al eliminar la aferencia visual. La resonancia magnética revela un ictus isquémico subagudo parietal derecho (Fig. 1b).
Caso 3. Hombre de 63 años, fumador crónico con hipertensión arterial y diabetes mellitus de larga evolución, ingresa a emergencias tras 24 horas de lateropulsión izquierda de la marcha con inicio súbito acompañado de falta de percepción del déficit. El examen neurológico revela funciones mentales superiores intactas, y el examen de los nervios craneanos, hemianopsia homónima izquierda. El examen motor muestra fuerza y reflejos osteotendinosos conservados, dismetría y disdiadococinesia en hemicuerpo izquierdo. Las modalidades sensoriales primarias están conservadas, y las corticales, alteradas, con agrafestesia, astereognosia y negación al estímulo simultáneo multimodal (sensorial y visual). La marcha es de base amplia con lateropulsión bilateral con predominio a la izquierda, inestabilidad al eliminar la aferencia visual e incapacidad de realizar marcha en tándem. La resonancia magnética revela un ictus isquémico subagudo parietooccipital derecho y crónico parietooccipital izquierdo (Fig. 1c).
Caso 4. Hombre de 59 años con hipertensión arterial de larga evolución y antecedente de un ictus hemisférico izquierdo (secundario a estenosis carotídea que requirió endarterectomía) tres años antes; ingresa a emergencias tras 24 horas de lateropulsión bilateral de la marcha con inicio al despertar, acompañada de debilidad y parestesias en el hemicuerpo izquierdo. El examen neurológico revela funciones mentales superiores intactas, y el examen de los nervios craneanos, hipoestesia hemifacial izquierda y parálisis facial izquierda supranuclear. El examen motor muestra una fuerza discretamente disminuida en el hemicuerpo izquierdo (escala del Medical Research Council, 4/5), miembro torácico derecho con dismetría y disdiadococinesia desproporcionada a la debilidad, deriva hacia arriba y fenómeno de Stewart-Holmes. Las modalidades sensoriales presentan disminución de la sensibilidad al tacto ligero en el hemicuerpo izquierdo, con termoalgesia conservada y sin déficit cortical. La marcha es de base amplia con lateropulsión bilateral de predominio izquierdo, inestabilidad al eliminar la aferencia visual e incapacidad de realizar marcha en tándem. La resonancia magnética revela un ictus isquémico subagudo parietal derecho y crónico parietal izquierdo (Fig. 1d).
Los pacientes fueron admitidos consecutivamente a la unidad de cuidados neurovasculares para el abordaje del ictus entre abril y diciembre de 2018. En todos los casos, la imagen demostró un ictus isquémico subagudo parietal (Fig. 1), contralateral a lateropulsión de la marcha, sin involucro del cerebelo o lóbulo frontal (Fig. 2). Además, en los casos con lateropulsión bilateral e inestabilidad al eliminar la aferencia visual, se encontró un ictus isquémico crónico contralateral (Fig. 3). Todos los pacientes tenían una escala de Rankin modificada previa al ictus de 0 puntos, y ninguno se encontraba bajo el influjo de medicación sedante o hipnótica. El abordaje etiológico reveló estenosis carotídea en el caso 4, y el resto se clasificó como posibles ictus embólicos de fuente desconocida [2], después de descartar: enfermedad de grandes vasos (ateroesclerosis o disección intra- y extracraneal) mediante ultrasonido carotídeo y angiotomografía computarizada de los vasos cervicales y cerebrales; embolismo cardíaco mediante monitorización Holter de 24 horas y ecocardiograma transtorácico normales; y microangiopatía (ictus crónicos lacunares o microsangrados) en resonancia magnética. Los casos 2 y 4 cursaron con mejoría de la marcha y alteraciones sensoriales durante la hospitalización y fueron dados de alta con una escala de Rankin modificada de 2, mientras que los casos 1 y 3 cursaron con extensión del ictus a pesar de tratamiento con estatina y antiplaquetarios, y fueron dados de alta con una escala de Rankin modificada de 4.
Figura 2. Ausencia de involucro cerebeloso. Secuencias de difusión y en T2 FLAIR que demuestran ausencia de lesiones subagudas y/o crónicas en el cerebelo de todos los pacientes.
Figura 3. Ictus isquémico crónico en el parietal contralateral. Mapa de coeficiente de difusión aparente y secuencias en T2 FLAIR de pacientes con lateropulsión bilateral y empeoramiento con eliminación de aferencia visual que demuestran un ictus crónico en el parietal contralateral subcortical (caso 3, fila a) y cortical (caso 4, fila b).
Discusión
De acuerdo con nuestro conocimiento, la presente serie de casos es la primera sobre lateropulsión de la marcha como manifestación inicial de ictus isquémico subagudo parietal. Las publicaciones previas se han concentrado en describir las manifestaciones motoras o sensoriales [3,4]. Sin embargo, en éstas no se evaluó la marcha, lo cual podría explicarse por el amplio uso de la escala de ictus de los National Institutes of Health, que no incluye una exploración de la marcha. Sin embargo, recientemente se demostró que la lateropulsión es frecuente tras el ictus isquémico hemisférico derecho [5,6]. En pacientes evaluados tras 30 días de un ictus hemisférico derecho, se encontró lateropulsión izquierda en el 48%, frente al 13% en pacientes con ictus izquierdo [6]. Mediante un análisis en profundidad de los componentes de lateropulsión, los autores sugieren que esta manifestación puede representar una forma de negación espacial [5].
La ataxia por lesión parietal fue descrita por primera vez por Gerebetzoff en 1938 como ‘incoordinación pseudocerebelosa’, ya que no se asociaba con pérdida sensorial [3]. Ghika et al describieron el espectro clínico del síndrome motor parietal, enfatizando que la ataxia ocurría a pesar de una propiocepción normal [4] y se asociaba con pérdida sensorial en el 75%, y describieron que la forma ‘pseudocerebelosa’ ocurría tan sólo en el 4% [7]. Futamura y Kawamura ampliaron el espectro de la ataxia parietal, al notificar que, de 13 pacientes con ataxia parietal ‘pura’, seis presentaban ataxia de tipo sensorial [8]. Además, propusieron que la ataxia parietal podía dividirse en una de tipo ‘cerebelosa’, con predominio de disdiadococinesia en un miembro superior; y otra de tipo ‘sensorial’, con importante empeoramiento tras eliminar la aferencia visual [8]. Debe resaltarse que en ninguna de estas series se evaluó la marcha.
Los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a la ataxia parietal y la lateropulsión de la marcha aún se desconocen. Inicialmente se atribuyeron a una lesión parietal con pérdida de propiocepción, lo que se refutó con los informes de pacientes con ataxia y propiocepción conservada [4], lo cual sugiere que se trata de una manifestación aguda de integración sensorial alterada, similar a la astereognosia. Estudios subsecuentes de correlación clínica de la anatomía neurovascular informaron de que lesiones parietales posteriores ocasionaban ataxia pseudocerebelosa, mientras que las anteriores ocasionaban ataxia sensorial [8]. Dichos hallazgos corroboraron parcialmente la propuesta de Futamura sobre la ataxia sensorial como resultado de daño en el área de Brodmann 3a en el área parietal anterior (destino de las fibras de la columna dorsal), con la ataxia pseudocerebelosa como resultado del daño al área de Brodmann 5 en el parietal posterior (destino de las fibras cerebelosas) [8].
Sin embargo, consideramos que esta explicación sólo es parcialmente correcta. Mientras que las lesiones del área de Brodmann 3a podrían imitar una ataxia sensorial, ya que ésta recibe información propioceptiva de los husos musculares [9], el área de Brodmann 5 tiene un papel más complejo en el movimiento dirigido a objetos asistido por la propiocepción, cuya lesión podría imitar la ataxia sensorial [9], como lo describieron Ghika et al [7]. Adicionalmente, la sugerencia de Futamura sobre que el área de Brodmann 5 recibe fibras cerebelosas se basó en modelos animales y tan sólo recientemente se demostró la existencia de vías parietocerebelosas en humanos y asociadas con procesos cognitivos [10]. Esto podría explicar el aparente predominio de la ataxia sensorial sobre la ‘pseudocerebelosa’ en pacientes con ictus parietal.
Sugerimos el término lateropulsión parietal de la marcha, considerando el posible papel de los lóbulos parietales en la marcha (al ser el destino final de las vías cerebelosa y de la columna dorsal), apoyados en los casos 3 y 4 con lateropulsión bilateral como resultado de ictus parietal bilateral (no simultáneo), además de mantener la clasificación de ataxia parietal basada en la fenomenología en: pseudosensorial, cuando predominan la pérdida propioceptiva y el empeoramiento eliminando la aferencia visual; y pseudocerebelosa, cuando predominan la dismetría y la disdiadococinesia.
Consideramos, de acuerdo con Critchley, que cada paciente con lesión parietal es un ‘ensayo menor en investigación clínica’ que debemos estudiar exhaustivamente [1]. Que estos casos sirvan como recordatorio para no negar los parietales al enfrentarnos a un paciente con inicio súbito de lateropulsión de la marcha.
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RESUMEN
Introducción Las estatinas son de los medicamentos más recetados. Aunque las estatinas generalmente se toleran bien, pueden provocar efectos secundarios musculoesqueléticos. La miopatía autoinmune necrotizante inducida por estatinas (SINAM) es una afección rara y la prevalencia sólo es de 1 de cada 100.000 personas. Este trastorno se caracteriza por debilidad muscular simétrica progresiva y grave, elevación marcada de la creatincinasa y síntomas persistentes a pesar de la interrupción de la estatina. La electromiografía suele mostrar un patrón de miopatía irritable inespecífico, indistinguible de otras miopatías inflamatorias. La biopsia muscular muestra la presencia de fibras necróticas, fibras en regeneración sin células inflamatorias significativas y una regulación positiva difusa o focal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Los anticuerpos anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (anti-HMG-CoA) reductasa representan un rasgo serológico característico de la SINAM. Caso clínico Presentamos a un paciente que desarrolló debilidad muscular progresiva después de tomar simvastatina durante los últimos siete años. En la presentación inicial, su nivel de creatincinasa fue de 2.954 U/L y los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa fueron positivos. La biopsia mostró rasgos miopáticos profundos con numerosas fibras necróticas, algunas fibras en regeneración e infiltrado de células inflamatorias perimisial, combinado con una sobreexpresión difusa del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I. Se le diagnosticó SINAM, se suspendió la estatina y se inició una dosis alta de corticoides sistémicos, inmunoglobulina intravenosa y metotrexato. Después de tres meses de seguimiento, tuvo una mejora significativa en la fuerza muscular y el nivel de creatincinasa volvió a la normalidad. Conclusiones En este caso, la exclusión de miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y otras enfermedades neurológicas es necesaria para establecer un diagnóstico fidedigno. En la SINAM, la simple suspensión de las estatinas a menudo es insuficiente, y es necesaria una terapia de inmunosupresión o inmunomodulación agresiva para lograr la remisión de la enfermedad. Este caso tiene como objetivo demostrar que las estatinas pueden inducir enfermedades musculares graves que requieren una inmunosupresión agresiva.
Palabras claveAnti-HMG-CoA reductasaEfectos secundarios musculoesqueléticosEstatinaMiopatíaMiopatía autoinmune necrotizanteTrastorno muscular CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculoNeurogeriatría
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Introducción
Las estatinas son de los medicamentos más recetados. Aunque las estatinas generalmente se toleran bien, pueden provocar efectos secundarios musculoesqueléticos, con un riesgo relativo de mialgia frente a placebo de 1,01-1,1, dependiendo de la dosis [1]. El espectro clínico de la miotoxicidad inducida por estatinas es muy variable e incluye la elevación asintomática de los niveles de creatincinasa hasta dolor muscular, miopatía tóxica, miopatía autoinmune necrotizante y rabdomiólisis. La miopatía autoinmune necrotizante inducida por estatinas (SINAM) es una afección rara y la prevalencia es sólo de 1 de cada 100.000 personas [2]. Este trastorno se caracteriza por debilidad muscular simétrica progresiva y grave, elevación marcada de la creatincinasa y síntomas persistentes a pesar de la interrupción de la estatina [3]. El tiempo hasta la aparición de los síntomas es variable y puede ocurrir varios años después de la exposición a las estatinas. En relación con el tratamiento, la suspensión de las estatinas suele ser insuficiente, y se necesita terapia de inmunosupresión o inmunomodulación agresiva para lograr la remisión de la enfermedad.
Caso clínico
Mujer de 70 años con antecedentes médicos de hipertensión, diabetes, hiperlipidemia, cardiopatía isquémica y enfermedad degenerativa articular que presentó debilidad progresiva de los músculos proximales y mialgia con varios meses de evolución. La medicación actual de la paciente era tramadol/paracetamol 75 + 650 mg cada ocho horas, fluoxetina 20 mg/día, furosemida 40 mg/día, metformina 1.000 mg/día, linagliptina 2,5 mg/día y simvastatina 20 mg/día (durante los últimos siete años).
Comenzó a tener problemas para subir escalones y levantarse de la silla. Poco a poco, su debilidad fue progresando hasta que no pudo caminar sin ayuda, peinarse y bañarse sin apoyo. Refirió anorexia y pérdida de peso del 15% en los últimos 10 meses. Negó tener fiebre o escalofríos asociados, erupciones, úlceras orales, disnea, dolor torácico, disfagia o alteraciones visuales. No había antecedentes familiares de enfermedad neuromuscular.
El examen físico reveló una importante debilidad muscular proximal de las extremidades superiores e inferiores (abducción del hombro 3/5, flexión del codo 4/5, flexión de la cadera 3/5, flexión de la rodilla 4/5 bilateralmente, de acuerdo con la escala de fuerza muscular del Medical Research Council) y era incapaz de levantarse de una posición sentada. Los reflejos tendinosos profundos, la sensación y la coordinación estaban intactos. La auscultación cardíaca y pulmonar y el examen abdominal no revelaron anomalías. En la exploración física no se encontraron manifestaciones cutáneas sugestivas de dermatomiositis.
Las pruebas de laboratorio mostraron una elevación de la creatincinasa (2.954 U/L, ref. 10-149), aldolasa (45,6 U/L, ref. <7,6), aspartato transaminasa (124 U/L, ref. 10-31) y alanina transaminasa (95 U/L, ref. 10-31). Las pruebas serológicas para los virus del herpes simple, Epstein-Barr, citomegalovirus, varicela-zóster, inmunodeficiencia humana y hepatitis C fueron negativas. La serología del virus de la hepatitis B reveló una infección pasada (el ADN del virus de la hepatitis B fue negativo). La función tiroidea fue normal.
Los estudios de conducción nerviosa y la electromiografía mostraron una actividad muscular espontánea anormal en los músculos proximales de las extremidades superiores e inferiores, lo que sugiere una miopatía irritable. Se realizó una biopsia del músculo deltoides derecho que mostró características miopáticas profundas con numerosas fibras necróticas, algunas fibras en regeneración, e infiltrado perimisial de células inflamatorias (compuestas predominantemente por macrófagos y células T), combinadas con una sobreexpresión difusa del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (Figura). La prueba de anticuerpos contra enfermedades del tejido conjuntivo y miositis, incluidos anticuerpos antinucleares, anti-dsDNA, anti-SSA, anti-SSB, anti-Sm, anti-RNP, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo PR3, anticuerpos anticitoplasma de neutrófilo MPO y panel de miositis para Mi2, Ku, SRP (partícula de reconocimiento de señal), PL7 (antitreonil-tRNA sintetasa), PL12 (antialanil-tRNA sintetasa), EJ (antiglicil-tRNA sintetasa), OJ (antiisoleucil-tRNA sintetasa), TIF1-γ (antifactor transcripcional intermediario 1 gamma), MDA5 (gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma), SAE (enzima activadora del modificador de tipo ubiquitina de pequeño tamaño), PM-Scl100, PM-Scl75 y Jo 1 (anti-histidil-tRNA sintetasa), fue negativa. Los anticuerpos anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (anti-HMG-CoA) reductasa fueron positivos (>200, ref. <20).
Figura. Análisis histológico e inmunohistoquímico de la biopsia muscular. Numerosas fibras necróticas y en regeneración se muestran en la tinción de hematoxilina y eosina entre un fondo de fibras redondas atróficas. Se percibe un único infiltrado inflamatorio perimisial (a). Se documentó una regulación positiva difusa de complejo mayor de histocompatibilidad de clase I (b). La inmunohistoquímica de CD68 y CD3 revela, respectivamente, un aumento de macrófagos endomisiales (c) y una población perimisial de células inflamatorias predominantes de linfocitos T (d).
Dada la asociación entre miopatías inflamatorias y malignidad, el cribado del cáncer se revisó. La colonoscopia, la mamografía y los exámenes de detección de cáncer de cuello uterino realizados en el pasado no mostraron anomalías significativas. La tomografía computarizada de tórax y abdomen, la ecografía tiroidea y la tomografía por emisión de positrones fueron negativas para malignidad.
Se le diagnosticó SINAM y se suspendió la estatina. Comenzó con 1 g de metilprednisolona/día, durante tres días, seguido de 60 mg de prednisolona/día (0,75 mg/kg/día). Debido la a poca mejoría en sus síntomas, se inició terapia con inmunoglobulina intravenosa durante cinco días consecutivos (0,4 g/kg/día).
Esta combinación de tratamiento permitió una mejoría significativa en la fuerza muscular y la mialgia, y una reducción sustancial en el nivel de creatincinasa, hasta 1.029 U/L. Después de 21 días de hospitalización, fue dada de alta con una dosis decreciente de esteroides y se inició metotrexato. Después de tres meses de seguimiento, el examen neurológico fue normal y el nivel de creatincinasa volvió a la normalidad (15 U/L). En ese momento, la paciente estaba medicada con metotrexato 10 mg/semana y prednisolona 20 mg/día.
Discusión
La miopatía autoinmune necrotizante es una enfermedad muscular autoinmune caracterizada patológicamente por una necrosis de miofibras prominente y una infiltración linfocítica mínima. Esta afección puede estar asociada con un trastorno del tejido conectivo, pero también puede desencadenarse por infecciones virales (como el virus de la inmunodeficiencia humana) o malignidad, ser inducida por estatinas o ser idiopática.
La SINAM es una forma extremadamente rara y grave de miopatía por estatinas, que puede provocar debilidad muscular paralizante. La patogenia de la SINAM aún no se ha dilucidado con claridad. El mecanismo propuesto en la actualidad implica daño a las células musculares por autoanticuerpos dirigidos contra la anti-3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, una enzima expresada constitutivamente en bajos niveles por las células musculares maduras [4]. Las estatinas bloquean la actividad de la HMG-CoA reductasa, pero también aumentan la producción de esta enzima. Esto puede conducir a un procesamiento anormal de proteínas en pacientes genéticamente susceptibles, con la posterior producción de antígenos y anticuerpos [2]. Estos autoanticuerpos fueron reconocidos como anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa por Mammen et al [5]. Los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa representan un rasgo serológico característico de la SINAM y tienen una sensibilidad y una especificidad del 94,4 y el 99,3%, respectivamente [5].
Los factores predisponentes para SINAM incluyen edad avanzada, sexo femenino, discapacidad física, índice de masa corporal bajo, dosis altas de estatinas, otros medicamentos y sustancias con efectos musculares tóxicos (por ejemplo, colchicina y alcohol) y fármacos metabolizados por el citocromo P450 3A4, como los antifúngicos azólicos, macrólidos, antidepresivos tricíclicos, inhibidores de proteasa, bloqueadores de los canales de calcio y warfarina [6]. También existe un vínculo con una predisposición genética para esta afección, sugerida por el aumento de la frecuencia de haplotipos DRB1*11:01 en pacientes con anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa positivos [7].
Una revisión sistemática de la bibliografía de 100 casos de SINAM por Nazir et al encontró que la duración media del uso de estatinas antes de la aparición de los síntomas de la miopatía era de 40,48 meses [3]. Diferentes estatinas pueden producir diferentes riesgos de miotoxicidad, y la atorvastatina y la simvastatina se asocian con tasas más altas de miopatía que la rosuvastatina [8]. Sin embargo, no existe una asociación establecida entre estatinas específicas y la aparición de SINAM.
La SINAM generalmente se presenta con un inicio agudo o subagudo de debilidad muscular proximal grave y elevación marcada de los niveles de creatincinasa, a menudo 10 veces mayor que el límite superior normal [4]. La afectación extramuscular que incluye fibrosis pulmonar, manifestaciones cutáneas y artritis no suele ocurrir. La electromiografía suele mostrar un patrón de miopatía irritable inespecífico indistinguible de otras miopatías inflamatorias [9]. La biopsia muscular muestra la presencia de fibras necróticas, fibras en regeneración sin significativas células inflamatorias y una regulación positiva difusa o focal de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I [9].
El diagnóstico diferencial que debe considerarse incluye otras miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y genéticos, y miopatía por estatinas tóxicas.
En nuestro caso clínico, se descartó la miopatía por estatinas tóxicas, porque los síntomas continuaron después de la suspensión de las estatinas, los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa fueron positivos y la biopsia reveló un aumento de la expresión del complejo mayor de histocompatibilidad de clase I [10]. La expresión de éste también ayudó a diferenciar la SINAM de los trastornos musculares metabólicos y genéticos. Se descartó una dermatomiositis por ausencia de lesiones cutáneas y ausencia de atrofia perifascicular en la biopsia muscular. La ausencia de un infiltrado mononuclear endomisial significativo en la biopsia hace que el diagnóstico de polimiositis sea menos probable. La ausencia de vacuolas con borde y fibras de color rojo irregular excluyó la miositis por cuerpos de inclusión.
Una vez que se establece el diagnóstico de SINAM, la interrupción del agente causal es el paso más importante en el manejo de estos pacientes. Sin embargo, la mayoría de los pacientes también requiere tratamiento con corticoides, agentes inmunosupresores y, en casos graves, inmunoglobulina intravenosa (como en nuestro caso). Los estudios observacionales han demostrado que la mayoría de los pacientes requirió dos o más inmunosupresores [3]. Por lo general, es necesario tratamiento durante un período prolongado para prevenir las recaídas. Es fundamental un seguimiento frecuente, que debe incluir cambios en el estado funcional notificados por el paciente, pruebas de fuerza muscular y niveles séricos de creatincinasa.
En conclusión, la miopatía autoinmune necrotizante es un evento raro relacionado con la terapia con estatinas. La exclusión de miopatías inflamatorias, trastornos musculares metabólicos y otras enfermedades neurológicas es necesaria para establecer un diagnóstico fidedigno. La SINAM debe considerarse en pacientes expuestos a estatinas que presenten debilidad miopática proximal típica y un nivel de creatincinasa muy alto, incluso después de suspender las estatinas. En estos casos, se debe realizar la determinación de los anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa y una biopsia. Esto permitirá un diagnóstico precoz, un tratamiento adecuado y un mejor resultado.
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RESUMEN
Introducción La cronotaraxis es una afectación de la percepción de la secuencia temporal. Esta alteración de la temporalidad se ha descrito asociada de forma característica a la afectación talámica, concretamente al núcleo dorsomediano. Casos clínicos Presentamos los casos clínicos de dos pacientes con ictus isquémicos agudos de localización en dicho territorio, con una clínica basada en este síntoma y cuyo reconocimiento resultó esencial en el abordaje terapéutico. Tanto en el primero como en el segundo caso se describe cómo la percepción de la temporalidad fue esencial para el diagnóstico de la patología isquémica de ambos pacientes. Discusión. El conocimiento y la divulgación de esta asociación pueden resultar fundamentales en el manejo de los pacientes con alteraciones talámicas. Esto se debe a la posibilidad que surge de influir y modificar el abordaje inicial, puesto que el reconocimiento de un síntoma específico, como es la cronotaraxis, puede evitar la extensión del daño talámico, y prevenir de esta manera las secuelas, sobre todo cognitivas, que ocasiona a largo plazo.
Palabras claveCronotaraxisIctusNeurorradiologíaNúcleo dorsomedianoTálamoTemporalidad CategoriasPatología vascular
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Introducción
La cronotaraxis se define como la percepción alterada del tiempo, una distorsión de la línea temporal que explica la desorientación y estimaciones erróneas de hechos biográficos recientes. Es un fenómeno poco conocido, atribuido mayoritariamente a infartos talámicos por afectación del núcleo mediano-dorsal [1,2]. Presentamos dos casos que ejemplifican este síndrome, con el objetivo de ayudar en su reconocimiento temprano de cara a posibles tratamientos.
Casos clínicos
Caso 1
Varón de 32 años, fumador. Mientras estudiaba, presentó de forma súbita una incapacidad para concentrarse y una sensación de que los hechos transcurrían a una velocidad diferente a la habitual, lo que le hacía sobreestimar o infraestimar su duración y ser incapaz de precisar el tiempo desde el inicio de los síntomas. En la exploración neurológica detallada se objetivó únicamente bradipsiquia y un nistagmo vertical hacia arriba en la supraversión. La resonancia magnética (Fig. 1) mostró infarto agudo talámico anteromedial izquierdo, ya establecido. En el estudio etiológico se halló un foramen oval permeable con paso masivo de burbujas con maniobras de Valsalva. Con una puntuación de 7 en la escala Risk of Paradoxical Embolism, se decidió su cierre percutáneo. Funcionalmente, no quedaron secuelas.
Figura 1. Resonancia magnética cerebral del caso 1, cortes axiales. Secuencia ponderada en difusión (a) (b = 1.000 s/mm2), que muestra una restricción a nivel de tálamo medial izquierdo, y secuencia en T2-FLAIR (b), compatible con ictus isquémico agudo.
Caso 2
Mujer de 52 años con sobrepeso. De forma brusca presentó cuadro vertiginoso con cefalea intensa, que se controló en las siguientes horas hasta casi desaparecer. En el transcurso de 24-36 horas su familia destacó, como dato más preocupante, una dificultad para ordenar cronológicamente sucesos recientes, que se etiquetó en un primer momento como cuadro confusional. En la exploración neurológica destacó una sutil ptosis y miosis derecha, junto con una paresia faciobraquial izquierda casi imperceptible. Se realizó una batería neuropsicológica de cribado (test de Addenbrooke III y Trail Making Test, partes A y B) en la que se objetivó una afectación leve de la memoria de evocación y de la función ejecutiva. Además, existía una incapacidad persistente para especificar la fecha o el instante del día, así como para recordar el momento de hechos ocurridos recientemente, todo ello sugestivo de cronotaraxis. La sintomatología fue mejorando progresivamente y una resonancia magnética cerebral en la primera semana detectó varios procesos isquémicos localizados en el tálamo medial (Fig. 2; el más destacable y de mayor tamaño), el mesencéfalo anteromedial y el hemisferio cerebeloso derechos, de causa no filiada.
Figura 2. Resonancia magnética cerebral del caso 2, cortes axiales. Secuencia ponderada en difusión (a) (b = 1.000 s/mm2), que muestra una restricción a nivel de tálamo medial derecho, y secuencia en T2-FLAIR (b), compatible con ictus isquémico agudo.
Discusión
Ambos casos muestran una cronotaraxis secundaria a isquemia del núcleo mediano-dorsal del tálamo. Este núcleo está irrigado clásicamente, según variantes anatómicas, por la arteria tuberotalámica o polar (en su polo ventral) o, más comúnmente, por la arteria paramediana originada en el segmento P1 de la arteria cerebral posterior. Hasta en un tercio de la población, la arteria tuberotalámica puede estar ausente, y su irrigación está sustituida en estos casos por la paramediana [3]. La afectación de estas arterias paramedianas constituye hasta el 35% de todos los infartos talámicos [4]. Esta variabilidad hace frecuente su asociación con una amplia variedad de signos y síntomas, a veces sutiles, que nos pueden ayudar a identificar de forma temprana un evento vascular agudo. La disfunción ejecutiva sería otra de estas alteraciones comunes de los infartos talámicos paramediales [5]. Sin embargo, suele detectarse en fases más tardías, con apatía y junto con otras alteraciones cognitivas, como dificultades para la nominación y afectación mnésica, especialmente anterógrada [4].
Esta sintomatología podría explicarse por diasquisis de las conexiones entre el tálamo y otras áreas corticales [6,7]. Concretamente, la afectación ejecutiva y la cronotaraxis se cree que están relacionadas fundamente con la afectación de las conexiones del núcleo mediano-dorsal con regiones bilaterales de la corteza prefrontal, como las paralímbicas, las dorsolaterales y las dorsomediales. Además, existen, a su vez, proyecciones con la amígdala que contribuyen a la orientación en el tiempo y la regulación emocional [1]. Sin embargo, el hecho de que en la mayoría de las ocasiones la cronotaraxis sea transitoria, nos sugiere que otras regiones también están involucradas en la percepción temporal, como los cuerpos mamilares, el cerebelo o el territorio parietal inferior derecho [8]. En este sentido, algunos trabajos han postulado diferentes hipótesis en cuanto a diferencias semiológicas según la lateralidad de la lesión o la afectación bilateral frente a la unilateral [1,2,8]. En nuestro caso, la percepción temporal de ambos pacientes fue muy similar, a pesar de que el infarto se localizara en hemisferios diferentes.
En resumen, las lesiones talámicas producen un abanico clínico extenso difícil de topografiar. Sin embargo, existen signos y síntomas muy sugestivos que, aunque de forma aislada pueden pasar desapercibidos, como en nuestro primer caso, su reconocimiento temprano ayudaría a prevenir una discapacidad cognitiva a largo plazo [6,9]. Es esencial el conocimiento de cuadros clínicos como la cronotaraxis para asegurar un abordaje terapéutico adecuado.
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RESUMEN
Introducción La encefalopatía inducida por disulfiram es una complicación rara que se ha descrito en adultos, generalmente en intoxicaciones agudas, aunque también se ha comunicado en forma de encefalopatía de aparición tardía. Su mecanismo fisiopatológico se desconoce con exactitud, pero se atribuye a un posible papel en la inhibición de la dopamina beta-hidroxilasa mediada por metabolitos tóxicos del disulfiram. El objetivo de este trabajo fue describir los hallazgos clínicos y en la neuroimagen en un caso inusual de encefalopatía aguda tóxica inducida por un consumo intranasal crónico de disulfiram. Caso clínico Paciente de 48 años con enolismo crónico que refirió el uso inhalado por vía intranasal de una dosis muy elevada de disulfiram sin ingesta simultánea de alcohol desarrolló una encefalopatía aguda con insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva. La neuroimagen reveló una extensa afectación simétrica bilateral de ambos núcleos pálidos, un hallazgo característico en esta intoxicación. La recuperación neurológica fue lenta. Dos meses después de la intoxicación, el paciente presentaba un ligero temblor intencional residual y una resonancia magnética mostró una evolución de las áreas simétricas de edema citotóxico a necrosis. Conclusión La neurotoxicidad inducida por disulfiram debe sospecharse durante el tratamiento crónico con disulfiram o después de una ingesta aguda de dosis elevadas. La presencia de síntomas como una neuropatía sensitivomotora simétrica, confusión, catatonía, parkinsonismo, ataxia, coreoatetosis, convulsiones y encefalopatía nos debe obligar a descartar este trastorno. La neuroimagen debe considerarse en este escenario, ya que se ha descrito una afectación característica de ambos núcleos pálidos.
Palabras claveAlcoholismoDisulfiramEncefalopatíaInfarto del núcleo pálidoIntoxicaciónNeurotoxicidad CategoriasNeuroimagenTrastornos metabólicos y tóxicos
TEXTO COMPLETO
Introducción
La encefalopatía inducida por disulfiram es una complicación rara que se ha descrito en adultos. Aunque suele ocurrir en intoxicaciones agudas con altas dosis de disulfiram, también se ha comunicado en forma de encefalopatía de aparición tardía. Algunos autores proponen la inhibición de la dopamina beta-hidroxilasa mediada por metabolitos tóxicos del disulfiram como principal mecanismo responsable, pero la fisiopatología exacta se desconoce [1-4]. El objetivo de este trabajo fue describir los hallazgos clínicos y en la neuroimagen en un caso inusual de encefalopatía aguda tóxica inducida por un consumo intranasal crónico de disulfiram.
Caso clínico
Varón de 48 años fue trasladado a nuestro hospital procedente de un centro psiquiátrico por somnolencia, ataxia cerebelosa y disartria de tres días de evolución. No presentó fiebre en el mes anterior. Refirió un uso esnifado de escitalopram y de clonacepam en los días previos, así como de disulfiram intranasal (1-2 g al día con una dosis máxima de 10 g al día en las 48 horas previas) durante los últimos dos meses con fines recreativos.
Tenía antecedentes patológicos de hipertensión arterial sin tratamiento y esquizofrenia paranoide, que habían motivado tres ingresos por agudizaciones debidas a la omisión del tratamiento. Tomaba olanzapina 10 mg/8 horas y paliperidona 100 mg intramuscular mensual para la esquizofrenia, además de clonacepam 0,5 mg/24 horas y escitalopram 15 mg/24 horas. También se encontraba bajo tratamiento con disulfiram 250 mg al día por vía oral por su alcoholismo crónico a pesar de mantener un patrón de consumo activo.
A la llegada al servicio de urgencias, la frecuencia respiratoria era de 20 respiraciones/minuto, la saturación de oxígeno en aire ambiente era del 98%, la frecuencia cardíaca de 85 latidos/minuto, la presión arterial de 177/100 mmHg y la temperatura de 36,2 °C. El paciente se encontraba estuporoso y desorientado, con una escala de coma de Glasgow de 13/15. La exploración cardiovascular, respiratoria y abdominal fue anodina. En la exploración neurológica destacaban unas pupilas mióticas hiporreactivas, un parpadeo profuso, una marcada disartria y una marcha inestable. No había signos clínicos de hipertensión intracraneal ni de irritación meníngea.
El análisis sanguíneo mostró acidosis metabólica hiperclorémica (pH: 7,28; bicarbonato real: 16,4 mmol/L), poliglobulia y macrocitosis. La función renal y el perfil hepático fueron normales. No se encontraron otros hallazgos de interés. El estudio toxicológico fue negativo para etanol, metanol y etilenglicol. El cribado de tóxicos en la orina por inmunoensayo fue positivo para benzodiacepinas. La tomografía computarizada reveló hipodensidades simétricas leves inespecíficas tanto de los núcleos pálidos como de los brazos posteriores de las cápsulas internas, atrofia cerebral e infartos lacunares crónicos (Figura a).
Figura. a) Secuencia axial de una tomografía computarizada cerebral que muestra una hipodensidad en el globo pálido de forma bilateral y en el brazo posterior de la cápsula interna; b) Resonancia magnética cerebral potenciada en T2 que muestra un realce simétrico de ambos núcleos pálidos y del brazo posterior de la cápsula interna; c) Secuencia de difusión que revela una ruptura de la barrera hematoencefálica; d-e) Resonancia magnética cerebral que muestra áreas simétricas de necrosis en ambos núcleos pálidos.
Ante la sospecha de que la encefalopatía del paciente estuviera en relación con una intoxicación farmacológica (presumiblemente por benzodiacepinas) sin poder descartar otras posibilidades diagnósticas, ingresó en la sala de hospitalización. Esta primera hipótesis se sustentaba en el hecho de que se trataba de un síndrome hipnótico-sedante en un paciente que refería consumo de benzodiacepinas y que presentaba un estudio cualitativo en la orina positivo.
Se solicitaron niveles plasmáticos de diacepam, nordiacepam y clonacepam, todos ellos en rango terapéutico o infraterapéutico (72 ng/mL, 412 ng/mL y negativos, respectivamente). Un electroencefalograma mostró una actividad lenta difusa, sin alteraciones focales ni epileptiformes. El examen del líquido cefalorraquídeo mostró una hiperproteinorraquia leve y todos los estudios microbiológicos fueron negativos.
La anamnesis con el paciente fue difícil, ya que, a menudo, la información proporcionada era contradictoria. En este sentido, la explicación de que los niveles de clonacepam fueran negativos obedecía a que no se podía garantizar que el paciente hubiera tomado realmente el clonacepam. Sobre la base de estos niveles plasmáticos, lo más probable es que no lo hubiera estado tomando. Por otro lado, el hecho de que los niveles plasmáticos de diacepam y nordiacepam fueran positivos era congruente con la información proporcionada por el paciente. En retrospectiva, se encontraron ampollas de diacepam en la casa del paciente. Los niveles plasmáticos en rango terapéutico no descartan la posibilidad de efectos adversos, pero sí hacen menos probable su gravedad y la evolución clínica seguida por el paciente. Las benzodiacepinas probablemente contribuyeron al cuadro, pero no se pudo atribuir la causalidad teniendo en cuenta estos niveles plasmáticos.
Por otro lado, la acidemia hiperclorémica con niveles normales de lactato en el contexto clínico de este paciente nos llevó a plantear el diagnóstico de un trastorno metabólico, especialmente de una acidemia orgánica, un trastorno de la beta-oxidación de ácidos grasos o un trastorno del ciclo de la urea. El estudio sistemático en el plasma y la orina de ácidos grasos, acilcarnitinas, acilglicinas y carnitina fue negativo. Además, los niveles de amonio fueron normales y no se encontró una hipoglucemia hipocetósica. La acidemia se resolvió en menos de 24 horas sin medidas específicas, lo que hacía muy poco probable la hipótesis de un trastorno metabólico. Además, durante la estabilización inicial, el paciente había recibido sueroterapia intensiva con NaCl al 0,9%, lo que podría haber contribuido a la acidemia.
En las siguientes 24 horas presentó una disminución del nivel de conciencia progresiva, con desarrollo de insuficiencia respiratoria rápidamente progresiva que requirió intubación endotraqueal y ventilación mecánica, y traslado a la unidad de cuidados intensivos.
El examen respiratorio y la radiografía de tórax sugirieron una neumonía por broncoaspiración, por lo fue tratado en consecuencia. Para filiar la etiología de la encefalopatía, se llevó a cabo una resonancia magnética cerebral (Figura b-c). Esta reveló una señal hiperintensa heterogénea bilateral y extensa en ambos globos pálidos, el brazo posterior de la cápsula interna y el putamen, tanto en FLAIR como en T2 (Figura b). La secuencia potenciada en T1 mostró una hipointensidad en las áreas mencionadas.
Sobre la base de estos hallazgos, el caso fue reorientado como una encefalopatía inducida por disulfiram, dado que el patrón radiológico había sido descrito previamente en la bibliografía en otros casos de intoxicación por disulfiram, así como en casos de intoxicación por monóxido de carbono (pero éste no era el escenario clínico). El diagnóstico de encefalopatía por disulfiram se realizó por criterios de exclusión. Según el algoritmo de Naranjo et al [5], con una puntuación de 4 sobre 10, se consideró posible atribuir causalidad al disulfiram en este caso. A su vez, los casos publicados de encefalopatía por disulfiram presentan importantes similitudes con este caso. No obstante, no hay casos descritos de disulfiram inhalado, ya que no es una vía de administración aprobada. Desafortunadamente, no se pudieron realizar niveles plasmáticos de disulfiram.
La situación respiratoria del paciente mejoró paulatinamente durante las siguientes dos semanas hasta lograr ser extubado. Tras la retirada de la sedación, en el examen neurológico se observaron dificultades en la supraversión de la mirada, un temblor intencional y una dismetría en la maniobra dedo-nariz, así como una debilidad proximal en los miembros superiores e inferiores. Posteriormente, el paciente presentó una mejoría neurológica. La limitación de la motilidad ocular y la debilidad se resolvieron en pocos días, pero persistió con un leve temblor y una ligera dismetría. Debido a la miopatía del enfermo crítico, no se pudo explorar la marcha hasta transcurridas dos semanas, momento en que se pudo observar una resolución completa de la ataxia.
El paciente fue dado de alta con un leve temblor intencional residual. La resonancia magnética cerebral de control a los dos meses mostró una evolución de las áreas simétricas de edema citotóxico a necrosis (Figura d-e).
Discusión
Presentamos un caso de encefalopatía aguda de aparición tardía asociada al consumo intranasal de disulfiram. No hay descritos casos previos que evalúen la biodisponibilidad de disulfiram o la intoxicación por esta vía de administración, aunque experimentalmente se han encontrado niveles aumentados en animales [6]. En nuestro paciente, la neurotoxicidad apareció después de muchos años de tratamiento, probablemente debido a un consumo inhalado excesivo. Además, el antecedente de esquizofrenia pudo haber contribuido a la susceptibilidad a estos efectos.
En conclusión, la neurotoxicidad inducida por disulfiram debe sospecharse durante el tratamiento crónico con disulfiram o después de una ingesta aguda de dosis elevadas, y no necesariamente asociada con la ingesta de alcohol. La presencia de síntomas como una neuropatía sensitivomotora simétrica, confusión, catatonía, parkinsonismo, ataxia, coreoatetosis, convulsiones y encefalopatía nos debe obligar a descartar este trastorno. En estos pacientes se debe realizar una prueba de imagen cerebral, ya que se ha descrito una afectación característica de ambos núcleos pálidos, aunque no está presente en todos los pacientes.
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RESUMEN
Introducción Es común que la patología psiquiátrica se manifieste en pacientes con epilepsia farmacorresistente del lóbulo temporal. Puede llegar a ser tremendamente incapacitante, puesto que obstaculiza la integración del paciente en la sociedad. Los síntomas emocionales pueden aparecer durante las crisis o presentarse crónicamente y no directamente relacionados con ellas. Entre los trastornos más frecuentes se encuentra la depresión, seguida por los trastornos de ansiedad y los síntomas obsesivos, como pueden ser las fobias. Caso clínico En el caso clínico presentado, la paciente padece una epilepsia focal farmacorresistente y comorbilidad psiquiátrica (síndrome ansiosodepresivo y fobias). En la evaluación prequirúrgica se establece como origen de las crisis la región temporal mesial derecha, por lo que se realiza cirugía. En revisiones se constata una mejoría de ambas patologías tras la actuación quirúrgica sobre su epilepsia. Conclusión La activación de la amígdala y su interacción con diferentes estructuras cerebrales parecen desempeñar un papel importante en el aprendizaje emocional y en estímulos aversivos, condicionando, en función de su patrón de activación, la habilidad del individuo para controlar el miedo. Parece existir un exceso de activación en los individuos que presentan fobias. La resección quirúrgica mediante lobectomía temporal anteromedial en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal es un tratamiento eficaz para el control de las crisis refractarias, que, además, puede ayudar a remitir los síntomas emocionales, añadiendo un beneficio adicional. Una evaluación prequirúrgica previa con un enfoque multidisciplinar puede utilizarse para predecir el cambio neuropsicológico postoperatorio.
Palabras claveAmígdalaCirugíaComorbilidadEpilepsiaFarmacorresistenteFobias CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
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Introducción
La patología psiquiátrica es común en la epilepsia, sobre todo en pacientes con epilepsia farmacorresistente cuya zona epileptógena se localiza en las regiones límbicas. La depresión es el trastorno más frecuente, con una prevalencia estimada entre un 20% en la epilepsia del lóbulo temporal y un 62% en pacientes con epilepsia farmacorresistente focal [1]. Le siguen los trastornos de ansiedad y los trastornos psicóticos.
Caso clínico
Presentamos a una mujer de 51 años, ambidiestra. Padecía una neurofibromatosis de tipo 1 y temblor esencial. Además, realizaba seguimiento en psiquiatría por un trastorno depresivo, distorsión de la imagen corporal y fobia marcada a los múridos.
Su epilepsia comenzó en 2008, con dos crisis tónicas nocturnas, con respuesta inicial a la lamotrigina. En 2012 reaparecieron las crisis, focales con alteración de la consciencia, sin respuesta a la eslicarbacepina y el levetiracetam. Persistía la sintomatología depresiva.
Se planteó una evaluación prequirúrgica con videoelectroencefalograma que sugirió un inicio de crisis en el lóbulo temporal derecho. La resonancia cerebral 3 T con protocolo de epilepsia evidenció una esclerosis mesial temporal derecha, y la tomografía por emisión de positrones mostró un hipometabolismo temporal mesial y del polo temporal ipsilateral. Hay afectación de la memoria visual y auditivoverbal en el estudio neuropsicológico. El test de amital sódico intracarotídeo orientó a un déficit de memoria en el hipocampo derecho.
En 2016 se realizó una resección temporal anteromedial que incluía la amígdala, el hipocampo, las estructuras parahipocampales y el polo temporal derechos, sin nuevas crisis y sin tratamiento antiepiléptico desde hace un año. Asoció una gran mejoría anímica y la desaparición de la fobia a las ratas que presentaba.
Figura 1. Videoelectroencefalograma. Registro crítico con actividad paroxística de inicio en las regiones temporales derechas.
Figura 2. a) Resonancia magnética con esclerosis mesial temporal derecha; b) Fusión de tomografía por emisión de positrones-fluorodesoxiglucosa con hipometabolismo temporal anterior derecho; c) Resonancia magnética poscirugía con el área de resección temporal anterior derecha.
Discusión
Presentamos una paciente con epilepsia farmacorresistente sometida a una resección temporal anteromedial con óptimo control posterior de su epilepsia. Asociaba comorbilidad con síntomas depresivos, ansiosos y fobia a las ratas, resueltos tras la cirugía. Las respuestas fóbicas se han relacionado con una activación de la amígdala, la ínsula, el cíngulo anterior o el tálamo óptico [2]. La amígdala, por la interacción con la corteza prefrontal y el hipocampo, participa activamente en el aprendizaje emocional y la respuesta emocional a estímulos aversivos o positivos, o que supongan una amenaza para el individuo, entre otros [3]. La habilidad para controlar el miedo parece relacionarse con diferentes patrones de activación de esta estructura [2]. Las fobias parecen provocar una activación exagerada (sensibilización), e incluso se ha descrito una atrofia amigdalar en fobias específicas (arañas) [4,5].
Manifestaciones típicas de las crisis temporales mesiales (miedo, recuerdos con componente emocional, percepciones olfatorias) surgen de la amígdala. Además, alteraciones en su conectividad funcional podrían contribuir a padecer ansiedad y depresión en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal [6].
La resección temporal anteromedial es superior al tratamiento médico en la epilepsia farmacorresistente temporal mesial, pero su beneficio para el control de síntomas psiquiátricos no está claramente establecido y los trastornos del ánimo previos pueden remitir, recurrir o exacerbarse y comenzar de novo, por lo que se recomienda realizar una evaluación neuropsiquiátrica previa como parte del protocolo de evaluación prequirúrgica [7,8]. Esta evaluación y un seguimiento posterior son fundamentales para minimizar el riesgo de complicaciones psiquiátricas tras una cirugía de epilepsia.
En nuestra paciente, la cirugía eliminó las crisis y la sintomatología depresiva y fóbica. Relacionamos esta circunstancia con la resección de la amígdala, que se realiza como parte de la técnica quirúrgica habitual en pacientes con epilepsia por esclerosis temporal mesial, aunque cada caso exige una evaluación independiente y exhaustiva.
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RESUMEN
Introducción La vacunación masiva contra el virus SARS-CoV-2 constituye una de las principales estrategias en la reducción de la morbimortalidad que presenta dicho virus. No obstante, a lo largo de los últimos meses, su administración también se ha relacionado con diversos efectos adversos raros, pero potencialmente graves. Caso clínico En el presente artículo describimos el caso de un paciente que desarrolló un síndrome de Guillain-Barré y una púrpura trombocitopénica idiopática nueve días después de la vacunación con la tercera dosis contra el virus SARS-CoV-2 (Moderna), con dos dosis previas de AstraZeneca. Adicionalmente, destaca la presencia de positividad para autoanticuerpos anti-SSA/Ro60 y para anticuerpos inmunoglobulina G anti-GM1 e inmunoglobulina G anti-GM3. Conclusión Aunque no es posible establecer una relación de causalidad entre la administración del booster de la vacuna y el desarrollo de la enfermedad, es destacable la asociación de dos procesos autoinmunes concomitantes, junto con la positividad en los autoanticuerpos anti-SSA/Ro60, lo cual se ha descrito en la bibliografía en casos de infección del virus SARS-CoV-2.
Palabras clavePolineuropatía inflamatoria desmielinizantePúrpura trombocitopénica idiopáticaSíndrome de Guillain-BarréVacuna contra el SARS-CoV-2Vacuna contra la COVID-19Vacuna Moderna CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo
TEXTO COMPLETO
Introducción
La vacunación masiva contra el virus SARS-CoV-2 ha demostrado ser una herramienta con gran impacto en el control de la pandemia. No obstante, se han descrito efectos adversos raros, aunque potencialmente graves, que podrían estar relacionados temporalmente con la administración de la vacuna. En el momento de la redacción de este artículo, la Agencia Europea de Medicamentos ha aprobado cinco vacunas que generan inmunidad frente al virus SARS-CoV-2, mediante tres tipos de tecnología diferentes (ARNm: Pfizer-BioNTech BNT162b2 y Moderna mRNA-1273; adenovirus: AstraZeneca ChAdOx1 nCov-19 y Janssen/Johnson&Johnson Ad26.CoV-2.S; y proteínas: Novavax NVX-CoV2373). En este artículo presentamos el caso de un paciente que desarrolla un síndrome de Guillain-Barré (SGB) y una púrpura trombocitopénica idiopática nueve días después de la administración de la vacuna contra el SARS-CoV-2 (Moderna).
Caso clínico
Varón de 60 años sin alergias conocidas, exfumador y exconsumidor de cocaína. Como antecedentes patológicos destacaban: infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (con adecuados controles y en tratamiento con dolutegravir 50 mg, abacavir 600 mg y lamivudina 300 mg) y carcinoma escamoso de supraglotis (tratado con cirugía en 2018 y posterior quimiorradioterapia adyuvante, actualmente libre de enfermedad y portador de traqueostomía). Como antecedentes patológicos recientes había presentado una bronquitis aguda 14 días antes del cuadro clínico actual, por lo que recibió tratamiento con amoxicilina-clavulánico, y había sido vacunado con la tercera dosis de la vacuna contra el SARS-CoV-2 (Moderna) nueve días antes del evento actual. Como pauta de vacunación, había recibido previamente dos dosis de vacuna contra el SARS-CoV-2 (AstraZeneca) en abril y junio de 2021.
El paciente inició un cuadro de debilidad en los miembros inferiores acompañada de parestesias en las extremidades superiores de 24 horas de evolución, razón por la que consultó en urgencias de atención primaria. La analítica inicial mostró una plaquetopenia de 14.000 plaquetas/L, mientras que los valores en la analítica realizada 9 días antes habían sido normales, razón por la que se le derivó al hospital.
En urgencias se objetivaron petequias en los miembros inferiores, sin otros signos de diátesis mucocutánea o sugestivos de trombosis, y una debilidad leve de las extremidades inferiores. Analíticamente, destacaba una leve leucocitosis neutrofílica, con hemoglobina dentro de la normalidad; hemostasia sin alteraciones (dímero D y fibrinógeno incluidos); y sin parámetros de hemólisis asociados. Los anticuerpos anti-FP4 resultaron negativos. Tras la evaluación por hematología, el cuadro fue orientado como trombocitopenia inmune secundaria a vacunación (si bien no pudo descartarse un desencadenante infeccioso, dado el antecedente reciente de bronquitis). Por ello se inició tratamiento con dexametasona 40 mg al día durante cuatro días.
Durante su ingreso en urgencias, el paciente presentó una rápida progresión del cuadro neurológico y llegó a desarrollar una tetraparesia grave en las siguientes 24 horas. En la exploración neurológica destacaba una tetraplejía, arreflexia global y afectación de la sensibilidad profunda grave de predominio en las extremidades inferiores. No se objetivaron otras alteraciones en el examen neurológico ni hallazgos destacables en la tomografía computarizada craneal. No se pudo realizar punción lumbar por la plaquetopenia grave que presentaba el paciente. Se orientó el cuadro clínico como un SGB y, dada su rápida progresión, fue ingresado en la unidad de cuidados intensivos y se pautó tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas en dosis de 0,4 mg/kg/día durante cinco días.
El estudio electromiográfico confirmó la existencia de una polirradiculoneuropatía sensitivomotora de características desmielinizantes (Tabla), y destacó la ausencia de potenciales sensitivos en el nervio mediano y el nervio cubital, con preservación de los nervios surales, lo que constituye uno de los criterios mayores de SGB precoz. Con la finalidad de profundizar en la posible etiología del cuadro clínico, se realizaron coprocultivos, que resultaron negativos, y serologías para las principales infecciones víricas/bacterianas y virus hepatótropos, que no mostraron hallazgos destacables.
Tabla. Resultados de la electromiografía realizada durante el ingreso del paciente (día 2). Se puede apreciar un patrón de polirradiculoneuropatía sensitivomotora de características desmielinizantes, en la que destaca la ausencia de SNAP en el nervio mediano y el nervio cubital con preservación de los nervios surales.
Conducción nerviosa motora
LMD (ms)
CMAP (mV) distal/proximal
VCN (m/s)
Mediano D
6,5
4,1/2,7
47,1
Mediano I
4,9
4,4/3,5
51,1
Cubital D
4
3,1/2,2
42,2
Peroneo D
6,6
5,3/4
40,1
Tibial posterior I
8,8
4,5/3,4
33,0
Conducción nerviosa sensitiva
SNAP (µV)
VCN (m/s)
Mediano D
NR
NR
Cubital D
NR
NR
Sural D
10,2
39
Sural I
12,2
37,9
Ondas F
Lat F-M (ms)
Incidencia (%)
Mediano D
28,3
100%
Cubital D
30,6
50%
Tibial posterior I
59,3
100%
CMAP: potencial de acción motor compuesto; D: derecho; I: izquierdo; Lat F-M: latencia de respuesta F mínima menos latencia motora distal; LMD: latencia motora distal; NR: no respuesta; SNAP: potencial de acción nervioso sensitivo; VCN: velocidad de conducción nerviosa.
Adicionalmente, se solicitaron análisis de perfil autoinmune en el suero, con resultado positivo para anticuerpos antinucleares extraíbles anti-SSA (Ro60), así como resultado ‘positivo débil’ para anticuerpos inmunoglobulina G anti-GM1 e inmunoglobulina G anti-GM3. El resto de los análisis de autoinmunidad resultó negativo.
Desde el primer día del tratamiento con corticoterapia e inmunoglobulinas intravenosas, los valores de plaquetas mejoraron hasta alcanzar valores dentro de la normalidad al tercer día tras su inicio. Respecto a la clínica neurológica, el paciente presentó una estabilización durante la primera semana de ingreso y a partir del séptimo día empezó una rápida mejoría clínica, hasta presentar su resolución cuasi completa el 12.º día tras el ingreso con deambulación autónoma (Figura). Se objetivó también una mejoría de los parámetros neurográficos en el estudio neurofisiológico de control realizado el 10.º día de ingreso. Dada la evolución favorable, el paciente pudo ser dado de alta a domicilio el día 18.º tras el ingreso.
Figura. Evolución del paciente desde 16 días antes de su ingreso en urgencias del hospital (día 0) hasta el momento del alta hospitalaria (día 18). a) Niveles de plaquetas en todas las analíticas realizadas, incluida la analítica previa nueve días antes de su ingreso, cuyos valores plaquetarios eran de 229.000 plaquetas/L; b) Medical Research Council sum up. Adicionalmente, se recogen los lugares de ingreso del paciente y los principales tratamientos recibidos durante su ingreso.
Discusión
El SGB es una enfermedad poco frecuente que suele estar precedida de algún desencadenante, habitualmente infeccioso, como la infección intestinal por Campylobacter jejuni. Sin embargo, también se ha asociado a infecciones respiratorias y tras la administración de vacunas. Se ha propuesto el mimetismo molecular como mecanismo fisiopatológico para el desarrollo de la enfermedad en un período de días o pocas semanas tras la exposición [1].
Consideramos que la reciente vacunación con la tercera dosis de SARS-CoV-2 (Moderna) ha podido ser el desencadenante del SGB. El paciente había recibido previamente dos dosis de vacunación de otra compañía farmacéutica (AstraZeneca) el 6 de abril de 2021 y el 22 de junio de 2021, sin haber experimentado efectos adversos significativos.
Además, cabe mencionar la positividad de los autoanticuerpos antinucleares extraíbles de tipo SSA (anti-Ro60). La elevación de los niveles de autoanticuerpos anti-Ro se ha descrito tras la infección por el SARS-CoV-2 [2,3]. Adicionalmente, se ha detallado el aumento de los valores de diferentes marcadores de autoinmunidad (factor reumatoide, anticuerpos anti-Ro y anticuerpos anti-SSB) tras la infección por el SARS-CoV-2 en pacientes afectos de enfermedades reumatológicas [4]. Estos hechos apuntan al virus SARS-CoV-2 como posible desencadenante de la alteración en el perfil inmunológico en pacientes con cierta predisposición y la positividad de dichos anticuerpos como un reflejo de posibles procesos disinmunes en el contexto de una infección por el SARS-CoV-2. Si bien aún no se ha descrito la positividad de los anticuerpos anti-Ro en un contexto de administración de vacunas, es plausible la hipótesis de que puedan positivizarse igual que tras la infección por el SARS-CoV-2, como sería el caso que presentamos.
Desde el inicio de la administración de las vacunas contra el SARS-CoV-2 se han descrito diversos efectos adversos que involucran al sistema nervioso central, usualmente leves. No obstante, en algunos casos, estos efectos adversos son graves y requieren ingreso hospitalario, así como su diagnóstico e inicio de tratamiento precoz. Actualmente, varios casos de SGB con el antecedente reciente de vacunación para el SARS-CoV-2 se han notificado con las vacunas de las siguientes farmacéuticas: AstraZeneca, Moderna, Pfizer y Johnson&Johnson [5,6]. Asimismo, se ha descrito de forma extensa la asociación del SGB con otras vacunas, como la de la gripe o la de la rabia [1]. En el momento en el que se redacta el presente artículo, se han descrito al menos nueve casos de SGB que hayan estado relacionados temporalmente con la administración de la vacuna de Moderna para el SARS-CoV-2 (inicio de síntomas: 1-13 días) [7].
Otro de los efectos adversos descritos tras la vacunación contra el SARS-CoV-2 es la trombocitopenia en forma de púrpura trombocitopénica idiopática y la trombocitopenia trombótica inmune asociada a vacunación. En ambos casos, los pacientes suelen comenzar con trombocitopenia, con una mediana de ocho días tras la vacunación. La trombocitopenia trombótica inmune asociada a vacunación suele cursar con fenómenos trombóticos asociados, elevación del dímero D, descenso del fibrinógeno y positividad de anticuerpos anti-FP4. El tratamiento en ambos casos está basado en corticoides e inmunoglobulinas (en la púrpura trombocitopénica idiopática sólo se asocian las inmunoglobulinas si presentan sangrado activo importante). En relación con la púrpura trombocitopénica idiopática, suele ser un diagnóstico de exclusión y habitualmente está relacionada con un desencadenante, como la vacunación contra ciertos patógenos, incluido recientemente el SARS-CoV-2, con una incidencia de 1/100.000 a 1/1.000.000. Todavía no está claro si la relación entre la vacunación contra el SARS-CoV-2 y la trombocitopenia es casual o causal, pero se postula que podrían estar relacionadas mediante un mecanismo inmunomediado [8-10].
En conclusión, en este artículo describimos un caso de SGB relacionado temporalmente con la vacunación contra el SARS-CoV-2 (Moderna), al que adicionalmente se asoció un cuadro de trombocitopenia inmune. Éste es el primer caso descrito en el que se dan ambos fenómenos de forma concomitante tras la vacunación contra el SARS-CoV-2. Con los datos disponibles, no es posible establecer una relación de causalidad entre la administración del booster de vacuna y el desarrollo de la enfermedad. No obstante, la asociación de dos procesos autoinmunes y la positividad en los autoanticuerpos anti-Ro60 sugiere una probable causalidad entre la administración de la vacuna y el desarrollo del cuadro autoinmune. Asimismo, cabe destacar el aumento de casos comunicados en los que se describe una relación temporal entre la administración de las vacunas contra el SARS-CoV-2 y el desarrollo del SGB, aunque el mecanismo real no se ha demostrado y son necesarias más investigaciones con el objetivo de esclarecer una posible relación de causalidad. Para ello, es de primordial importancia intensificar la correcta recogida de los datos en los casos en los que se establezca una relación temporal, así como su adecuada notificación, con el objetivo de ayudar a establecer una posible causalidad y poder determinar, en su caso, el mecanismo para desarrollar el SGB.
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↵ 10. Cines DB, Liebman H, Stasi R. Pathobiology of secondary immune thrombocytopenia. Semin Hematol 2009; 46 (Suppl 2): S2-14. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción La pandemia por COVID-19 ha tenido un impacto devastador en la salud, la sociedad y la economía en el mundo. Por ello, las vacunas contra el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave 2 (SARS-CoV-2) han surgido como medida importante para combatir la pandemia. ChAdOx1-S (Oxford-AstraZeneca) es una vacuna vectorizada por adenovirus que expresa la proteína de espiga del SARS-CoV-2. Se han notificado varios casos de trombosis y trombocitopenia inusuales tras la ChAdOx1-S que imitan la trombocitopenia autoinmune inducida por heparina. Esta situación se denomina síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT), y se han descrito casos de hemorragia intracerebral secundaria. Caso clínico Presentamos un caso de hemorragia intracerebral tras la vacunación con ChAdOx1-S. Una paciente de mediana edad sin antecedentes médicos de interés fue atendida en urgencias 16 días después de la primera dosis de ChAdOx1-S con una hemiplejía izquierda de inicio repentino y una cefalea opresiva holocraneal grave. No recibió heparina los 100 días anteriores. El análisis de sangre mostró trombocitopenia moderada y en la tomografía computarizada se observó una hemorragia lobar frontal derecha sin trombosis en la venografía por tomografía computarizada. Se confirmó la presencia de anticuerpos contra el factor 4 de las plaquetas en la sangre. La paciente presentó un síndrome de hipertensión intracraneal resistente al tratamiento y falleció tres semanas después. Conclusiones El STT es un efecto adverso infrecuente de la vacuna ChAdOx1-S que se define por la presencia de trombosis en localizaciones infrecuentes. En nuestro caso, describimos una hemorragia intracerebral espontánea secundaria a la trombocitopenia desencadenada por el STT. Representa una presentación clínica poco frecuente del STT.
Palabras claveAccidente cerebrovascularHemorragia intracerebralSíndrome de trombosis con trombocitopenia (STT)Trombocitopenia autoinmuneVacuna ChAdOx1-SVacuna COVID-19 CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La COVID-19 fue reconocida como pandemia por la Organización Mundial de la Salud el 11 de marzo de 2020 [1]. Desde entonces, la enfermedad ha aumentado la morbilidad y la mortalidad en todo el mundo. Como estrategia de prevención, se han desarrollado varias vacunas, entre ellas la ChAdOx1-S de la empresa AstraZeneca [2]. Esta vacuna utiliza el adenovirus de chimpancé modificado ChAdOx1 como vector y ha mostrado una tasa de éxito del 81,3% en la prevención de la infección sintomática por el SARS-CoV-2 tras la segunda dosis [3].
Tras la vacunación de más de 400 millones de personas, se ha comprobado que el perfil de las vacunas es seguro, con un bajo riesgo de efectos adversos graves. Dentro de los 3-30 días siguientes a la vacunación con las vacunas basadas en vectores de adenovirus no replicantes de COVID-19, se ha notificado el síndrome de trombosis con trombocitopenia (STT) como un efecto adverso poco frecuente, con una incidencia acumulada que oscila entre 0,5 y 6,8 casos por cada 100.000 vacunados [1].
El síndrome se define por la presencia de trombosis en localizaciones poco comunes y una marcada trombocitopenia que imita la trombocitopenia inmune inducida por la heparina, ya que, en la mayoría de los casos, se han identificado niveles elevados de anticuerpos contra el factor 4 de las plaquetas (PF4) mediante un ensayo inmunoadsorbente ligado a enzimas (ELISA) [4,5]. Comunicamos un caso de hemorragia intracerebral como efecto adverso poco frecuente tras la vacunación con ChAdOx1-S [6].
Caso clínico
Mujer de unos 60 años ingresó en el servicio de urgencias el 27 de abril de 2021, con una hemiplejía izquierda de aparición súbita y una cefalea opresiva holocraneal grave de inicio repentino en las últimas dos horas. No tenía antecedentes de factores de riesgo vascular ni de enfermedad cardíaca o renal. Se confirmó la ausencia de tratamiento con heparina en los 100 días anteriores. La primera dosis de la vacuna ChAdOx1-S se administró 16 días antes.
La exploración física mostró una presión arterial de 120/80 mmHg. Inicialmente, la paciente estaba alerta, pero con disartria moderada, hemiplejía izquierda y desviación ocular forzada hacia la derecha, con una puntuación de 16 en la escala de ictus National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS).
La tomografía axial computarizada craneal urgente mostró una hemorragia en el lóbulo frontal derecho sin signos de hipertensión intracraneal (Figura) y la angiografía por tomografía axial computarizada no reveló anomalías vasculares subyacentes al hematoma. Tampoco había signos de trombosis venosa cerebral visibles en la venografía por tomografía computarizada. El análisis de sangre mostró una trombopenia moderada de 51.000/µL (referencias: 140.000-400.000/µL), con valores en rango de la normalidad de hemoglobina y leucocitos. Los resultados del laboratorio de coagulación mostraron niveles elevados de dímero D de 2.317 ng/mL (referencias: 0-250 ng/mL). En el análisis bioquímico se encontró una ligera elevación de la alanina transaminasa (114 U/L; referencias: 5-31 U/L) y de la aspartato transaminasa (56 U/L; referencias: 10-31 U/L). Los iones, el perfil renal y los marcadores cardíacos estaban en rango de normalidad. El cribado de drogas en la orina fue negativo. La paciente tenía valores normales previos de parámetros hematológicos y de coagulación en pruebas realizadas en nuestro centro durante los últimos cinco años. No había recibido tratamiento con heparina u otros fármacos antes del ingreso.
Figura. Tomografía computarizada sin contraste que muestra hemorragia en el lóbulo frontal derecho (4 cm). Línea media centrada, sin señales de hipertensión intracraneal. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción La epilepsia mioclónica progresiva constituye un grupo complejo de enfermedades neurodegenerativas clínica y genéticamente heterogéneas que asocian mioclonías espontáneas o inducidas por la acción y el deterioro neurológico progresivo. Dentro de estas entidades se encuentra la enfermedad de Lafora, una patología autosómica recesiva causada por mutación en el gen responsable de la síntesis de una proteína llamada laforina (EPM2A) o el gen responsable de la síntesis de la proteína malina (EPM2B o NHLRC1). Son entidades cuyas crisis, en especial las mioclonías, son frecuentemente resistentes a los fármacos anticrisis epilépticas. Caso clínico Presentamos el caso de una paciente con diagnóstico de enfermedad de Lafora que, tras varios regímenes terapéuticos ineficaces, presentó buena respuesta a la introducción de la zonisamida, con una respuesta favorable mantenida en el tiempo. Asimismo, hacemos una breve revisión de la eficacia de la zonisamida en cuadros de epilepsia mioclónica progresiva. Conclusión La zonisamida puede ser una buena alternativa en el tratamiento de cuadros con epilepsia mioclónica progresiva.
Palabras claveCrisis mioclónicasCrisis occipitalesEnfermedad de LaforaEpilepsia farmacorresistenteEpilepsia mioclónica progresivaZonisamida CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO
Introducción
La epilepsia mioclónica progresiva constituye un grupo de enfermedades neurodegenerativas que asocian mioclonías espontáneas o inducidas por la acción y el deterioro neurológico progresivo. Dentro de estas entidades se encuentra la enfermedad de Lafora, caracterizada por crisis mioclónicas que suelen ser de acción o inducidas por estímulos sensitivos, crisis tonicoclónicas generalizadas, ausencias y crisis atónicas. Otros síntomas son la presencia de demencia rápidamente progresiva, síntomas neuropsiquiátricos, ataxia cerebelosa y trastorno del lenguaje. Está causada por mutación en el gen EPM2A, EPM2B o NHLRC1, con herencia autosómica recesiva [1]. Las crisis, especialmente las mioclónicas, suelen ser refractarias a los fármacos anticrisis epilépticas. Describimos el caso de una paciente que presentó, tras la introducción de zonisamida, mejoría sustancial en la frecuencia de crisis mioclónicas y crisis tonicoclónicas generalizadas, y hacemos una breve revisión sobre la eficacia de la zonisamida en la epilepsia mioclónica progresiva.
Caso clínico
Presentamos el caso de una paciente que ingresa a la edad de 15 años por crisis tonicoclónica generalizada única, sin antecedentes familiares de interés. Era la mayor de dos hermanas; la hermana no presentaba patología. Había nacido tras un parto normal, con desarrollo psicomotor dentro de la normalidad. Académicamente presentaba buen rendimiento hasta los últimos 3-4 meses, en que sus notas habían bajado llamativamente. La familia relataba en el último año ‘sacudidas’ matutinas en las extremidades superiores, con ocasional caída de objetos de las manos; además, sus padres apreciaban que por las mañanas parpadeaba en exceso. Dos meses antes del ingreso, la paciente relataba episodios autolimitados de visión ocasional de luces coloreadas, brillantes y redondeadas.
El día del ingreso, su madre describió una crisis tonicoclónica generalizada con estado poscrítico. Al llegar a urgencias, la paciente estaba poscrítica, y se objetivaron mioclonías palpebrales y en las extremidades superiores, sin focalidad neurológica sobreañadida. El electroencefalograma demuestra lentificación y deficiente organización de los ritmos basales fisiológicos. De forma casi continua se registran paroxismos constituidos por complejos punta-onda de proyección temporooccipital bilateral, y en menor medida temporofrontal de ambos hemisferios, así como muy abundantes paroxismos generalizados constituidos por complejos punta-onda y polipunta-onda de proyección bilateral (Fig. 1). Se inicia tratamiento con benzodiacepinas y ácido valproico, recuperando el nivel de conciencia y sin recurrencia de crisis tonicoclónicas generalizadas.
Figura 1. En el electrocardiograma se muestra una lentificación importante y una organización deficiente de ritmos basales fisiológicos. Se registran paroxismos constituidos por complejos punta-onda de proyección fundamentalmente temporooccipital bilateral de ambos hemisferios, así como paroxismos generalizados constituidos por complejos punta-onda de proyección bilateral.
En planta, tras haberse iniciado tratamiento, en la exploración neurológica estaba con bradipsiquia, orientada, colaboradora y un test minimental de Folstein de 34/35. Presentaba mioclonías palpebrales con nistagmo en ambas miradas horizontales. En las extremidades superiores destacaban mioclonías que aparecían en reposo y aumentaban con estímulos auditivos. No presentaba alteraciones en el tono, la fuerza, la sensibilidad ni los reflejos osteotendinosos, con reflejo cutaneoplantar flexor bilateral. El cerebelo no tenía dismetrías y la marcha era sin alteraciones. La exploración general no mostraba alteraciones. La analítica realizada (hemograma, velocidad de sedimentación globular, bioquímica, hormonas tiroideas, ácidos láctico y pirúvico, tóxicos en la orina, cobre en el suero y la orina, creatina-fosfocinasa, aldolasa, anticuerpos antinucleares y antígenos nucleares extraíbles) resultó normal. La radiografía de tórax y la tomografía computarizada-resonancia magnética cerebral no mostraban alteraciones. El electroencefalograma de control mostraba lentificación y deficiente organización de ritmos basales fisiológicos. La disminución en la intensidad de las anomalías epileptiformes era más evidente en lo que respecta a la actividad paroxística de proyección temporooccipital bihemisférica, de complejos punta-onda y de polipunta-onda.
Se añade levetiracetam ante la persistencia de mioclonías. Dada la presencia de epilepsia con mioclonías, crisis occipitales, empeoramiento del rendimiento académico y hallazgos en el electroencefalograma, se solicitó biopsia cutánea de las glándulas sudoríparas de la piel axilar. El estudio anatomopatológico mostró glándulas apocrinas con abundantes depósitos de cuerpos de Lafora que se teñían intensamente con las técnicas de tinción de ácido peryódico de Schiff (Fig. 2). Con diagnóstico anatomopatológico de enfermedad de Lafora, se solicitó estudio genético. Se le dio a la paciente alta hospitalaria para seguimiento en consultas a tratamiento con levetiracetam y ácido valproico.
Figura 2. El estudio anatomopatológico muestra las glándulas apocrinas con abundantes depósitos de cuerpos de Lafora que se tiñen intensamente con las técnicas de tinción de ácido peryódico de Schiff (flechas).
Posteriormente, se confirmó una mutación en el gen EPM2A. Pese al tratamiento instaurado, persistían con frecuencia mioclonías diarias de larga duración que empeoraban con estímulos auditivos y afectaban a su calidad de vida, dificultándole en ocasiones comer, vestirse o realizar tareas manuales. Asimismo, presentaba un promedio de ocho crisis tonicoclónicas generalizadas/mes. Se aumentó progresivamente la dosis de levetiracetam hasta 1500 mg/12 horas, manteniendo el ácido valproico (1.700 mg/día), añadiéndose a los seis meses del alta clobazam en dosis de 5 mg/12 horas.
Tras 18 meses de seguimiento, acudió a urgencias por aumento de las crisis. Se sustituyó el clobazam por clonacepam en dosis de 1 mg/8 horas asociando lacosamida en dosis de 300 mg/día.
Tras estos ajustes, persistía una elevada frecuencia de crisis tonicoclónicas generalizadas (8/mes) y mioclonías diarias de larga duración.
A los 24 meses de seguimiento y tras varios ajustes terapéuticos, manteniendo el tratamiento con ácido valproico, levetiracetam y clonacepam, se sustituyó la lacosamida por zonisamida en dosis de 100 mg/12 horas. Se produjo una mejoría sustancial en las mioclonías y las crisis tonicoclónicas generalizadas, por lo que, en revisiones posteriores, se aumentó de forma progresiva hasta dosis de 350 mg/día. Con el inicio y el ajuste de la zonisamida, presentó una disminución sustancial tanto en la frecuencia como en la intensidad de las mioclonías, desencadenándose esencialmente bajo estímulos acústicos. Asimismo, la frecuencia de las crisis tonicoclónicas generalizadas disminuyó hasta 1-2/mes (casi siempre relacionadas con incumplimiento terapéutico), y presentó periodos de libertad de crisis tonicoclónicas generalizadas de 2-3 meses.
Salvo una pérdida de peso de 4 kg, no presentó otros efectos secundarios. Durante los tres años siguientes, mantuvo un control aceptable de las crisis y acudió a urgencias en dos ocasiones por una negativa puntual a la toma del tratamiento.
Posteriormente se produjo un empeoramiento de las crisis mioclónicas y las crisis tonicoclónicas generalizadas (8-9/mes, con predominio nocturno), por lo que se aumentó la dosis de zonisamida hasta 500 mg/día, lo que mejoró notablemente de nuevo la frecuencia de mioclonías y crisis tonicoclónicas generalizadas (1-3/mes).
Durante los tres años siguientes no precisó ningún ingreso hospitalario.
El cuadro neurológico evolucionó de forma progresiva y, aunque la paciente mantenía la deambulación, presentaba un componente atáxico marcado, junto con deterioro cognitivo progresivo y dificultad para mantener las actividades básicas de la vida diaria.
Al progresar la enfermedad aparecieron dificultades para la ingesta alimentaria y medicamentosa, lo que se tradujo en un empeoramiento de las crisis. De acuerdo con su familia, tras ocho años y medio del diagnóstico, se decidió la colocación de una sonda por gastrostomía endoscópica percutánea.
Tras la gastrostomía endoscópica percutánea, la paciente no volvió a presentar ingresos por crisis y un año después falleció por neumonía.
Discusión
La zonisamida presenta un mecanismo de acción múltiple: inactiva las descargas repetitivas de alta frecuencia de los canales de sodio dependientes del voltaje, modula los canales de calcio de tipo T, incrementa los niveles de ácido γ-aminobutírico, disminuye la liberación de glutamato, produce una disminución de síntesis de radicales libres y tiene un débil efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica [2,3]. Esta acción multimodal hace de la zonisamida un fármaco anticrisis epilépticas de amplio espectro.
Además, no interfiere en el metabolismo de otros fármacos (fármacos anticrisis epilépticas-anticonceptivos orales), lo que se traduce en indudables ventajas a la hora de utilizarlo en asociación. No empeora ningún tipo de crisis, a diferencia de otros fármacos anticrisis epilépticas, que pueden exacerbar mioclonías (lamotrigina, carbamacepina, fenitoína, gabapentina, pregabalina, oxcarbacepina) o conllevar efectos tóxicos mitocondriales (ácido valproico, carbamacepina, fenitoína, barbitúricos).
Su amplio espectro hace que haya mostrado eficacia en diferentes tipos de crisis dentro de cuadros de epilepsia generalizada idiopática: crisis mioclónicas, crisis generalizadas tonicoclónicas primarias o ausencias típicas [4,5]. Asimismo, se ha mostrado eficaz en crisis parciales con o sin generalización secundaria [6].
Dada la escasa prevalencia de la enfermedad de Lafora, no existen publicaciones que comparen la eficacia de los diferentes fármacos anticrisis epilépticas. Entre los fármacos anticrisis epilépticas utilizados destacan el ácido valproico, principalmente, y otros fármacos anticrisis epilépticas, como el topiramato, la etosuximida, el fenobarbital y las benzodiacepinas. Otro fármaco anticrisis epilépticas de amplio espectro que ha demostrado su posible eficacia en las mioclonías en la enfermedad de Lafora es el perampanel. La experiencia se limita a casos aislados o pequeñas series donde se analiza la eficacia de los fármacos anticrisis epilépticas en otros tipos de epilepsia mioclónica progresiva. Vossler et al presentaron una serie de 30 pacientes con diferentes tipos de epilepsia mioclónica progresiva refractarias (enfermedad mitocondrial, enfermedad de Unverricht-Lundborg, ceroidolipofuscinosis, MERFF y enfermedad de Lafora) que habían tomado más de tres fármacos anticrisis epilépticas. La introducción de zonisamida con una dosis media de 172 mg (rango 13-300 mg/día) consiguió que un 38% de los pacientes alcanzaran un 50% de reducción en la frecuencia de crisis mioclónicas y un 21% alcanzó una reducción del 75%. En el 33% de los pacientes (5/30) hubo que retirar el tratamiento por efectos secundarios [7]. Kyllerman et al publicaron una serie de siete pacientes con epilepsia mioclónica progresiva (uno con enfermedad de Lafora); la introducción de la zonisamida en dosis de 100-600 mg/día consiguió una mejoría significativa en las mioclonías y las crisis tonicoclónicas generalizadas en seis de los pacientes (entre ellos, los que tenían la enfermedad de Lafora), en cinco de los cuales esta mejoría fue sostenida en el tiempo. No hubo efectos secundarios que obligasen a retirar el fármaco [8]. Italiano et al publicaron una serie de 12 casos con enfermedad de Unverricht-Lundborg donde la introducción de zonisamida en dosis de 300-500 mg/día consiguió una reducción significativa en la gravedad de las mioclonías evaluada por la Unified Myoclonus Rating Scale en 10 de 12 pacientes, que se mantuvo tras 23 meses de media de seguimiento (6-32) [9]. Yoshimura et al presentaron a dos pacientes con enfermedad de Lafora en los que la introducción de zonisamida en dosis de 600-800 mg/día mejoró tanto las mioclonías como las crisis tonicoclónicas generalizadas, que, además, controló los episodios de estado epiléptico intratable [10].
En el caso que presentamos, después de estar dos años en tratamiento con ácido valproico, levetiracetam y clonacepam con diferentes ajustes de dosis, la introducción de la zonisamida conllevó una mejoría notable tanto en la frecuencia como en la intensidad de las crisis mioclónicas y las crisis tonicoclónicas generalizadas, lo que fue un efecto mantenido en el tiempo y con buena tolerancia.
Conclusión
Con este caso clínico queremos destacar la eficacia que puede mostrar la zonisamida en el tratamiento de la epilepsia mioclónica progresiva, donde coexisten diferentes tipos de crisis, entre las cuales las más notorias son las mioclonías, que generalmente son refractarias a los fármacos anticrisis epilépticas (FACE).
Bibliografía
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↵ 3. Ueda Y, Doi T, Tokumaru J, Willmore LJ. Effect of zonisamide on molecular regulation of glutamate and GABA transporter proteins during epileptogenesis in rats with hippocampal seizures. Brain Res Mol Brain Res 2003; 116: 1-6.
↵ 4. Marinas A, Villanueva V, Giráldez BG, Molins A, Salas-Puig J, Serratosa JM. Efficacy and tolerability of zonisamide in idiopathic generalized epilepsy. Epileptic Disord 2009; 11: 61-6.
↵ 5. Villanueva V, Serrano-Castro PJ. Zonisamida en el tratamiento de la epilepsia: revisión de la bibliografía desde la terapia añadida a la monoterapia. Rev Neurol 2013; 56: 429-38.
↵ 6. Brigo F, Lattanzi S, Igwe SC, Behzadifar M, Bragazzi NL. Zonisamide add-on therapy for focal epilepsy. Meta-Analysis Cochrane Database Syst Rev 2020; 7: CD001416.
↵ 7. Vossler DG, Conry JA, Murphy JV; zonisamida-502/505 PME Study Group. Zonisamide for the treatment of myoclonic seizures in progressive myoclonic epilepsy: an open-label study. Epileptic Disord 2008; 10: 31-4.
↵ 8. Kyllerman M, Ben-Menachem E. Zonisamide for progressive myoclonus epilepsy: long-term observations in seven patients. Epilepsy Res 1998; 29: 109-14.
↵ 9. Italiano D, Pezzella M, Coppola A, Magaudda A, Ferlazzo E, Bramanti P, et al. A pilot open-label trial of zonisamide in Unverricht-Lundborg disease. Mov Disord 2011; 26: 341-3.
↵ 10. Yoshimura I, Kaneko S, Yoshimura N, Murakami T. Long-term observations of two siblings with Lafora disease treated with zonisamide. Epilepsy Res 2002; 46: 283-87. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción Los anestésicos locales (AL) son fármacos ampliamente utilizados para procedimientos anestésicos por su perfil riesgo/beneficio favorable respecto a los anestésicos generales. No obstante, estos fármacos no están exentos de efectos adversos. Caso clínico Hombre de 44 años sin antecedentes neurológicos que presenta un cuadro de toxicidad sistémica por AL tras la instilación de bupivacaína intratecal para ser intervenido de artroplastia de cadera. Conclusiones Los cuadros de toxicidad sistémica por AL pueden producir sintomatología neurológica asociada o no a inestabilidad hemodinámica. Habitualmente, los síntomas neurológicos ocurren de forma precoz y deben alertar sobre la posible ocurrencia de eventos hemodinámicos ulteriores que pueden comprometer la vida del paciente. Conocer la existencia y el manejo clínico de estos cuadros de toxicidad resulta fundamental para mejorar la evolución y el pronóstico de este cuadro potencialmente mortal.
Palabras claveanestésicos localesBupivacaínaEfecto adversoEpilepsiaEstado epilépticoToxicidad sistémica CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO
Introducción
Los anestésicos locales (AL) son fármacos utilizados por tener un perfil de riesgo/beneficio favorable respecto a los anestésicos generales. No obstante, su uso no está exento de riesgos y pueden producir, entre otros efectos adversos, cuadros de toxicidad sistémica [1,2].
Se estima que por cada 10.000 técnicas de anestesia locorregional con AL se producirán tres casos de toxicidad sistémica farmacológica. El uso de AL para bloquear nervios periféricos sería la técnica de anestesia locorregional que más incidencia de toxicidad sistémica asociada a AL presenta. Dentro de los bloqueos del nervio periférico, el bloqueo del nervio dorsal del pene sería la técnica que presentaría un mayor riesgo [3].
Se postula que la toxicidad sistémica por AL se produce cuando alcanzan la vía sistémica (inyección en zonas muy vascularizadas o intravenosa/intraarterial accidental) [4] y puede explicarse por su mecanismo de acción: los AL disminuyen el flujo de sodio a través del canal dependiente de voltaje NaV. Mediante esta unión, bloquean el potencial de acción en los cuadros de toxicidad, tanto a nivel cardíaco como neurológico. Existen al menos nueve canales NaV en el humano, y los AL pueden unirse a varias isoformas con distinta afinidad. Estas diferencias explicarían el espectro clínico de los cuadros de toxicidad [1].
Caso clínico
Paciente varón de 44 años, candidato a cirugía para artroplastia total de cadera sin antecedentes personales ni familiares de interés. En el quirófano, 10 minutos después de la instilación intratecal de 15 mg de bupivacaína hiperbárica al 0,5%, presentó cuadro de agitación, dolor en la región lumbar y mioclonías proximales en los miembros inferiores.
La intervención se suspendió. A pesar de sedar al paciente con un bolo de 50 mg de propofol y una perfusión de 200 mg/hora, por agitación, presentó crisis tonicoclónicas generalizadas con criterios de estado epiléptico [5], al presentar dichos movimientos tonicoclónicos bilaterales durante más de cinco minutos de duración de forma continua. El cuadro asoció inestabilidad hemodinámica (taquicardia ventricular, hipertensión arterial y temperatura de 38,5 °C). Se pautó diacepam intravenoso hasta 10 mg, sin mejoría de las crisis. Posteriormente, se pautó infusión intravenosa de 15 minutos con 3 g de levetiracetam y 2 g de ácido valproico, con 2 mg de midazolam intravenoso de rescate. Por sospecha de toxicidad tras AL, se inició emulsión lipídica intravenosa y antibioterapia de amplio espectro en espera del análisis del líquido cefalorraquídeo, que se suspendió cuando se obtuvo un resultado normal.
El paciente evolucionó favorablemente y a las 12 horas estaba clínicamente asintomático.
Se realizó una resonancia magnética de neuroeje y un electroencefalograma de vigilia a las 18 horas del inicio del cuadro clínico, sin hallazgos patológicos. El paciente fue dado de alta a las 48 horas asintomático.
Se revisó al mes en consultas de neurología y se retiraron los antiepilépticos. Tras 30 meses de seguimiento, no ha presentado nuevas crisis ni otra clínica neurológica.
Dada la relación temporal entre el AL y la clínica, la ausencia de antecedentes, la normalidad de las pruebas complementarias y la evolución del paciente, el cuadro parecía atribuible a toxicidad sistémica por AL. Al aplicar, en este caso, el algoritmo de Naranjo et al [6], indica una relación causal definitiva entre el fármaco y la reacción adversa.
Discusión
Se conoce que la bupivacaína se une a los canales de NaV con mayor avidez y durante más tiempo que otros AL menos potentes (por ejemplo, la lidocaína). Tanto la bupivacaína como la ropivacaína y la levobupivacaína tienen mayor potencial para causar toxicidad cardiovascular que neurológica [1].
La clínica neurológica asociada a cuadros de toxicidad suele ser inespecífica (mareo, vértigo, acúfenos, inatención, agitación…). Los signos neurológicos más precoces suelen ser mioclonías o temblor. A mayor concentración plasmática de AL, se presentarán crisis epilépticas tonicoclónicas [7,8].
Habitualmente, los síntomas neurológicos preceden a los cardiovasculares, ya que se manifiestan con concentraciones plasmáticas inferiores y deben alertar sobre la posible aparición de toxicidad cardiovascular, ya que pueden complicar la evolución clínica y ensombrecer el pronóstico [1,7,8].
Para el tratamiento de la toxicidad por AL, se han publicado varias guías de manejo: los síntomas neurológicos menores (mareo, acúfenos, vértigo…) no suelen requerir medicación. Si los síntomas progresan, es necesario asegurar la vía aérea, oxigenación, ventilación y medidas de soporte vital. Las crisis epilépticas pueden ceder con dosis bajas de midazolam (1-5 mg), propofol (50-100 mg), barbitúricos o benzodiacepinas [9]. Aunque no existe consenso, parece que el tratamiento con emulsión lipídica intravenosa puede acelerar la recuperación [9,10], ya que ‘atraparía’ la medicación liposoluble (como la bupivacaína y otros AL) en micelas que serían metabolizadas a nivel hepático, disminuyendo su concentración sanguínea [1].
En cuanto al uso de drogas vasoactivas, las guías de manejo proponen el uso de epinefrina o vasopresina. En el contexto de toxicidad por AL, el uso de fármacos arritmógenos puede ser contraproducente. Aunque no existe consenso sobre la dosis óptima, diferentes guías proponen el uso de epinefrina en dosis bajas (1 mg/kg) e ir aumentando la epinefrina o iniciar vasopresina en función de la respuesta [1,8,9].
En conclusión, la toxicidad sistémica tras AL es una complicación rara, pero grave. Esta complicación debe tenerse en cuenta en los pacientes que desarrollan síntomas neurológicos o cardiológicos agudos tras la administración de AL, ya que el reconocimiento y el tratamiento precoces pueden mejorar la evolución y el pronóstico de este cuadro potencialmente mortal.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La neuroleucemiosis es una rara enfermedad del sistema nervioso periférico producida por la infiltración por células leucémicas. Caso clínico Presentamos el caso de una paciente de 34 años con antecedente de una leucemia mielomonoblástica aguda en remisión, que presentaba una parálisis progresiva del nervio mediano derecho, del facial bilateral y del peroneal izquierdo. El electromiograma confirmó el diagnóstico de una neuropatía múltiple. La tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada mostró un hipermetabolismo de ambos nervios ciáticos, facial bilateral y mediano derecho. La biopsia de médula ósea confirmó la recidiva de la leucemia, por lo que se inició un nuevo ciclo de quimioterapia con mejoría de los déficits neurológicos. Conclusión La infiltración del sistema nervioso periférico por células leucémicas puede simular múltiples síndromes neurológicos dependiendo de las estructuras afectadas. La barrera hematonerviosa actúa como defensa de las células leucémicas contra la quimioterapia y el sistema inmunitario, por lo que el sistema nervioso periférico constituye un reservorio de las células leucémicas. Por ello, la neuroleucemia debe considerarse en pacientes con antecedentes de leucemia que presenten síntomas aislados de afectación del sistema nervioso periférico.
Palabras claveLeucemiaLinfomaMononeuropatía múltipleMultineuropatíaNeuroleucemiosisRecurrencia de leucemia CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo
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Introducción
La neuroleucemiosis es una rara enfermedad del sistema nervioso periférico producida por la infiltración de células leucémicas. Una de sus formas de presentación es la neuropatía múltiple. Presentamos un caso de neuropatía múltiple debido a una neuroleucemiosis en una paciente con leucemia mielomonoblástica aguda tratada.
Caso clínico
Mujer de 34 años con antecedente de leucemia mielomonoblástica aguda tratada con quimioterapia y trasplante hematopoyético alogénico, en remisión desde hacía tres meses. Consultó por parestesias progresivas en la mano derecha, entumecimiento facial izquierdo y alteración de la marcha por parálisis para la dorsiflexión del pie izquierdo. El examen neurofisiológico confirmó el diagnóstico de una neuropatía múltiple con afectación de los nervios mediano derecho, facial izquierdo y ambos peroneos. El aspirado de médula ósea y la punción lumbar realizadas en un primer momento descartaron la presencia de una recaída de la leucemia a nivel sistémico o del sistema nervioso central. La biopsia del nervio sural fue normal. Inicialmente se orientó como un fenómeno aloinmune en relación con el trasplante hematopoyético y se incrementó el tratamiento inmunosupresor. Sin embargo, la paciente presentó un empeoramiento clínico progresivo.
En el examen físico realizado dos meses después, se detectaron unas masas preauriculares bilaterales. La resonancia magnética facial confirmó la presencia de unas masas laterocervicales bilaterales con infiltración de las glándulas parótidas y un engrosamiento del nervio facial izquierdo (Fig. 1). Se realizó una biopsia guiada por ecografía de la glándula parótida que objetivó una infiltración por monocitos morfológicamente sugestivos de malignidad. Se descartó una infección activa por el virus de la varicela zoster, el virus del herpes simple humano 2, la parotiditis y el parvovirus. Una tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada mostró un hipermetabolismo de ambos nervios ciáticos, faciales y mediano derecho (Fig. 2).
Figura 1. Masas laterocervicales bilaterales que infiltran las glándulas parótidas (a) con realce tras la administración de contraste (b).
Figura 2. Captación de fluorodesoxiglucosa en los nervios ciático-tibial derecho (a) e izquierdo (b y c), mediano derecho (d) y facial bilateral (e).
Un nuevo aspirado de médula ósea confirmó el diagnóstico de una recaída de la leucemia a nivel sistémico. Se repitió la punción lumbar y se descartó infiltración del sistema nervioso central. La paciente fue tratada con un nuevo esquema de quimioterapia que incluía citarabina, fludarabina y mitoxantrona, y se consiguió una mejoría del déficit neurológico.
Discusión
La neuroleucemiosis puede simular múltiples patologías del sistema nervioso periférico, dependiendo de la estructura a la que afecte [1,2]. Se ha descrito en todo tipo de leucemias e incluso en algunos casos de linfoma, en cuya situación se conoce como neurolinfomatosis [1]. No obstante, donde se ha descrito con mayor frecuencia es en leucemias mieloides agudas, especialmente monocíticas o monoblásticas.
Se sospecha que la infiltración leucémica ocurre porque la barrera hematonerviosa actúa como defensa de las células leucémicas contra la quimioterapia y el sistema inmunológico [1,2]. Dado que el sistema nervioso periférico podría actuar como un ‘reservorio’ para las células leucémicas, la neuroleucemiosis generalmente se presenta como una recaída de la enfermedad meses o años después de la remisión inicial, aunque también puede aparecer durante la fase aguda o incluso como primera manifestación de la enfermedad [1,3].
Otra teoría sugiere que se produce por diseminación directa desde el sistema nervioso central a través del líquido cefalorraquídeo o las leptomeninges, ya que rara vez ocurre sin afectación central [2]. Sin embargo, en este caso, dos punciones lumbares descartaron la infiltración del sistema nervioso central.
La neuroleucemiosis, al constituir una forma de recaída extramedular de la leucemia, predice un mal pronóstico a largo plazo, si bien los casos sin afectación de la médula ósea presentan mejor pronóstico a corto plazo. En ausencia de afectación sistémica, se puede realizar un tratamiento local con radioterapia alcanzando una buena respuesta. En presencia de recaída sistémica, se requiere un régimen de tratamiento con quimioterapia que contenga agentes capaces de atravesar la barrera hematonerviosa [1,2]. El pronóstico neurológico es incierto, con casos descritos de recuperación completa después del tratamiento [1,3].
El diagnóstico diferencial de una neuroleucemiosis se debe realizar con complicaciones infecciosas, neuropatías de origen vasculítico, neurotoxicidad secundaria a quimioterapia, síndrome de Guillain-Barré y otras neuropatías de origen paraneoplásico [1,4].
En los pacientes que han recibido un trasplante de células madre hematopoyéticas como parte del tratamiento, se debe tener en cuenta la posibilidad de que los síntomas sean secundarios a una manifestación de la enfermedad de injerto contra huésped. La afectación del sistema nervioso periférico por la enfermedad de injerto contra huésped es muy rara y aparece en menos del 5% de los pacientes durante el primer año [4]. A menudo se asemeja a otras enfermedades autoinmunes, como algunas formas de polineuropatía, plexopatía, miastenia grave o miositis [5,6]. Hasta la fecha, la neuropatía múltiple no se ha descrito como una forma de enfermedad de injerto contra huésped. En caso de sospecha, se debe tener en cuenta que la enfermedad de injerto contra huésped con afectación neurológica únicamente se puede diagnosticar si el paciente tiene afectación de otros órganos y se han descartado otras causas [4,5].
En resumen, la presencia de síntomas sugestivos de neuropatía periférica en pacientes con antecedentes de leucemia debe considerarse siempre como una señal de alerta, aunque la enfermedad se encuentre en fase de remisión. Si se confirma una neuroleucemiosis, se debe descartar la afectación del sistema nervioso central y la recaída sistémica.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La infección por coronavirus de tipo 2 (SARS-CoV-2), causante del síndrome respiratorio agudo grave (COVID-19), produce complicaciones tromboembólicas, incluyendo casos de enfermedad cerebrovascular aguda. Debido al estado de hipercoagulabilidad que acompaña al embarazo, el riesgo trombótico en estas pacientes puede ser especialmente relevante. Caso clínico Presentamos el caso de una mujer de 41 años, gestante de 34 + 1 semanas, diagnosticada de neumonía intersticial bilateral, SARS-CoV-2. La paciente presentó insuficiencia respiratoria grave, por lo que se decidió la realización de una cesárea urgente y se trasladó a la unidad de cuidados intensivos. Durante su estancia en ésta, la paciente presentó un episodio brusco de disminución del nivel de consciencia, y se evidenció por angiorresonancia magnética una trombosis en la arteria vertebral izquierda y en la arteria basilar, con presencia de infarto isquémico agudo en ambos hemisferios cerebelosos y afectación bilateral del tronco del encéfalo. Conclusión La enfermedad grave por el SARS-CoV-2 produce un estado protrombótico que se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad. El último trimestre del embarazo y el puerperio son factores de riesgo protrombóticos conocidos. Las recomendaciones del manejo de anticoagulación en pacientes embarazadas con COVID-19 se basan en una evidencia limitada. Éste es el primer caso publicado en España de trombosis arterial cerebral en una paciente embarazada con infección por el SARS-CoV-2.
Palabras claveCOVID-19EmbarazoEnfermedad cerebrovascularHipercoagulabilidadSARS-CoV-2Trombosis arterial CategoriasInfeccionesPatología vascular
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Introducción
Desde la documentación del primer caso de enfermedad por coronavirus de 2019 (COVID-19) en diciembre de 2019, se han producido más de 200 millones de contagios alrededor del mundo y se han documentado más de cuatro millones de fallecimientos hasta agosto de 2021 [1]. La enfermedad abarca un amplio abanico de manifestaciones clínicas, desde pacientes asintomáticos o con un cuadro pseudogripal hasta situaciones graves que conducen al fallecimiento. Estas últimas suelen comenzar como una neumonía con insuficiencia respiratoria que progresa a distrés respiratorio y a fallo multiorgánico.
Las complicaciones neurológicas de la COVID-19 son diversas y agrupan desde síntomas inespecíficos, como mialgias (17,2%), cefalea (14,1%), mareo (6,1%), anosmia (4,9%) o disgeusia (6,2%), hasta alteraciones del nivel de conciencia (19,6%), miopatía (3,1%), disautonomía (2,5%), enfermedad cardiovascular (1,7%), convulsiones (0,7%) o trastornos del movimiento (0,7%). En esta serie, las complicaciones neurológicas fueron la causa del 4,1% de todos los fallecimientos [2].
La hipercoagulabilidad es una manifestación clínica frecuente en los pacientes con COVID-19 y un predictor de empeoramiento clínico. Tanto las trombosis venosas como el embolismo pulmonar son más frecuentes en los pacientes hospitalizados con COVID-19 en comparación con otros pacientes hospitalizados por otras entidades clínicas, incluso cuando reciben adecuada tromboprofilaxis. Además, los pacientes con COVID-19 tienen un riesgo de trombosis arterial (ictus isquémico, infarto agudo de miocardio e isquemia arterial periférica). La coagulación intravascular diseminada puede ocurrir en los enfermos críticos y es un predictor de mortalidad.
El embarazo es una situación clínica en la que las pacientes son más susceptibles de sufrir infecciones virales graves secundariamente a los cambios fisiológicos de la inmunidad, más riesgo de hipoxemia secundaria a cambios en la mecánica ventilatoria y mayor probabilidad de distrés respiratorio secundario al aumento fisiológico del volumen plasmático y al aumento de permeabilidad vascular. Además, el embarazo confiere un aumento de riesgo de ictus en las mujeres, y el período de mayor riesgo es el momento del periparto/posparto, coincidiendo con el máximo riesgo de enfermedades hipertensivas y el pico de hipercoagulabilidad gestacional. Los datos de los Centers for Disease Control and Prevention sugieren que en las mujeres embarazadas no hay un aumento del riesgo de mortalidad, pero sí del de ser hospitalizadas y de ser intubadas en unidades de cuidados intensivos comparadas con pacientes sin infección por COVID-19 [3]. La bibliografía actual no muestra un aumento de trombosis venosa profunda ni de inmunotrombosis en las series en pacientes embarazadas con COVID-19 comparadas con las pacientes no embarazadas; sin embargo, los clínicos deben estar alerta de dichas complicaciones.
Caso clínico
Mujer de 41 años, natural de Bolivia, gestante de 34 + 1 semanas, con antecedentes de alergia al ácido acetilsalicílico y a la penicilina, y asma bronquial. Acudió a urgencias de nuestro hospital con una clínica de febrícula, artralgias y tos seca de tres días de evolución, y disnea en las últimas 24 horas, y la reacción en cadena de la polimerasa de SARS-CoV-2 en exudado nasofaríngeo fue positiva. La paciente no había recibido ninguna vacuna para el SARS-CoV-2. La radiografía de tórax objetivó unos infiltrados intersticiales bilaterales, compatibles con neumonía por SARS-CoV-2. La analítica en el ingreso mostró una linfopenia de 1.000 × 109/L; dímero-D, 718 ng/mL; fibrinógeno, 670 mg/dL; l-lactato deshidrogenasa, 348 U/L; ferritina, 32 µg/L; y relación entre la presión parcial de oxígeno arterial y la fracción inspirada de oxígeno calculada en gasometría arterial, 514. El resto de los parámetros de la coagulación fueron normales. De acuerdo con nuestro protocolo hospitalario, se inició tratamiento con enoxaparina 60 UI cada 24 horas y dexametasona 8 mg cada 24 horas.
El quinto día de ingreso, la paciente presentó deterioro de la función respiratoria. Se decidió la realización de cesárea urgente con nacimiento de un bebé sano y la paciente fue trasladada a la unidad de cuidados intensivos. Presentó empeoramiento de los biomarcadores: dímero-D, 33.211 ng/mL; linfocitos, 400 × 109/L; interleucina 6, 114 pg/mL; l-lactato deshidrogenasa, 927 U/L; y ferritina, 369 µg /L. Se inició tratamiento con tocilizumab. El décimo día de ingreso presentó un episodio brusco de disminución del nivel de consciencia que precisó intubación orotraqueal. Se realizó una tomografía cerebral que evidenció lesiones hipodensas en ambos hemisferios cerebelosos. A las 24 horas se completó el estudio con resonancia magnética cerebral con estudio vascular, en la que se apreció lesión isquémica aguda extensa en ambos hemisferios cerebelosos, la protuberancia, el mesencéfalo y el lóbulo occipital izquierdo, así como una oclusión de la arteria vertebral izquierda y de la arteria basilar (Figs. 1 y 2). En la exploración neurológica sin sedación, la paciente presentaba situación de coma con ausencia de respuesta a estímulos, anisocoria pupilar, disminución de los reflejos corneales, abolición de los oculocefálicos y reflejo cutáneo plantar extensor bilateral. El electrocardiograma y la ecocardiografía fueron normales. No hubo mejoría neurológica y tras tres semanas desde el inicio de los síntomas, la paciente falleció.
Figura 1. Resonancia magnética cerebral, cortes axiales, secuencia de difusión: lesión extensa en la protuberancia y ambos hemisferios cerebelosos que restringe la difusión en relación con la afectación isquémica aguda a ese nivel.
Figura 2. Angiografía por resonancia magnética de los troncos supraaórticos. Oclusión de la arteria vertebral izquierda en el segmento V4 y oclusión del tercio medio de la arteria basilar.
Discusión
Se han propuesto diferentes vías fisiopatológicas para relacionar el SARS-CoV-2 con un estado de hipercoagulabilidad, como la cascada de citocinas, la microtrombosis y el daño endotelial secundario. La actividad excesiva del sistema inmune innato causa una cascada de citocinas que ocasiona daño en el sistema microvascular y activa el sistema de la coagulación, de una manera similar a la coagulopatía producida en la sepsis bacteriana, pero con algunas peculiaridades. La coagulopatía asociada a la COVID-19 se caracteriza por la elevación del fibrinógeno y el dímero-D, con una discreta o nula elevación del tiempo de protrombina y el tiempo de tromboplastina parcial activado, y una leve trombocitopenia, relacionándose la elevación del dímero-D con una mayor mortalidad [4]. La interleucina 6 parece estar más aumentada que en la sepsis bacteriana y es una molécula clave en la inducción de la expresión del factor tisular y la producción de fibrinógeno. Por otro lado, existe una evidencia cada vez más clara que implica a la endotelitis en la fisiopatología de la coagulopatía [5].
Los cambios fisiológicos durante el embarazo tienen un impacto significativo en los sistemas inmunológico, respiratorio, cardiovascular y de la coagulación. El embarazo es un estado de hipercoagulabilidad en el que existe un aumento de factores protrombóticos, como los factores VII, VIII, X, XII y de von Willebrand, y el fibrinógeno, así como un descenso de la proteína S y una alteración de la fibrinólisis, especialmente en el período del periparto [6]. Por eso la interpretación de los parámetros hemostáticos en las gestantes con enfermedad por COVID-19 requiere algunas consideraciones especiales. Los niveles de dímero-D aumentan progresivamente en el embarazo, con un pico en el tercer trimestre hasta de 13.000 ng/mL [7]; no obstante, aunque elevaciones leves o moderadas de este parámetro en pacientes embarazadas tienen un significado incierto y el límite no está bien establecido, las elevaciones significativas deben evaluarse cuidadosamente.
En nuestro caso, la paciente presentó como complicación trombótica un ictus isquémico agudo, acompañado de elevación de marcadores trombóticos, complicación que se ha descrito previamente [8]. El territorio cerebral afecto es el posterior, coincidiendo con el análisis de otras series. No obstante, sucedió a los 13 días desde el inicio de los síntomas, y fue posterior a la media descrita [9].
Las guías actuales recomiendan el tratamiento profiláctico con heparina de bajo peso molecular en gestantes ingresadas con neumonía por SARS-CoV-2 y hasta seis semanas tras el parto en pacientes diagnosticadas en el tercer trimestre. Durante su estancia en el hospital, la paciente había sido tratada con heparina de bajo peso molecular de manera profiláctica siguiendo las recomendaciones actuales. En un estudio reciente, Lawler et al demuestran que el tratamiento con heparina de bajo peso molecular en dosis anticoagulantes en pacientes no críticos aumenta la probabilidad de supervivencia con una reducción del uso de soporte cardiovascular o respiratorio en comparación con la profilaxis tromboembólica, independientemente de los valores del dímero-D. Sin embargo, de los 2.226 pacientes aleatorizados, el número de eventos trombóticos en el grupo de la anticoagulación fue de 16 frente a 28 en el grupo de control (odds ratio: 1,9; intervalo confianza al 95%: 0,95-3,81). En el grupo de anticoagulación hubo un evento isquémico cerebrovascular frente a dos eventos en el grupo de control [10].
Las mujeres embarazadas, además, han sido sistemáticamente excluidas de este y de otros ensayos clínicos, por lo que la vacunación en este grupo poblacional sigue siendo, por el momento, la única estrategia basada en la evidencia para evitar la infección grave por COVID-19.
En conclusión, la enfermedad grave por el SARS-CoV-2 produce un estado protrombótico que se correlaciona con el pronóstico de la enfermedad. Las complicaciones neurológicas de la enfermedad son diversas, con un aumento de casos de enfermedad cerebrovascular aguda. El embarazo es una situación de riesgo de presentar ingreso en la unidad de cuidados intensivos e intubación, y los efectos de la hipercoagulabilidad del tercer trimestre y el puerperio, junto con la infección por el SARS-CoV-2, grave podrían ser sumatorios.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción El botulismo es un síndrome neuroparalítico hoy en día infrecuente, potencialmente fatal, causado por neurotoxinas de Clostridium botulinum. El origen es alimentario en el 25% de los casos. Caso clínico Describimos el caso confirmado de botulismo alimentario en una paciente atendida en nuestro hospital en septiembre de 2020 y la sospecha de un segundo caso en un familiar de la paciente, no confirmado éste por las pruebas de laboratorio. La instauración en pocos días de una afectación bilateral de pares craneales, incluyendo disfagia, disnea y disartria, junto con midriasis y tetraparesia graves, precedida de diarrea, constituyó la presentación clínica en el primer caso; mientras que en su familiar cursó con síntomas inespecíficos y transitorios. Constatamos disautonomía consistente en hipotensión arterial en ambos casos. Teniendo en cuenta la situación pandémica en aquel momento, se descartó repetidamente la infección por SARS-CoV-2 antes de plantear alternativas diagnósticas. La neurotoxina B de C. botulinum fue detectada en las heces de la paciente, confirmando el diagnóstico de botulismo, que relacionamos con la ingesta de una conserva casera de alubias. Se completó el diagnóstico diferencial del cuadro descartando otras posibles etiologías. Conclusión La sospecha clínica temprana, confirmada con los hallazgos de laboratorio y neurofisiológicos y que llevaron al manejo específico de la paciente, fueron cruciales para la evolución favorable. No fue necesario aplicar medidas de salud pública, a excepción de la notificación a sus allegados de la contaminación detectada. Conocer la existencia de esta patología puede contribuir a su pronóstico.
Palabras clavebotulinumBotulismo alimentarioCcaso clínicoMidriasisNeuroparalíticoTetraparesia
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Introducción
El botulismo es un síndrome neuroparalítico potencialmente fatal, causado por las neurotoxinas que produce la bacteria grampositiva Clostridium botulinum. Las neurotoxinas inhiben la liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que da lugar a fallo parasimpático y parálisis flácida descendente, transitoria, pero que puede ser fatal si no se trata adecuadamente. Existen varios tipos de botulismo atendiendo al origen de la contaminación por las neurotoxinas: colonización de las heridas por C. botulinum en los tejidos a través de la herida o por la inyección de heroína contaminada en adictos a drogas por vía endovenosa; ingestión de la toxina producida en alimentos mal conservados contaminados con la bacteria; e ingestión de esporas de C. botulinum que producen la toxina en el intestino, fundamentalmente en el lactante.
El botulismo alimentario es raro hoy en día –un 25% de los casos–. En España se han descrito 9-13 casos anuales en las últimas décadas [1].
Describimos el caso confirmado de botulismo alimentario originado por la ingesta de una conserva casera de alubias en una paciente, atendida en septiembre 2020 en nuestro hospital, junto con otro caso posible en el familiar y conviviente de la paciente. La sospecha clínica fue esencial para el diagnóstico, posibilitando el manejo óptimo. La resolución del cuadro clínico fue completa en ambos casos.
Se obtuvo consentimiento informado para la publicación del caso por parte de los pacientes.
Casos clínicos
Caso confirmado
Mujer de 71 años, que fue atendida en urgencias del Hospital de Mataró (Barcelona, España) el 9 de septiembre de 2020 con debilidad progresiva, por lo que se decidió su ingreso en neurología. Como antecedentes patológicos destacaban hipertensión arterial, temblor esencial, artrosis y trastorno de ansiedad leve, en tratamiento con gabapentina, sertralina y tramadol. La paciente había consultado a su médico de cabecera el 1 de septiembre de 2020 por dolor abdominal, junto con diarrea leve que duró 24 horas. Al día siguiente comenzó a sentirse débil y, a lo largo de los días siguientes, apareció disnea y disfagia, por lo que se sospechó laringitis y se le recetó prednisona. El 8 de septiembre de 2020 fue visitada nuevamente por su médico de cabecera por empeoramiento global de la debilidad; presentaba, además, disartria, disfagia y ptosis bilateral, por lo que fue derivada a urgencias del hospital.
A su llegada no presentaba fiebre, la presión arterial y la frecuencia cardíaca eran normales, y la exploración física era normal, a excepción de taquipnea moderada. El examen neurológico mostró ptosis palpebral bilateral, parálisis facial bilateral, midriasis bilateral arreactiva a la luz y a la acomodación, oftalmoparesia bilateral tanto para la suprainfraversión como para la mirada horizontal bilateral, tetraparesia moderada en las extremidades (3/5), y disfonía y disfagia graves. Ella estaba consciente y el contenido del lenguaje era normal, al igual que los reflejos miotáticos, la sensibilidad y la coordinación. Las maniobras de fatigabilidad no fueron concluyentes y se realizó la prueba del hielo, que resultó positiva, mejorando –transitoriamente– la ptosis.
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para el SARS-CoV-2 fue repetidamente negativa (en su ambulatorio y en el hospital). La gasometría arterial mostró hipoxemia: 75, con SO2 al 95%, y el resto de las exploraciones realizadas en urgencias resultaron normales (radiografía de tórax, análisis de sangre de rutina, electrocardiograma).
Se inició tratamiento de soporte con oxígeno, sueroterapia, nutrición por sonda nasogástrica y medidas encaminadas a la prevención de complicaciones. El cuadro se estabilizó el tercer día del ingreso en planta, sin requerir soporte ventilatorio avanzado, y comenzó una mejoría lenta a partir del octavo día, iniciando tolerancia a la dieta adaptada de disfagia. Durante la primera semana presentaba hipotensión arterial, que fue corrigiéndose con la sueroterapia. A partir de la segunda semana, pudo iniciar rehabilitación física, con buena evolución, por lo que fue trasladada a un centro específico de rehabilitación al 19.º día, y entonces fue capaz de deambular con ayuda bilateral. En la visita de control en consultas externas de neurología seis semanas después, la paciente estaba completamente recuperada.
Caso no confirmado
Varón de 78 años, marido de la paciente, visitado en urgencias del Hospital de Mataró en tres ocasiones entre el 11 y el 22 de septiembre de 2020, con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, estables con tratamiento habitual. Presentaba síntomas inespecíficos, como astenia, mareos y malestar, coincidiendo con hipotensión arterial de causa orientada como farmacológica. En el examen físico se constataron cifras tensionales < 110/70 (92/67 la cifra más baja) repetidamente, y el resto del examen físico fue normal. No se detectó fiebre y los exámenes complementarios también resultaron normales (radiografía de tórax, electrocardiograma, análisis de sangre y orina, y PCR para el SARS-CoV-2). Se recuperó espontáneamente a lo largo de la semana siguiente, por lo que no se realizaron más exploraciones. Fue al conocerse el diagnóstico de botulismo en su esposa cuando se investigó la presencia de neurotoxina, negativa en su caso.
Exámenes de laboratorio
La PCR para la neurotoxina B dio positivo en heces de la paciente el día 18 desde el inicio de los síntomas en el caso 1, cuando estaba gravemente enferma; pero negativo en el paciente 2, una semana después de la recuperación completa de los síntomas.
El electromiograma en el caso 1 (no realizado en el caso 2) fue compatible con la sospecha clínica. Se realizaron maniobras de facilitación, con estimulación a alta y a baja frecuencia sobre el nervio abductor del meñique, y se observó en todas ellas una respuesta motora incremental que no llegaba al 100% (menos espectacular de lo que suele verse en el síndrome de Eaton-Lambert), sugestiva de afectación presináptica en la unión neuromuscular (Figura).
Figura. Electromiograma que muestra una respuesta motora incremental después de la estimulación nerviosa repetida de alta frecuencia, lo que sugiere un defecto de transmisión presináptica, como se describe para el botulismo.
Los exámenes realizados, en el caso 1, con el fin de excluir entidades como ictus, miastenia grave, etc., resultaron negativos: resonancia magnética craneal, análisis de sangre, incluyendo anticuerpos del receptor de acetilcolina, fibrogastroscopia y tomografía computarizada torácica.
Discusión
Describimos un caso de botulismo alimentario vinculado a una conserva casera de alubias en mal estado, junto con otro caso posible en un miembro de su familia que había ingerido el mismo alimento potencialmente contaminado, lo que podría considerarse como un brote de botulismo alimentario en nuestro país.
Hoy en día es una enfermedad muy rara, aunque se debe tener en cuenta, debido a su potencial pronóstico fatal. La sospecha clínica es esencial para iniciar precozmente el tratamiento específico e investigar posibles brotes. En nuestro caso, la midriasis bilateral arreactiva en una paciente consciente sin antecedente traumático ni de uso de colirios y los síntomas abdominales asociados los días previos fueron claves para sospechar el diagnóstico.
El diagnóstico de confirmación es microbiológico, basado en la detección de neurotoxinas en el suero, las heces –como en nuestro caso–, el aspirado gástrico y/o los alimentos. La presencia del C. botulinum en los alimentos es útil, pero no diagnóstica, dada la ubicuidad de las esporas.
En las últimas décadas, se comunican pocos casos y brotes en la bibliografía, como, por ejemplo, el ocurrido en Finlandia [2] por conservas de aceitunas en mal estado. En España, también encontramos casos publicados en Guadalajara [3], en la Comunidad de Madrid [1] y en Barcelona, y este último notificó dos brotes simultáneos en 2012 [4]. Un artículo reciente revisa la enfermedad en Francia desde 1875 hasta 2016 [5]. La toxina de tipo B es la más prevalente, y las conservas caseras, la causa principal de botulismo alimentario, sin que llegue a confirmarse el alimento contaminado causal en la mitad de los casos, como ocurre en el caso que aquí comentamos.
Es interesante mencionar también los casos descritos de botulismo relacionado con cocaína inhalada, tanto en nuestro país [6] como en Francia [7], en los primeros años del siglo xxi.
La afectación disautonómica se ha descrito en el botulismo, al igual que como consecuencia de otros agentes patógenos [8]. En los casos que describimos consistió en hipotensión arterial, que mejoró en el caso 1 durante la primera semana de hospitalización y en el caso 2 a lo largo de 15 días, en los que consultó repetidamente al servicio de urgencias. En el caso 1, mejoraron seguidamente la midriasis, la oftalmoparesia, la disfagia y, finalmente, la tetraparesia.
En cuanto al tratamiento específico con suero antitoxina, no se indicó en nuestro caso, dado el retraso desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso hospitalario. El curso clínico fue favorable con el tratamiento médico de soporte y el cuadro se resolvió por completo en seis semanas. Esta recuperación ocurrió, como se describe clásicamente, de forma paulatina y en el orden inverso en el que habían ido apareciendo los diferentes síntomas.
Otro punto de interés en nuestro caso fue la positividad que encontramos en la prueba del hielo, generalmente descrita en la miastenia grave, pero también en el botulismo [9]. Fácil y accesible, podría ser útil para el diagnóstico, junto con la electromiografía, que es la principal ayuda para el diagnóstico [10].
A excepción de la notificación a familiares y personas de su entorno con las que hubieran podido compartir alimentos, no fue necesario implementar medidas de salud pública. En el ingreso hospitalario, la muestra del alimento sospechoso, una conserva casera de alubias, ya no estaba disponible. Sólo los pacientes que describimos habían comido dicha conserva.
Conclusión
Aunque infrecuente, C. botulinum sigue presente en nuestro medio. Consideramos esencial el conocimiento y la sospecha clínica del botulismo, lo que contribuye a la evolución favorable de esta entidad.
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RESUMEN
Introducción La cefalea es uno de los motivos más frecuentes de consulta médica. La de tipo SUNCT forma parte de las cefaleas primarias de tipo trigeminoautonómico y debe considerarse en casos de dolor hemifacial de corta duración asociado a signos disautonómicos. Adicionalmente, dentro del enfoque de esta enfermedad se deben descartar causas secundarias que faciliten su aparición. Caso clínico Se describe un caso de cefalea de novo de tipo SUNCT en el cual se documentó afectación de la primera rama del nervio trigémino por infección del virus herpes zóster tras seis días de aparición del dolor. Conclusión Habitualmente, las cefaleas trigeminoautonómicas son primarias; sin embargo, existen múltiples entidades descritas asociadas a cefalea de tipo SUNCT de etiología secundaria. Dentro de éstas debe considerarse la infección por el virus herpes zóster en el inicio de episodios compatibles con cefalea de tipo SUNCT que no respondan al tratamiento médico.
Palabras claveCefaleaCefaleas primariasDolor facialherpes zósterNervio trigéminoSUNCT CategoriasCefalea y MigrañaDolorInfecciones
TEXTO COMPLETO
Introducción
La cefalea es un motivo frecuente de consulta en la práctica clínica y es una de las condiciones que más producen discapacidad según la Organización Mundial de la Salud [1]. Las cefaleas trigeminoautonómicas se encuentran conformadas por la cefalea en racimos, la hemicránea paroxística, la hemicránea continua y la cefalea neuralgiforme unilateral de breve duración, dividida en SUNA (short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with cranial autonomic symptoms) y SUNCT (short-lasting unilateral neuralgiform headache attacks with conjuntival injection and tearing) [2]. Dentro del grupo de cefaleas primarias, las trigeminoautonómicas son las de menor prevalencia (<0,1%) [3,4], y se ha notificado en la bibliografía una prevalencia estimada de la cefalea neuralgiforme unilateral de breve duración de 6,6 por cada 100.000 habitantes [5].
Para realizar el diagnóstico de cefalea de tipo SUNCT se requieren al menos 20 episodios caracterizados por presentar dolor unilateral, moderado o grave en las regiones orbitaria, supraorbitaria, temporal y/u otra distribución trigeminal, que tengan una duración de entre 1 y 600 segundos en forma de punzadas únicas, una serie de punzadas o en patrón de diente de sierra, y que cumplan al menos uno de los siguientes síntomas o signos ipsilaterales al dolor: hiperemia conjuntival y/o lagrimeo, congestión nasal y/o rinorrea, edema palpebral, sudoración frontal y facial, miosis y/o ptosis; además, debe presentarse con una frecuencia de al menos una vez al día. Para establecer el diagnóstico necesariamente debe encontrarse hiperemia conjuntival y lagrimeo ipsilateral al dolor [2]. Se describen las características de las cefaleas trigeminoautonómicas en la tabla [6].
Tabla. Características de las cefaleas trigeminoautonómicas y neuralgia del trigémino.
Duración del ataque de dolor
Número de episodios al día
Localización más frecuente del dolor
En racimos
15-180 minutos
5
V1
Hemicránea paroxística
2-30 minutos
20
V1
SUNCT
1-600 segundos
20
V1
Hemicránea continua
Dolor continuo
Un episodio mayor de tres meses de duración
Hemicránea con exacerbaciones en el territorio de V1
Neuralgia del trigémino
Fracciones de segundo a dos minutos
3 a
V2-V3
V1: primera rama del nervio trigémino; V2: segunda rama del nervio trigémino; V3: tercera rama del nervio trigémino. a Número no determinado por los criterios de ICHD-3.
Por la gravedad del dolor y la frecuencia de los episodios, es fundamental realizar un diagnóstico preciso, con el fin de evitar conductas terapéuticas inadecuadas. Describimos el caso de una paciente con cefalea de tipo SUNCT que comenzó dentro del curso de infección por el virus herpes zóster, que es el primer caso publicado en la bibliografía hispana que relaciona estas dos entidades.
Caso clínico
Mujer de 28 años que acudió por presentar desde hacía tres días una cefalea hemicránea izquierda de intensidad moderada, de tipo punzada, con múltiples exacerbaciones menores de cinco segundos de duración. El dolor alcanzaba una gravedad subjetiva de 10/10 (aproximadamente, 40 episodios al día) y se asoció a lagrimeo continuo, enrojecimiento ocular y blefaroptosis ipsilateral. Ambulatoriamente recibió tratamiento con naproxeno con dosis de 75 mg cada ocho horas sin mejoría, motivo por el cual consultó a urgencias. En el momento del ingreso hospitalario se le dio tratamiento con ketorolaco 30 mg cada ocho horas e hidrocodona 12,5 mg al día durante tres días, sin mejoría.
Durante la hospitalización, los signos vitales fueron normales y el examen físico documentó presencia de signos disautonómicos referidos, sin otros hallazgos relevantes. Dentro del enfoque inicial, se decidió descartar patología orgánica en el sistema nervioso central, por lo que se realizó una resonancia magnética cerebral simple y con contraste, sin evidencia de lesiones. Dentro del proceso diagnóstico se pensó en una neuralgia del trigémino; sin embargo, se consideró de menor probabilidad por la intensidad de la cefalea, la frecuencia del dolor y los síntomas trigeminoautonómicos tan marcados que presentó la paciente. Finalmente, se consideró como diagnóstico principal una cefalea trigeminoautonómica de tipo SUNCT, de acuerdo con los criterios de la Clasificación Internacional de las Cefaleas, tercera edición (ICHD-3).
Debido a la persistencia de síntomas el día 6 de evolución, se inició tratamiento con lamotrigina 12,5 mg cada 12 horas en dosis ascendentes y manejo en la unidad de cuidados intensivos para vigilancia durante el tratamiento con infusión de lidocaína. Previo al traslado a la unidad de cuidados intensivos, se evidenció aparición de eritema orbitario junto con lesión única de tipo vesicular supraorbitaria ipsilateral dolorosa y pruriginosa, con posterior evolución a lesiones confluentes que aumentaron en número y tamaño progresivamente en 24 horas, cuadro compatible con infección por el herpes zóster en territorio de la primera rama del nervio trigémino.
Durante la vigilancia en la unidad de cuidados intensivos no presentó mejoría de la cefalea, por lo que se suspendió la infusión de lidocaína y se inició aciclovir en dosis de 30 mg/kg, junto con opioides intravenosos. Con este último tratamiento se logró la resolución del dolor y de los síntomas disautonómicos después del séptimo día de tratamiento. Se completó un esquema endovenoso de aciclovir durante 14 días y se dio de alta con pregabalina con dosis de 100 mg cada ocho horas.
En el seguimiento ambulatorio, después de un mes de la hospitalización, se encontró mejoría clínica, y se le realizaron estudios de radiografía de tórax y ELISA-virus de la inmunodeficiencia humana, los cuales fueron normales. Finalmente, se continuó la pregabalina en la misma dosis durante un mes más para evitar recurrencias y mejorar el dolor residual. A los seis meses de seguimiento, la paciente se encontraba asintomática y sin presentar nuevas recaídas.
Discusión
La cefalea de tipo SUNCT es una entidad de baja prevalencia, descrita por primera vez en 1978 por Sjaastad et al [7]. Dentro del grupo de cefaleas trigeminoautonómicas, la de tipo SUNCT tiene los episodios de menor duración, que varían entre 1 y 600 segundos con aparición de dolor sin período refractario. Respecto a las características del dolor, se han descrito patrones de picos aislados, series de picos y de tipo sierra (Figura) en todos los casos, y asociación con al menos un síntoma disautonómico.
Figura. Patrones de dolor en la cefalea de tipo SUNCT: a) Patrón de picos aislados de dolor; b) Patrón de series de picos; c) Patrón de tipo sierra.
Aunque las cefaleas trigeminoautonómicas son primarias por definición, es recomendable descartar causas secundarias. En el caso de la cefalea de tipo SUNCT de etiología secundaria, se han descrito lesiones en la fosa posterior [8] y otras etiologías, como infecciosas y neoplasias [9].
De acuerdo con nuestra experiencia en el diagnóstico diferencial de las cefaleas trigeminoautonómicas de tipo racimos, el uso adecuado de los criterios de la ICHD-3 constituye un elemento útil para diferenciar causas primarias de secundarias [10]. Sin embargo, dada la clínica variada del SUNCT y la alta probabilidad de refractariedad terapéutica, es conveniente, en todos los casos, sumar al uso de los criterios de la ICHD-3 la utilización de métodos diagnósticos paraclínicos que permitan descartar las etiologías mencionadas previamente.
Teniendo en cuenta los datos consignados en Medline, existen pocos informes de casos que relacionen la cefalea de tipo SUNCT y el virus herpes zóster. Este tipo de infección se asocia a dolor craneofacial por su fisiopatología, en la cual ocurre afectación del ganglio sensitivo del nervio trigémino. Sin embargo, en la mayoría de los casos, el dolor coincide con la manifestación de lesiones en la piel. En esta descripción de caso llama la atención la latencia de aparición de las lesiones seis días después del inicio del dolor, lo cual, sumado a los estudios de resonancia dentro de límites normales y la reunión de los criterios de la ICHD-3 llevó a pensar en una etiología primaria.
En conclusión, a pesar de que la mayoría de las ocasiones las cefaleas trigeminoautonómicas son primarias, existen múltiples entidades descritas asociadas a cefalea de tipo SUNCT de etiología secundaria. Dentro de estas entidades, sugerimos considerar la infección por herpes zóster en el inicio de episodios compatibles con cefalea de tipo SUNCT con tratamiento médico refractario y vigilar la aparición de lesiones cutáneas compatibles con este virus.
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RESUMEN
Introducción COVID-19 (coronavirus disease-2019) es la enfermedad secundaria a la infección por el coronavirus de tipo 2 o SARS-CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2), que se ha constituido como pandemia desde diciembre de 2019. Si bien la afectación más frecuente y grave es la pulmonar, las complicaciones neurológicas secundarias a la COVID-19 son cada vez más reconocidas. La encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) es una enfermedad autoinmune poco frecuente, clásicamente secundaria a una infección viral previa o concomitante. Existen informes de EMAD asociada a la COVID-19, casi todos con afectación respiratoria asociada. Presentamos el caso de una mujer joven diagnosticada con EMAD secundaria a la infección por el SARS-CoV-2 sin afectación respiratoria. Caso clínico Mujer de 20 años que consultó por cuadro de desorientación y alteración conductual de una semana de evolución. Destaca en la historia la presencia de anosmia y sensación febril dos semanas antes del inicio de los síntomas neurológicos. En el examen físico destacó somnolencia, desorientación, hemianopsia homónima izquierda y síndrome piramidal ipsilateral. Se realizó una resonancia magnética encefálica que mostró múltiples lesiones inflamatorias desmielinizantes bihemisféricas de la sustancia blanca sugerentes de EMAD. La reacción en cadena de la polimerasa del SARS-CoV-2 en aspirado nasofaríngeo resultó positiva. Se descartaron otras causas de lesiones inflamatorias. Recibió esteroides con excelente respuesta. Conclusión La EMAD es una complicación extremadamente rara en pacientes con COVID-19 que debe considerarse como una causa tratable de encefalopatía y/o déficits neurológicos multifocales en pacientes con infección activa o reciente por SARS-CoV-2 con o sin manifestaciones respiratorias.
Palabras claveCOVID-19Encefalitis autoinmuneEncefalitis postinfecciosaEncefalomielitis aguda diseminadaEnfermedad de sustancia blancaSARS-CoV-2 CategoriasInfecciones
TEXTO COMPLETO
Introducción
COVID-19 (coronavirus disease-2019) es la enfermedad secundaria a la infección por coronavirus de tipo 2 o SARS-CoV-2, que ha logrado expandirse por el mundo entero desde diciembre de 2019 hasta constituirse como pandemia.
Aunque el SARS-CoV-2 afecta primariamente al tracto respiratorio, donde genera el daño más frecuente y grave, uno de los principales sistemas que se ve afectado, ya sea por daño directo o por otras complicaciones asociadas, es el sistema nervioso central y periférico. Estas complicaciones se han reconocido cada vez más desde el inicio de la pandemia. Los mecanismos de daño propuestos han sido los mediados por complicaciones no específicas de la enfermedad sistémica, los efectos directos de la infección vírica por neurotropismo e invasión del sistema nervioso central, o la inflamación del sistema nervioso y la vasculatura para- o postinfecciosa [1,2]. Múltiples complicaciones neurológicas se han asociado a la COVID-19, como anosmia, ageusia, cefalea, síndrome confusional, enfermedad cerebrovascular, meningitis y encefalitis infecciosa, encefalomielitis inmunomediada, síndrome de Guillain-Barré y plexopatía braquial inmunomediada, entre otros [1-3].
La encefalomielitis aguda diseminada (EMAD) es un trastorno desmielinizante inmunomediado del sistema nervioso central poco frecuente, caracterizado por la presencia de encefalopatía, síntomas neurológicos multifocales y la evidencia imagenológica de desmielinización central [4]. Frecuentemente, la EMAD se origina después de una infección viral o bacteriana, vacunas o sin catalizador identificable [4,5]. En el caso de la COVID-19, existen escasos informes que la hayan asociado a la EMAD, y, casi en su totalidad, han sido pacientes con afectación pulmonar asociada [2,3].
A continuación, se presenta el caso de una paciente joven con diagnóstico de EMAD secundaria a COVID-19 sin afectación respiratoria.
Caso clínico
Se trata de una paciente de 20 años, sin antecedentes mórbidos relevantes y sin antecedentes de patología significativa en familiares de primer grado. Se desempeña como enfermera en un hospital. Se le llevó al servicio de urgencia de nuestro hospital por cuadro de cinco días de evolución caracterizado por episodios de desorientación espacial, alteración de la memoria de corto plazo y labilidad emocional. Destacaba, además, decaimiento, sensación febril y pérdida del olfato y gusto en la semana previa a la consulta. En el examen físico destacaron constantes vitales en rango normal, y en la evaluación neurológica, una paciente somnolienta, desorientada en el tiempo y el espacio, e incapaz de invertir series. Se objetivó hemianopsia homónima izquierda. La evaluación motora mostró paresia leve en la pierna izquierda con reflejo de Babinski ipsilateral. La auscultación pulmonar no mostró hallazgos patológicos. Se realizó una resonancia magnética de encéfalo (Figura), que mostró múltiples lesiones bihemisféricas parchadas hiperintensas en T2, con márgenes irregulares y captantes de contraste en patrones en anillo completo e incompleto sugerentes de desmielinización central.
Figura. Cortes axiales de una resonancia magnética de encéfalo. a) Secuencia FLAIR; b) Secuencia en T1 con gadolinio. Se observan múltiples y voluminosas lesiones de localización subcortical, en la sustancia blanca periventricular, en el núcleo caudado y lenticular derechos, y temporales bilaterales. En la secuencia contrastada, las lesiones presentan captación de contraste periférica irregular, algunas de ellas en forma de anillo completo e incompleto.
Se decidió hospitalizarla en la unidad de cuidados críticos para su monitorización. Dentro de las analíticas realizadas, la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del SARS-CoV-2 en aspirado nasofaríngeo resultó positiva (destacó un resultado negativo de PCR de SARS-CoV-2 realizada por motivos laborales cuatro semanas antes del inicio de los síntomas neurológicos).
El estudio de líquido cefalorraquídeo mostró: 5 leucocitos por mm3; proteínas, 49,3 mg/dL; y glucosa, 51,6 mg/dL. El cultivo, la tinción de Gram, y el estudio extendido de PCR viral y bacteriana en el líquido cefalorraquídeo fueron negativos; las bandas oligoclonales y la determinación de anticuerpos antiacuaporina y antimielina de oligodendrocitos en el suero fueron negativos. No se realizó PCR de SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo. La resonancia magnética de médula espinal completa no mostró hallazgos patológicos.
El estudio en el suero de hemograma, la velocidad de sedimentación globular, el perfil hepático, los anticuerpos antinucleares, el factor reumatoide, el complemento C3 y C4, y los anticuerpos anti-ADN fueron normales. Las serologías del virus de la inmunodeficiencia humana y el venereal disease research laboratory fueron negativas. En la anamnesis por sistemas se descartaron síntomas constitucionales, antecedentes de úlceras en mucosas, exantema cutáneo, alopecia y artralgias, entre otros síntomas sugerentes de enfermedades reumatológicas.
Basándose en la sospecha clinicorradiológica de encefalitis aguda diseminada, y tras haber descartado etiologías infecciosas, se inició tratamiento esteroidal con bolos de metilprednisolona endovenosa en dosis de 1 g/día durante cinco días. Finalizado el tratamiento, la paciente mostró una franca mejoría de los síntomas, logrando la remisión total del cuadro a los siete días de iniciado. Una resonancia magnética de encéfalo a los 10 días de iniciado el tratamiento evidenció una reducción significativa del tamaño y la captación de contraste de las lesiones previamente descritas, sin aparición de nuevas alteraciones. Dado que durante toda la hospitalización la paciente no presentó ninguna sintomatología respiratoria (tos, disnea o requerimientos de oxígeno) y que mantuvo examen físico pulmonar realizado diariamente sin alteraciones, no se realizó imagen dirigida de tórax.
Finalmente, se interpretó como un cuadro de EMAD desarrollado por la infección del SARS-CoV-2 en una paciente asintomática respiratoria, y se le dio de alta con prednisona oral (1 mg/kg/día) en esquema de descenso progresivo.
Discusión
McAlpine, en 1931 [6], planteó tres circunstancias en que la EMAD ocurre y que hasta la actualidad es útil conocer, que son; a) espontánea; b) posvacunación (también llamada encefalomielitis posvacunación); o c) posterior o concomitante a una infección (encefalomielitis post- o parainfecciosa). Este último escenario es el más frecuente en los casos de EMAD ‘clásica’ o ‘prepandémica’ [5-7].
Aunque la fisiopatología de la EMAD no es del todo conocida, se propone que el mecanismo que originaría la cascada inflamatoria y la consecuente desmielinización es el del daño inmunomediado por mimetismo molecular. Esto basándose en la evidencia que demuestra la similitud molecular entre proteínas del agente infeccioso desencadenador y autoantígenos del sistema nervioso central [7,8]. En el caso del SARS-CoV-2, se ha documentado la capacidad neuroinvasora del virus al sistema nervioso central, al identificarse presencia de material vírico en el líquido cefalorraquídeo y en células neuronales de tejidos histológicos de pacientes con diversas manifestaciones neurológicas secundarias al SARS-CoV-2 [9]. Esto ha hecho plantear la posibilidad de un mecanismo de daño directo del sistema nervioso central por el virus. Sin embargo, existe evidencia que el SARS-CoV-2 comparte epítopos víricos con proteínas neuronales. Además, dada la similitud clínica, radiológica y en los hallazgos del líquido cefalorraquídeo entre pacientes con EMAD clásica y EMAD asociada al SARS-CoV-2 [8,10], y dado el hecho de que en estos últimos casos la identificación con PCR del virus sea solo del 14% [10], se plantea que el mecanismo de daño más probable sea de origen inmunomediado parainfeccioso por mimetismo molecular [7].
La EMAD es una complicación muy infrecuente de la infección por el SARS-CoV-2 [8,10]. Hasta ahora, la asociación de EMAD y COVID-19 se ha notificado en un reducido, pero creciente, número de pacientes [3,8]. En una revisión sistemática de trabajos que estudiaron las complicaciones neurológicas de COVID-19, que incluyó cinco cohortes, con un total de 2.533 pacientes hospitalizados, una de las complicaciones neurológicas más frecuentes fue la afectación de la conciencia, que estuvo presente en el 1,8-21% de los casos. En este grupo, el subgrupo de pacientes en que se diagnosticó encefalitis u ‘otras encefalopatías’ estuvo presente sólo en 142 individuos (5,6%), y, de ellos, sólo en 10 pacientes se planteó el diagnóstico de EMAD [3].
Manzano et al, en una reciente revisión sistemática de la bibliografía que reunió a pacientes con EMAD (incluida su variante, leucoencefalopatía aguda hemorrágica) asociada al SARS-CoV-2, identificaron un total de 46 casos. De ellos, sólo siete individuos se presentaron en ausencia de manifestaciones respiratorias sintomáticas, como es el caso de nuestra paciente [8]. De este trabajo, además, se pueden concluir diferencias clínicas y de la analítica destacables entre la EMAD relacionada con el SARS-CoV-2 y la EMAD ‘clásica’ o ‘prepandémica’; a saber, en los casos asociados al SARS-CoV-2, la mayoría son adultos y no niños, las manifestaciones sistémicas prodrómicas son más graves y no triviales, hay una mayor frecuencia de lesiones hemorrágicas en la neuroimagen, una identificación muy infrecuente de seropositividad y antimielina de oligodendrocitos, y una alta morbimortalidad y peor pronóstico a pesar de la terapia [8]. Estas diferencias son respaldadas por los resultados descritos en otra revisión sistemática de pacientes con EMAD asociada al SARS-CoV-2 de Wang et al [10]. Destacamos en este último trabajo el hallazgo de que, de los 48 pacientes identificados, sólo seis de ellos no presentaron síntomas respiratorios [10].
En cuanto al tipo y la frecuencia de las manifestaciones neurológicas, la distribución por sexo, la latencia entre infección e inicio del cuadro neurológico, la presencia de bandas oligoclonales y los valores de proteínas y leucocitos en el líquido cefalorraquídeo, no se establecieron diferencias destacables entre la EMAD relacionada con el SARS-CoV-2 y la EMAD clásica [8,10]. En cuanto a la identificación del SARS-CoV-2 por técnica de PCR en el líquido cefalorraquídeo, ésta fue positiva en el 14% de los pacientes [10].
En conclusión, hemos presentado un caso clínico de EMAD asociada a la infección por el SARS-CoV-2 y revisado brevemente sus características fenotípicas; asimismo, sus similitudes y diferencias con la EMAD clásica. Tal como se ha revisado en la discusión, los casos descritos a la fecha de EMAD en asociación con el SARS-CoV-2 son poco frecuentes, y los casos en ausencia de síntomas respiratorios, como el caso de nuestra paciente, son aún más reducidos.
La EMAD debe considerarse como una causa potencialmente tratable de encefalopatía, déficits neurológicos multifocales y pacientes con afectación de la conciencia persistente después de la sedación en individuos con infección activa o reciente por SARS-CoV-2, en presencia o ausencia de manifestaciones respiratorias.
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RESUMEN
Introducción La meningitis neumocócica es una patología que asocia una elevada tasa de morbimortalidad. Caso clínico Presentamos el caso clínico de un varón de 41 años que, tras una meningitis causada por Streptococcus pneumoniae, tuvo como complicaciones posteriores una mielitis transversa torácica que le ocasionó una plejía en las extremidades inferiores, abolición de todas las modalidades sensitivas y trastornos disautonómicos, así como una alteración de las astas anteriores a nivel cervical que produjo plejía en las extremidades superiores, pero con conservación de la sensibilidad. Esto plantea un diagnóstico diferencial entre la afectación denominada ‘poliomielitis like’ y una encefalomielorradiculitis diseminada aguda. La exploración y el estudio radiológico y neurofisiológico avalaron una recuperación clínica completa en las extremidades superiores, gracias, en parte, a una neurorrehabilitación precoz. Conclusiones Las complicaciones medulares en el contexto de una infección del sistema nervioso central son muy infrecuentes. La afectación medular de astas anteriores se ha descrito únicamente de forma anecdótica, y no se han encontrado referencias bibliográficas que la asocien con S. pneumoniae.
Palabras claveMédulaMeningitisMielitis parainfecciosaMielitis transversaNeurorrehabilitaciónStreptococcus pneumoniae CategoriasInfecciones
TEXTO COMPLETO
Introducción
La meningitis por Streptococcus pneumoniae es una patología caracterizada por producir una importante mortalidad y morbilidad [1-3].
Entre las complicaciones más habituales se describen: hipertensión intracraneal, alteración en el nivel de conciencia y afectación de pares craneales. Menos del 2% de los casos asocia afectación medular [3,4].
Caso clínico
Presentamos el caso de un varón de 41 años, natural de Guinea Ecuatorial, esplenectomizado, con hábito enólico importante y sin haber recibido las vacunas pertinentes. Consultó en el servicio de urgencias por sintomatología iniciada 12 horas antes consistente en cefalea refractaria a analgesia domiciliaria, fiebre y afectación del estado general. No hubo un foco infeccioso claro en el estudio realizado, que incluía una tomografía computarizada craneal normal. Se realizó una punción lumbar a las tres horas de su llegada a urgencias, que mostró 5.880 leucocitos con predominio de polimorfonucleares, hiperproteinorraquia de 4,08 g/dL (0,35-0,45 g/L) y glucorraquia inferior a 2 mg/dL. Gracias a la positividad de la reacción en cadena de la polimerasa rápida (FilmArray) en el líquido cefalorraquídeo para Streptococcus pneumoniae y, posteriormente, de la tinción de Gram para cocos grampositivos, se confirmó el diagnóstico de meningitis bacteriana. Se inició precozmente antibioterapia con ceftriaxona 2 g/12 h, ampicilina 2.400 mg/4 h y vancomicina 1.200 mg/8 h intravenosas. Tanto el resto de las serologías de virus y bacterias neurótropos, así como el estudio de autoinmunidad realizado, que incluyó antígenos de superficie neuronal, fueron negativos. Tras el estudio inicial, y 24 horas después del inicio de la clínica descrita, presentó una disminución del nivel de conciencia y precisó intubación orotraqueal. Se amplió la cobertura antibiótica con aciclovir 80 mg/8 h y se instauró terapia corticoide con dexametasona 4 mg/6 h, y se objetivó mejoría del nivel de alerta 48 horas después. Sin embargo, la exploración mostró oftalmoplejía del III, el IV y el VI pares craneales derechos, oftalmoparesia del III y el VI izquierdos, sordera bilateral grave, parálisis facial bilateral, paresia de las extremidades superiores predominantemente proximal y una paraplejía en las extremidades inferiores con afectación de todas las modalidades sensoriales, y trastornos disautonómicos (consistentes en vejiga neurógena, estreñimiento pertinaz e imposibilidad para la erección), y se confirmó un nivel sensitivo en D10.
La resonancia magnética craneal en la secuencia en T2 (Fig. 1), realizada 14 días después del inicio sintomatológico, objetivó una señal hiperintensa en la meninge basal y engrosamiento e hipercaptación de los pares craneales VII y VIII. En la resonancia magnética medular (Fig. 2) se identificaron señales hiperintensas en T2 difusas y parcheadas a nivel cervical y dorsal. En el análisis del líquido cefalorraquídeo realizado al día siguiente de la realización de dicha resonancia magnética, todos los parámetros habían alcanzado cifras normales, a excepción de las proteínas, que persistían elevadas (3,05 g/L).
Figura 1. a-c) Cortes sagitales de las sucesivas resonancias magnéticas cerebrales dispuestos de menos a más tiempo de evolución. Se aprecia una zona correspondiente a la meninge basal aumentada de tamaño con captación de gadolinio en T1 (flecha negra) que, tras el tratamiento (corte c), disminuye en intensidad y tamaño (flecha blanca); d-f) Cortes transversales de las sucesivas resonancias magnéticas cerebrales dispuestos de menos a más tiempo de evolución donde se aprecia, en un principio, engrosamiento e hipercaptación en T1 de los pares craneales VII y VIII en su trayecto entre el surco bulboprotuberancial y el agujero auditivo interno (flecha punteada). En la resonancia magnética final (corte f), estos dos nervios se vuelven atróficos e hipocaptantes (flecha hueca).
Figura 2. a) Corte sagital de la columna en T2 donde se objetivan lesiones que captan gadolinio y parcheadas de localización intramedular tanto a nivel cervical, correspondientes a C5-C7 (flechas blancas), como a nivel dorsal, de D7 a D10 (flechas blancas). También se visualiza un leve engrosamiento del cordón medular a nivel cervical; b) Resonancia magnética de columna cervicodorsal con corte sagital en T2 donde las lesiones descritas anteriormente han disminuido considerablemente, y, en el caso de la localización dorsal, han llegado a desaparecer prácticamente (flechas huecas).
Ante la sospecha diagnóstica de un proceso disinmune secundario a la meningitis, comenzó ese mismo día tratamiento con inmunoglobulinas intravenosas en dosis de 0,4 mg/kg durante cinco días. Progresivamente, en la semana posterior, hubo una notable mejoría de la oftalmoplejía y de la paresia en las extremidades superiores que disminuyó hasta desaparecer. Persistió, sin embargo, la paraplejia flácida con abolición de todas las modalidades sensitivas y afectación disautonómica en las extremidades inferiores. El estudio electrofisiológico reflejó en ese momento una polineuropatía de tipo axonal con disminución de la amplitud de los potenciales motores en las extremidades inferiores y con potenciales sensitivos normales compatible con polineuropatía del enfermo crítico. El estudio en las extremidades superiores fue normal.
La mejoría clínica fue paralela a la mejoría en la hiperproteinorraquia, en los hallazgos de las dos resonancias magnéticas craneal y cervical de control (realizadas cuatro y seis semanas después del comienzo clínico), y en el estudio neurofisiológico en las extremidades inferiores, el cual fue normal tres semanas después de la realización del primero.
Discusión
Nuestro paciente presentó, en el contexto de una infección del sistema nervioso central, una mielitis transversa parainfecciosa a nivel dorsal. La mielitis transversa es una complicación neurológica con una incidencia estimada de 3 por cada 100.000 pacientes/año. Aproximadamente en el 70% se identifica la etiología, y, de éstos, el 12% resulta ser parainfeccioso [5,6].
No se conoce bien el mecanismo fisiopatógeno subyacente en la mielitis transversa parainfecciosa. Se postula que se debe a la respuesta sistémica asociada a la infección, que provoca mecanismos de autoinmunidad en los que el mimetismo molecular y los superantígenos desempeñan un papel fundamental [7]. Los hallazgos típicos en la resonancia magnética son imágenes hiperintensas intramedulares en T2 e hipointensas en T1. La extensión de dichas lesiones en varios segmentos medulares no se ha asociado a un peor pronóstico funcional. Sin embargo, el desarrollo de un shock medular, la afectación precoz de pares craneales o del nivel de conciencia sí que asocian mayor morbilidad. Se estima que dos tercios de los pacientes presentarán una discapacidad moderada-grave, sin que sea posible la deambulación autónoma [6,8]. La recuperación suele ocurrir de uno a tres meses después del inicio de la clínica y es más probable si se asocia neurorrehabilitación intensiva [8]. En el caso de nuestro paciente, se inició durante la segunda semana, lo que probablemente se relacione con la notable mejoría en la movilidad en las extremidades superiores, aunque, tal como se describe, apenas se ha modificado la paraplejía después de siete meses del inicio de la clínica.
La paresia en la musculatura proximal de ambas extremidades superiores, sin alteración de la sensibilidad, sugiere una afectación de las astas anteriores en los niveles cervicales C5 a C8 por el mismo mecanismo disinmune citado en el texto. Es frecuente que, pasado el momento agudo, exista atrofia muscular asimétrica y signos de denervación en la musculatura afecta. Dicha afectación, denominada ‘polio-like’, se ha descrito previamente en la bibliografía, aunque únicamente de forma anecdótica, con una incidencia de menos de un 1% por millón de habitantes debido frecuentemente a infecciones virales [9]. No se han encontrado referencias bibliográficas que asocien dicho síndrome con S. pneumoniae.
Esta reacción disinmune desencadenada por un patógeno es muy difícil de diferenciar de una encefalomielitis diseminada aguda con afectación periférica, debido a que comparten un mecanismo fisiopatógeno casi idéntico, lo que hace plantear la hipótesis de que sean distintas variantes de una misma patología.
Sin embargo, la presencia de afectación medular sin lesiones infratentoriales es muy infrecuente y, en el caso de producirse, suele estar ligada a anticuerpos antiglucoproteína de la mielina de los oligodendrocitos o antiacuaporina 4, que fueron negativos en nuestro paciente. No obstante, el hecho de que la recuperación tanto clínica como neurofisiológica fuera completa tras la pauta de corticoides apunta más a esta entidad que a la afectación ‘polio-like’ referida. Debido a estos datos, y a pesar de que el diagnóstico de encefalomielitis diseminada aguda es de exclusión, concluimos que esta hipótesis diagnóstica es la principal, aunque no pueda confirmarse [10].
Ante una mielitis transversa en el contexto de una infección en el sistema nervioso central, el diagnóstico diferencial es amplio.
A pesar de las numerosas pruebas complementarias que muchas veces se realizan, hasta un 30% de las mielitis transversa son idiopáticas. Deberemos tener en cuenta etiologías como la isquémica, donde lo más frecuente es que la mielitis transversa suceda por hipoperfusión u oclusión de la arteria espinal anterior en el contexto de un estado protrombótico. Se caracteriza por un inicio rápido (en menos de cuatro horas), y por preservar la sensibilidad vibratoria y propioceptiva [5,8].
Existe también la posibilidad de que la mielitis transversa se deba a una agresión directa del patógeno, aunque es más infrecuente y resulta difícil de diferenciar. En este caso, la mielitis transversa suele presentarse en el momento más agudo, coincidiendo con un líquido cefalorraquídeo con pleocitosis e hiperproteinorraquia, así como una prueba positiva en el líquido cefalorraquídeo del patógeno. Además, es habitual que, en caso de presentar mejoría clínica, ésta coincida con la correcta pauta de tratamiento antibiótico [8].
En conclusión, las complicaciones neurológicas a nivel medular en el contexto de una infección del sistema nervioso central por S. pneumoniae son excepcionales, en especial, en población adulta. Sin embargo, pueden llegar a producirse incluso a pesar de un diagnóstico y un tratamiento precoces. El tratamiento médico asociado a un tratamiento neurorrehabilitador intensivo temprano puede mejorar el pronóstico funcional.
Bibliografía
↵ 1. Fuentes-Antrás J, Ramírez-Torres M, Osorio-Martínez E, Lorente M, Lorenzo-Almorós A, Lorenzo O, et al. Acute community-acquired bacterial meningitis: update on clinical presentation and prognostic factors. New Microbiol 2019; 41: 81-7.
↵ 2. Lundbo LF, Benfield T. Risk factors for community-acquired bacterial meningitis. Infect Dis 2017; 49: 433-44.
↵ 3. Lucas MJ, Brouwer MC, Van de Beek D. Neurological sequelae of bacterial meningitis. J Infect 2016; 73: 18-27.
↵ 4. Abdallah MA, Ahmed KM, Recio-Restrepo MV, Khalid M, Yeddi A, Abu-Heija A, et al. Pneumococcal meningitis complicated by spinal cord dysfunction and acute polyradiculopathy. Ochsner J 2020; 20: 219-21.
↵ 5. West TW, Hess C, Cree BA. Acute transverse myelitis: demyelinating, inflammatory, and infectious myelopathies. Semin Neurol 2012; 32: 97-113.
↵ 6. Beh SC, Greenberg BM, Frohman T, Frohman EM. Transverse myelitis. Neurol Clin 2013; 31: 79-138.
↵ 7. Kaplin AI, Krishnan C, Deshpande DM, Pardo CA, Kerr DA. Diagnosis and management of acute myelopathies. Neurologist 2005;11: 2-18.
↵ 8. Beh SC, Greenberg BM, Frohman T, Frohman EM. Transverse myelitis. Neurol Clin 2013; 31: 79-138.
↵ 9. Pohl D, Alper G, Van Haren K, Kornberg AJ, Lucchinetti CF, Tenembaum S, et al. Acute disseminated encephalomyelitis: updates on an inflammatory CNS syndrome. Neurology 2016; 87 (Suppl 2): S38-45.
↵ 10. Wong M, Connolly AM, Noetzel MJ. Poliomyelitis-like syndrome associated with Epstein-Barr virus infection. Pediatr Neurol 1999; 20: 235-7. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción El cadmio es un metal pesado importante en neurobiología, con potenciales efectos neurotóxicos, frecuentemente en forma de polineuropatía. Caso clínico Presentamos un caso excepcional de polineuropatía por cadmio de origen tóxico-ocupacional, en concreto, un varón de 47 años, mecánico aeronáutico, con un cuadro de cinco años de evolución, consistente en sensación de hormigueo ‘en guante y calcetín’ y torpeza manipulativa bimanual. En la exploración destacaba una hiporreflexia aquílea bilateral, y una hipoestesia exteroceptiva protopático-térmico-algésica en las manos y los pies. Se solicitó analítica general completa con perfil tóxico-metabólico-infeccioso-vitamínico, resonancia magnética craneomedular completa, estudio electroneurográfico-electromiográfico de los miembros superiores e inferiores, tomografía por emisión de positrones-tomografía axial computarizada body y videoelectroencefalograma de 24 horas. Los resultados fueron compatibles con una polineuropatía sensitivomotora axonal, distal, simétrica, de intensidad moderada, de evolución crónica y desnervación activa, de origen tóxico-ocupacional por cadmio. El paciente prosiguió la baja laboral para cesar la exposición al cadmio, iniciando neurorrehabilitación intensiva multimodal, y determinaciones analíticas seriadas de tóxicos y nuevos estudios electroneurográficos-electromiográficos cada seis meses, con normalización de los valores alterados y restitución clínica ad integrum al año. Conclusiones Este caso enfatiza la importancia de incluir la determinación toxicológica del cadmio ante la sospecha de una polineuropatía de origen tóxico-ocupacional, descartadas otras etiologías, para interrumpir precozmente dicha exposición laboral, al ser una causa potencialmente reversible de neuropatía periférica. Actualmente no existe un tratamiento farmacológico específico frente al cadmio demostrado en seres humanos. Urgen ensayos clínicos aleatorizados en estos pacientes, para desarrollar un fármaco frente al cadmio en casos refractarios pese a finalizar la exposición.
Palabras claveCadmioexposiciónNeuropatía periféricaOcupacionalPolineuropatíaTóxico CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo
TEXTO COMPLETO
Introducción
El cadmio (Cd) es un metal pesado que desempeña un papel fundamental en neurobiología. Tiene una vida media biológica prolongada (15-20 años) por su baja excreción corporal. La exposición prolongada al cadmio puede producir efectos tóxicos, principalmente en los riñones, el hígado, el sistema nervioso central y el periférico. El cadmio puede captarse a partir de la mucosa nasal o la vía olfatoria hacia el sistema nervioso periférico y el central; en el sistema nervioso central, el cadmio puede aumentar la permeabilidad de la barrera hematoencefálica. Un número creciente de investigaciones apunta a la intoxicación por cadmio como posible factor etiológico de enfermedades neurodegenerativas, incluidas las enfermedades de Parkinson, Alzheimer y Huntington [1]. En estudios experimentales con ratas, se ha evidenciado que el cadmio liberado de las neuronas amigdalares afecta al equilibrio excitación-inhibición sináptico, reduciendo la liberación de neurotransmisores excitadores (glutamato y aspartato) al espacio extracelular e incrementado la de neurotransmisores inhibidores (glicina y ácido γ-aminobutírico) [2]. Sin embargo, los mecanismos que subyacen a la neurotoxicidad por cadmio siguen sin dilucidarse totalmente. El efecto sobre la neurotransmisión (alteración de la neurogenia), el daño oxidativo microvascular (proapoptosis neuronal y liberación de especies reactivas del oxígeno), la interacción con otros metales (cobalto y cinc), un efecto estrogen-like (disrupción endocrina y afectación del eje hipotalámico-hipofisario-gonadal) y la modificación epigenética son algunos posibles mecanismos implicados [1]. Así pues, presentamos un caso excepcional de polineuropatía por cadmio de origen tóxico-ocupacional.
Caso clínico
Varón de 47 años, sin hábitos tóxicos, con hipertensión arterial e hipercolesterolemia en tratamiento higiénico-dietético, mecánico aeronáutico desde hacía 20 años, atendido en consultas de neurología por un cuadro clínico de cinco años de evolución, compuesto por sensación subjetiva de hormigueo ‘en guante y calcetín’, progresivo tanto en extensión (inicialmente en los miembros inferiores con extensión a los superiores), como en duración y periodicidad, que en el momento de la consulta era diario, asociando torpeza manipulativa bimanual. Sin ninguna otra clínica sobreañadida. El paciente llevaba un mes de baja laboral.
En la exploración general, las constantes vitales eran normales, y en la exploración neurológica destacaba una hiporreflexia aquílea bilateral y una hipoestesia exteroceptiva protopático-térmico-algésica en las manos (dorsopalmar) y los pies (dorsoplantar).
Ante la sospecha de una polineuropatía sensitiva crónica de causa tóxico-ocupacional (sin descartar por completo otras posibles etiologías), se solicitó la realización preferente de las siguientes pruebas complementarias: analítica general completa con perfil tóxico-metabólico-infeccioso-vitamínico, incluyendo determinación de tóxicos –arsénico, bismuto, incluyendo metales pesados (cobre, mercurio, cinc, plomo, cobalto, cadmio, etc.)– en la sangre, la orina y las faneras (piel, uñas y pelo), resonancia magnética craneal y medular completa (sin y con contraste), estudio electroneurográfico-electromiográfico de los miembros superiores e inferiores, tomografía por emisión de positrones-tomografía axial computarizada body y un videoelectroencefalograma de 24 horas.
En los resultados de las pruebas complementarias destacaba a nivel neurofisiológico una disminución significativa de la amplitud de los potenciales evocados sensitivos y motores de los nervios explorados (Tabla I), y el estudio electromiográfico de los miotomas bilaterales C5-T1 y L4-S1 resaltó un patrón neurógeno y una actividad espontánea anormal (fibrilaciones, ondas positivas y fasciculaciones), con mayor preponderancia en los miembros inferiores, además de una concentración de cadmio en la orina de 4.639 µg/g de creatinina (normal ≤ 2) y en el pelo de 2.840 µg/kg (normal ≤ 150). El resto de las pruebas fueron normales. Todo ello era compatible con una polineuropatía sensitivomotora axonal, distal, simétrica, de intensidad moderada y evolución crónica, con desnervación activa (como reflejo de una lesión axonal aguda intercurrente), de origen tóxico-ocupacional por cadmio.
Tabla I. Datos del estudio electroneurográfico sensitivomotor.
Estudio de conducción nerviosa sensitiva
Nervio
Zona de estimulación
Detección (registro)
Parámetros
Valores de referencia dentro de la normalidad
En el diagnóstico
Seis meses tras el diagnóstico
Un año tras el diagnóstico
I
D
I
D
I
D
Mediano
Muñeca –entre los tendones del flexor radial del carpo [palmar mayor] y del palmar largo (palmar menor)–
2.o dedo
VCS (m/s)
Amp. PES (µV)
Latencia (ms)
≥50
≥20
≤3,5
56,4
10,1
2,65
56,3
9,8
2,68
57,1
15,6
2,7
58,2
16,2
2,68
56,3
25,1
2,43
58,4
27,8
2,67
Cubital
Muñeca –posición radial al tendón del flexor cubital del carpo (cubital anterior)–
5.o dedo
VCS (m/s)
Amp. PES (µV)
Latencia (ms)
50
≥17
≤3,1
58,8
6,3
2,15
57,9
9,5
2,17
59,1
9,7
2,18
58,4
10,9
2,2
60,2
22,7
2,19
59,8
21,4
2,23
Radial
Antebrazo (parte dorsolateral)
Tabaquera anatómica
(base del pulgar)
VCS (m/s)
Amp. PES (µV)
Latencia (ms)
≥50
≥15
≤2,9
57,8
5,3
2,12
56,9
4,4
2,24
58,8
10,7
2,16
59,6
12,1
2,35
60,3
15,9
2,34
61,1
16,7
2,45
Sural
Cara lateral del miembro inferior (a 1-3 cm lateral a la línea media)
Maléolo externo
VCS (m/s)
Amp. PES (µV)
Latencia (ms)
≥40
≥6
≤4,4
45,8
2,7
3,31
44
2,2
3,45
46,1
4,7
3,1
44,9
3,8
3,45
46
7,1
3,4
47
8
3,8
Estudio de conducción nerviosa motora
Nervio
Zona de estimulación
Detección
(registro)
Parámetros
Valores de referencia dentro de la normalidad
En el diagnóstico
Seis meses tras
el diagnóstico
Un año tras
el diagnóstico
I
D
I
D
I
D
Mediano
Muñeca
Músculo ADB
VCM (m/s)
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
OsF (ms)
≥49
≥4
≤4,4
≤23-33
52,7
2,5
3,4
25,1
53,2
2,6
3,73
25,55
53,1
3,7
3,5
26,9
53,6
3,3
3,4
26,4
53,9
4,9
3,1
27,1
54,1
5,3
3,2
27,7
Fosa antecubital
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
1,9
8,25
2,1
7,95
3,1
8,2
2,8
7,85
4,6
8,1
5
8,3
Cubital
Muñeca
Músculo ADM
VCM (m/s)
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
≥ 49
≥ 6
≤ 3,3
54,8
3,2
2,3
55,9
2,9
1,95
54,3
4,9
2,4
55,1
4,2
2,15
55,9
6,6
2,15
57,4
6,9
2,6
Por debajo del codo
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
2,9
6,2
1,9
6,7
3,8
6,15
3,6
6,5
5,4
6,45
5,8
6,95
Por encima del codo
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
2,4
7,1
1,9
7,85
2,9
7,25
2,7
7,6
4,7
7,4
4,9
8,25
Tibial
Tobillo
Músculo AH
VCM (m/s)
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
OsF (ms)
≥41
≥4
≤5,8
≤41-62
45,7
2,7
3,3
37,4
46,1
2,5
3,55
36,9
46,9
3,1
3,4
37,1
47
3
3,65
37,8
46,3
5,8
3,45
34,3
46,9
5,6
3,2
35,2
Fosa poplítea
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
2,1
12,25
2,3
12,4
2,8
12,5
2,7
12,7
4,7
12,6
4,6
12,95
Peroneo común
Tobillo
Músculo EDB
VCM (m/s)
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
≥44
≥2
≤6,5
48,2
1,3
3,95
50,3
1,6
4,25
49,2
2,1
3,8
49,8
1,8
4,1
49,1
3,4
3,85
48,7
2,9
4,05
Cabeza del peroné
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
1,1
11,7
1,2
12,1
1,4
11,25
1,5
11,5
2,6
11,65
2,7
11,8
Lateral a la fosa poplítea
Amp. PEM (mV)
Latencia (ms)
0,9
12,3
1
13,4
1,2
12,5
1,3
12,7
2
12,7
2,2
12,95
ADM: abductor digiti minimi; AH: abductor hallucis; Amp.: amplitud; APB: abductor pollicis brevis; D: derecho; EDB: extendor digitorum brevis; I: izquierdo; OsF: ondas F –latencia mínima con estimulación a nivel del músculo palmar mayor (nervio mediano) o del sóleo (nervio tibial)–; PEM: potencial evocado motor; PES: potencial evocado sensitivo; VCM: velocidad de conducción motora. VCS: velocidad de conducción sensitiva.
Tras confirmarse la sospecha diagnóstica, el paciente prosiguió la baja laboral para cesar la exposición al cadmio, iniciando neurorrehabilitación intensiva multimodal (fisioterapia y terapia ocupacional), y determinaciones analíticas seriadas de tóxicos y nuevos estudios electroneurográficos-electromiográficos semestrales (Tabla I), con normalización progresiva de los valores analíticos de cadmio tanto en la orina (819 µg/g de creatinina a los seis meses y 0 µg/g a los 12 meses) como en el pelo (368 µg/kg a los seis meses y 120 µg/kg a los 12 meses), como de los valores electroneurográficos-electromiográficos (con datos de reinervación en los miotomas explorados previamente en los miembros superiores e inferiores).
En la exploración anual se constató una mejoría clínica significativa, tanto en la hipoestesia en ‘guante y calcetín’, persistiendo cierta sensación disestésica ocasional a nivel plantar bipodal (no discapacitante), y el resto de la exploración neurológica normal (incluyendo la normorreflexia aquílea y la capacidad manipulativa bimanual). Tras el alta médica, el paciente continuó realizando sesiones de neurorrehabilitación multimodal de mantenimiento.
Discusión
Los metales pesados y los oligoelementos desempeñan un papel destacable en la fisiología y la fisiopatología del sistema nervioso. La fuente de entrada en el ser humano suele ser respiratoria y/o digestiva, y rara vez dermatológica. Algunos metales no tienen ninguna función biológica, pero son tóxicos cuando hay una exposición excesiva (por ejemplo, el cadmio, el plomo, el aluminio, el mercurio y el manganeso) [3].
Las polineuropatías tóxicas son enfermedades relativamente raras en los países desarrollados. No obstante, su conocimiento puede generar un impacto clínicamente relevante, al ser procesos generalmente graves y potencialmente reversibles si cesa la exposición al tóxico [4].
La demostración de causalidad entre un tóxico y la polineuropatía precisa el cumplimiento de varias premisas, y resulta más verosímil cuantos más se cumplan. Los más importantes son: a) la sospecha de un tóxico mediante la historia clínica y/o su demostración mediante análisis químicos sobre el sujeto y/o sobre su medio; b) el caso clínico debe tener consistencia con los principios generales de la toxicología (relación dosis-respuesta, relación temporal, consistencia de respuesta, mejoría tras la cesación de la exposición, intoxicación subclínica y toxicidad sistémica); c) la interrupción de la exposición mejora el cuadro, sobre todo en formas leves; y d) el patrón clínico-electrofisiológico es consistente con lo descrito en casos anteriormente comunicados [4].
La forma más prevalente de afectación del sistema nervioso periférico por parte de un agente neurotóxico es originando una polineuropatía axonal (axonopatía) dependiente de la longitud (dying back) simétrica. La degeneración axonal suele iniciarse en el extremo distal de los axones (la parte más vulnerable) y proseguir en sentido proximal (gradiente distal-proximal); la regeneración nerviosa se produce en sentido contrario. El cuadro clínico-electrofisiológico viene marcado por la afectación predominante de unas fibras sobre otras (sensitivas mielinizadas, sensitivas pobremente mielinizadas, fibras autonómicas o fibras motoras), lo que, a su vez, depende del tipo de tóxico. Con respecto al cadmio, la expresión más frecuente es una polineuropatía sensitivomotora axonal [4].
El cadmio es un metal pesado de transición, tóxico, no esencial y clasificado como carcinógeno humano por el National Toxicology Program, al reducir la capacidad de reparación del mismatch del ADN, desencadenando un alto nivel de inestabilidad genética e hipermutabilidad [5]. Existen varias fuentes de exposición humana al cadmio, como su empleo en la industria de metales primarios, la producción de ciertas baterías (como las de los aviones), algunos procesos de galvanoplastia y el consumo de tabaco [1].
La intoxicación por cadmio es una enfermedad multisistémica, y destaca la posible afectación ósea y renal (Tabla II) [1,6] (no presente en nuestro caso). Dentro de las complicaciones neurológicas crónicas, la más frecuente es la neuropatía periférica en forma de polineuropatía sensitivomotora axonal [1,3,4,7], habitualmente subclínica y de aparición tardía; en las formas clínicas, los pacientes suelen referir quejas sensitivas, que se correlacionan con la carga corporal de cadmio (estimada por sus niveles urinarios) [6] y una mayor edad, debido a una menor efectividad de la barrera hematoencefálica y la barrera hematoneural en las personas de edad avanzada [7]. El resto de las alteraciones neurológicas, incluida la encefalopatía y los trastornos comportamentales, son más inusuales, y es frecuente que los efectos neurotóxicos ocurran en ausencia de nefropatía al ir disociados [1,7,8].
Tabla II. Principales características de la exposición excesiva al cadmio.
Modo de
intoxicación
Características clínicas generales y enfermedades asociadas
Características clínicas neurológicas y enfermedades asociadas
Diagnóstico
Cadmio (símbolo: Cd)
Inhalación de humos
Nefropatía (insuficiencia renal progresiva por disfunción tubular proximal y daño glomerular)
Itai-itaia (dolencia ósea caracterizada por múltiples fracturas, alteraciones combinadas con osteoporosis y osteomalacia, daño renal, enfisema pulmonar y anemia)
Cuellos dentales amarillos
Proteinuria
Carcinógeno: conduce a mutaciones al inhibir la reparación del mismatch del ADN
Neoplasias (pulmón, próstata, riñón, hígado, sistema hematopoyético, vejiga urinaria, páncreas, testículos y estómago)
Hipos-/anosmia
Trastornos en el aprendizaje
Dislexia
Hiperactividad
Efectos deletéreos sobre el cociente intelectual verbal
Retraso psicomotor (por ejemplo, en las habilidades visuomotoras)
Bradipsiquia
Déficits atencionales
Déficits mnésicos
Trastornos comportamentales (por ejemplo, comportamiento desadaptativo social)
Cefalea
Mareo/vértigo
Disminución del equilibrio
Síndrome de fatiga crónica/encefalomielitis miálgica
Atrofia cerebral
Parkinsonismo
Polineuropatía
Niveles urinarios de cadmio
ADN: ácido desoxirribonucleico. a En japonés, ‘itai-itai’ ( itai-itai byō) significa ‘¡ay, ay!’. Se acuñó ese nombre por los gritos de dolor que emitían los afectados de la cuenca del río Jinzū (Japón), lugar donde se manifestó por primera vez a raíz de una intoxicación masiva por cadmio en campesinos productores de arroz. Adaptado de Wang B, Du Y, 2013 [1], Woimant F, Trocello JM, 2014 [3] y Wikipedia, 2021.
Actualmente, no existe un tratamiento frente al cadmio en los seres humanos. A nivel experimental, existen datos positivos sobre la efectividad tanto del ácido clorogénico (un potente antioxidante polifenólico) al reducir la neuropatía oxidativa en un modelo murino [9], como del epalrestat, que actuaría suprimiendo la citotoxicidad inducida en células endoteliales aórticas bovinas, incrementado los niveles de glutatión vía Nrf2 (nuclear factor erythroid 2-related factor 2; un factor de transcripción clave implicado en la regulación de la expresión de la glutamato-cisteína ligasa, la enzima limitante de la síntesis del glutatión) [10].
Deben aplicarse medidas para reducir la exposición al cadmio en la población expuesta para minimizar los efectos adversos para la salud [1]. La prevención requiere la capacitación de proveedores de servicios sanitarios para el diagnóstico y el tratamiento precoces de las enfermedades profesionales relacionadas con la exposición al cadmio [6].
La prevalencia y la incidencia exactas de polineuropatía por cadmio se desconocen, debido a la escasez de casos comunicados [1,3,4,6-8]. Éste sería el primer caso descrito de estas características en una revista médica en español. Como conclusión, ante la sospecha de una neuropatía periférica de etiología tóxico-ocupacional, debe incluirse en las pruebas complementarias la determinación de neurotóxicos (incluyendo el cadmio) en la sangre, la orina y las faneras, dada su gravedad y potencial reversibilidad tras discontinuar la exposición tóxica. Son necesarios ensayos clínicos aleatorizados que incluyan a pacientes afectados para hallar un tratamiento farmacológico específico frente al cadmio en caso de no revertir completamente el cuadro tóxico tras finalizar la exposición.
Bibliografía
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↵ 2. Minami A, Takeda A, Nishibaba D, Takefuta S, Oku N. Cadmium toxicity in synaptic neurotransmission in the brain. Brain Res 2001; 894: 336-9.
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↵ 10. Tatsunami R, Sato K, Murao Y, Yama K, Yu Y, Ohno S, Tampo Y. Epalrestat suppresses cadmium-induced cytotoxicity through Nrf2 in endothelial cells. Exp Ther Med 2021; 21: 393. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción El tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente ha evolucionado significativamente en los últimos años con el descubrimiento de nuevas moléculas eficaces como tratamiento de mantenimiento. Por otro lado, el tratamiento de los brotes de esta enfermedad se basa clásicamente en corticoides, y en los casos refractarios a esta terapia se utiliza plasmaféresis. Presentamos un caso de esclerosis múltiple remitente-recurrente tratada periódicamente con una terapia que se ha utilizado clásicamente para los brotes: plasmaféresis. Caso clínico Mujer de 39 años con esclerosis múltiple remitente-recurrente de inicio en el posparto, gran carga lesional y curso agresivo, en quien, ante una respuesta subóptima a terapias modificadoras de la enfermedad (alemtuzumab y ocrelizumab), se decide iniciar un tratamiento combinado junto con plasmaféresis periódicas ambulatorias cada tres semanas como tratamiento de mantenimiento. Se constata una buena tolerancia a esta terapia y evolución, y se produce estabilidad clínica. No ha requerido nuevos ingresos hospitalarios por brotes desde febrero de 2020 a marzo de 2021. Conclusión Aunque es necesario que se realicen más estudios, este caso ofrece información sobre un potencial tratamiento de mantenimiento para pacientes con esclerosis múltiple remitente-recurrente refractaria a terapias con fármacos modificadores de la enfermedad.
Palabras claveBrotesEsclerosis múltiple remitente-recurrenteNueva línea terapéuticaPlasmaféresisTratamiento ambulatorioTratamiento de mantenimiento CategoriasEsclerosis múltiple
TEXTO COMPLETO
Introducción
El tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente ha evolucionado significativamente. Se diferencian dos tipos: de brotes y modificador de enfermedad. El tratamiento de los brotes se basa en corticoides y, en casos refractarios, plasmaféresis [1,2]. Presentamos el caso de una mujer con esclerosis múltiple remitente-recurrente con tratamiento de plasmaféresis periódica ambulatoria y su evolución.
Caso clínico
Mujer de 39 años con antecedente de migraña que consulta por debilidad en los miembros inferiores de siete meses de evolución. El cuadro comenzó en octubre de 2017 con sensación de pesadez y debilidad de los miembros inferiores. Tres meses después, se añadió acorchamiento en banda en el hemitórax izquierdo y torpeza en las manos. Dos meses más tarde asoció incontinencia urinaria y retención fecal, y presentó un episodio autolimitado de visión borrosa en el ojo izquierdo, por lo que acudió a urgencias. En la exploración presentó debilidad de los miembros de predominio crural e hiperreflexia generalizada de predominio izquierdo. Además, asoció hipoestesia en hemitórax con nivel sensitivo en D10, el antebrazo y el miembro inferior izquierdos. Ingresó en neurología para estudio.
La analítica de sangre mostró leve hipocomplementemia C3 (80,8 mg/dL). La tomografía axial computarizada craneal no mostró alteraciones relevantes. Se observaron bandas oligoclonales de inmunoglobulina G y M positivas en el líquido cefalorraquídeo, y serología con anticuerpos para el virus JC. Los anticuerpos antiacuaporina 4 y antiglucoproteína de la mielina del oligodendrocito fueron negativos. La resonancia magnética cervicodorsal reveló alteraciones de señal parcheadas compatibles con lesiones desmielinizantes en la práctica totalidad de los segmentos cervicales, D4, D8-D9 y D9-D10. La resonancia magnética craneal mostró hiperintensidad del nervio óptico izquierdo, y lesiones periventriculares múltiples y aisladas infratentoriales que sugieren un origen desmielinizante. Los potenciales evocados visuales mostraron un defecto de conducción de las vías ópticas de predominio izquierdo. La paciente cumplía los criterios de McDonald de 2017 para el diagnóstico de esclerosis múltiple remitente-recurrente. Se pautó durante cinco días metilprednisolona 1 g/24 horas, y posteriormente durante tres días 500 mg/24 horas, con mejoría clínica parcial, sobre todo motora, aunque persistió una clínica sensitiva de menor intensidad. Fue dada de alta con seguimiento en la unidad de enfermedades desmielinizantes.
La paciente consultó dos días después por empeoramiento clínico. Se administraron corticoides con escasa respuesta, por lo que se trató con seis sesiones de plasmaféresis con mejoría clínica llamativa. Fue valorada en consultas de la unidad de enfermedades desmielinizantes, donde se inició tratamiento con alemtuzumab (julio de 2018); en ese momento, tenía una puntuación en la Expanded Disability Status Scale de 5. Durante los siguientes 15 meses requirió tres ingresos por brotes, el primero de ellos cuatro meses después del tratamiento con alemtuzumab, con franco empeoramiento motor de los miembros inferiores, que se trataron con plasmaféresis, con buena respuesta. Debido al continuo empeoramiento, se inició tratamiento con ocrelizumab. Tres meses después ingresó por un brote, y se realizó un nuevo ciclo de plasmaféresis con mejoría clínica significativa. En ese momento, la paciente presento una puntuación en la Expanded Disability Status Scale de 7,5. Se realizaron resonancias magnéticas craneales y medulares en cuatro de estos ingresos. Sólo en uno se observó actividad inflamatoria radiológica medular (segundo brote tras el alemtuzumab). No se realizaron pruebas de imagen tras estos ciclos.
Dado que había tenido buena tolerancia y respuesta a la plasmaféresis, se propuso la realización de plasmaféresis periódicas (junto con ocrelizumab como tratamiento combinado) de forma ambulatoria cada tres semanas, con ciclos adaptados a su evolución clínica. Para poder hacerlo ambulatoriamente, se colocó una fistula de acceso periférico. Desde febrero de 2020 hasta marzo de 2021 no ha requerido ingresos, sólo ha presentado un brote leve y se ha mantenido clínicamente estable.
Discusión y conclusiones
Durante los últimos años se han producido importantes avances en el tratamiento de la esclerosis múltiple remitente-recurrente relacionados con terapias modificadoras de la enfermedad. El tratamiento de los brotes sigue basándose en corticoides y plasmaféresis.
Respecto al mecanismo de acción de la plasmaféresis y su utilidad en enfermedades desmielinizantes, sabemos que en la patogenia de la esclerosis múltiple remitente-recurrente participa tanto la inmunidad celular como la humoral. La plasmaféresis permite la eliminación directa de autoanticuerpos y otros factores inflamatorios presentes en el plasma [3], lo que explica la mejoría clínica en brotes. En nuestro caso, en el que también recibe terapias como alemtuzumab y ocrelizumab, debido a su farmacocinética y farmacodinámica [4], es obligado programar los ciclos de plasmaféresis para disminuir al mínimo la interacción con esta terapia. Se decidió espaciar al menos 10 días la plasmaféresis de la administración de los anticuerpos monoclonales para evitar su eliminación. Se decidió realizar las sesiones de plasmaféresis cada tres semanas de forma empírica y valorar según la evolución, adaptándolas a la situación clínica de la paciente. Dado que consiguió mantenerse la estabilidad clínica, se decidió mantener esta posología.
La plasmaféresis tiene ventajas e inconvenientes. Respecto a los inconvenientes, es necesario un acceso vascular que permita flujo sanguíneo suficiente, que tradicionalmente ha sido central, con las complicaciones asociadas. Actualmente se emplean accesos vasculares que permiten realizar este tratamiento ambulatoriamente [5], como en nuestra paciente, que tiene una fístula venosa periférica.
Respecto a las ventajas, sabemos que, a diferencia de los tratamientos modificadores de la enfermedad, en los que es necesario seleccionar determinado perfil clínico, la plasmaféresis puede indicarse en un grupo más inespecífico de pacientes, ya que se ha visto que es eficaz en perfiles muy variables [6]. Según las guías de Sociedad Americana de Aféresis, la plasmaféresis es útil para el tratamiento de 72 enfermedades y es eficaz en 116 indicaciones [7]. La experiencia acumulada en pacientes tan diversos permite un conocimiento extenso de complicaciones asociadas y su forma de intentar prevenirlas y tratarlas [8]. Además, existen estudios sobre tolerabilidad y seguridad de este tratamiento [9], así como sobre factores predictores de respuesta en brotes de esclerosis múltiple remitente-recurrente [10]. El conocimiento tan amplio de la plasmaféresis en brotes ayuda a definir su utilidad como tratamiento crónico.
Este caso nos enseña a desvirtuar la línea fija que separa el tratamiento de los brotes del modificador de la enfermedad. En nuestra paciente, se decidió asociar un tratamiento clásico de brotes con un régimen posológico distinto e innovador de manera periódica como tratamiento de mantenimiento, la plasmaféresis. Aunque se requieran más estudios, este caso abre una puerta de tratamiento a pacientes con historia similar a la de nuestra paciente.
Bibliografía
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↵ 10. Palacios-Mendoza MA, Martínez Ginés ML, Melgarejo Otálora PJ, Cuello JP, Sánchez-Soblechero A, Lozano Ros A, et al. Plasma exchange in acute attacks of demyelinating diseases of the central nervous system: clinical outcomes and predictors of response. Neurol Sci 2020; 41: 2569-74. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción El virus SARS-CoV-2, causante de la COVID-19, podría generar lesiones en el sistema nervioso. Son múltiples los estudios relacionados con esto, pero escasos en cuanto a la encefalitis en particular. A su vez, se desconoce el efecto del SARS-CoV-2 sobre la expresión clínica de otros virus neurótropos, como los Herpesviridae. Casos clínicos Se describen dos casos de varones jóvenes, de 39 y 18 años, con detección de SARS-CoV-2 –reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR)–, con diagnóstico clínico y análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) compatibles con encefalitis. En el primer paciente se obtuvo una PCR positiva para el virus de la varicela zóster en el LCR, mientras que, en el segundo, para el virus del herpes simple de los tipos 1 y 2. El primer paciente, con diagnóstico reciente positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana, presentó fiebre, cefalea, vómitos, tos, conductas inapropiadas y crisis epiléptica; y el segundo, fiebre, cefalea, mialgias y exantema. Ambos compartieron hallazgos en la analítica (linfopenia e interleucina 6 elevada). En el LCR se observó pleocitosis con predominio de monomorfonucleares, hiperproteinorraquia y glucorraquia normal. La tomografía computarizada de cráneo sólo evidenció un edema cerebral difuso leve en el primer caso. En ambos casos se realizó un tratamiento con corticoides, antibióticos y aciclovir. En el segundo, la evolución fue favorable, mientras que en el primero, no. Conclusiones Poco se conoce sobre la coinfección del SARS-CoV-2 con virus neurótropos, como los Herpesviridae, lo que se suma a la escasa evidencia de la afectación neurológica directa del SARS-CoV-2, debido a la dificultad técnica para su detección en el sistema nervioso, por lo que es importante considerar la coinfección para realizar un diagnóstico y un tratamiento precoces que mejoren el pronóstico.
Palabras claveCOVID-19EncefalitisEncefalitis herpéticaSARS-CoV-2Virus de la varicela zósterVirus del herpes simple
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Introducción
Los coronavirus son virus ARN de cadena positivos, de gran tamaño, envueltos, pleomórficos, subdivididos en cuatro géneros: alfa, beta, gamma y delta [1]. Afectan principalmente al sistema respiratorio humano, aunque también pueden afectar el sistema nervioso central [2]. En diciembre de 2019, en Wuhan, China, se notificó un gran número de casos de neumonía grave provocada por un nuevo betacoronavirus, el SARS-CoV-2 [3]. El número de personas afectadas por la COVID-19 continúa en aumento en todo el mundo y muy probablemente persista durante un largo tiempo, por lo cual es importante profundizar en el conocimiento sobre ella.
Las manifestaciones neurológicas son frecuentes en la infección por el SARS-CoV-2. Éstas podrían producirse por invasión directa del nervio olfatorio con diseminación retrógrada a través de la placa cribiforme del hueso etmoides al sistema nervioso central; a través de la circulación sistémica al flujo sanguíneo cerebral, o por linfocitos que se infiltren en el sistema nervioso central a través del sistema glial-linfático y sirvan como reservorio para la liberación viral en el sistema nervioso central [4]. Los trastornos neurológicos causados por el SARS-CoV-2 comunicados con más frecuencia incluyen, entre otros, cefalea, anosmia, disgeusia y mareo. También se han descrito asociaciones con enfermedad cerebrovascular, complicaciones neuromusculares y alteraciones del nivel de conciencia [5].
La encefalopatía es un síndrome relativamente frecuente, aunque la mayoría de éstas se debe a causas metabólicas o farmacológicas, y existe una menor proporción de casos secundarios a encefalitis [6]. En los pacientes en los que no hay una clara causa atribuible, puede deberse a la propia infección por la COVID-19, si bien son muy pocos los casos en los que se ha notificado la presencia del SARS-CoV-2 en el líquido cefalorraquídeo (LCR), lo que sugiere que, considerando el ingente número de personas que se han infectado, no sea tan neuroinvasivo como se consideraba. Además, dada la elevada incidencia, una persona puede tener una infección por el SARS-CoV-2 y a su vez otra patología (como encefalitis por herpesvirus), por lo que un enfermo con síntomas de encefalopatía debe estudiarse en profundidad, especialmente para descartar las entidades que puedan poner en peligro la vida del individuo y tengan un tratamiento específico [7].
El diagnóstico etiológico de la afectación encefálica por el SARS-CoV-2 es muy difícil debido a la falta de validación de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa (RT-PCR) en el LCR, sumado a que es poco probable la neuroinvasión viral directa, como se destaca en un estudio que notifica un 6% de positividad para la RT-PCR en el LCR [8]. En este contexto, la detección en el LCR de otros virus neurótropos adquiere una importancia prioritaria, ya que el tratamiento temprano y correcto tiene relación directa con la sobrevida y las secuelas neurológicas. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción El síndrome PURA es una condición autosómica dominante poco común causada por variantes patogénicas de novo en el gen PURA y que se caracteriza por un fenotipo multisistémico que incluye retraso del neurodesarrollo global, hipotonía temprana, ausencia de habla, dificultades para alimentarse, hipersomnolencia, epilepsia y trastornos del movimiento. Caso clínico Presentamos una niña de 9 años con hipotonía y dificultades para alimentarse con retraso del crecimiento desde el período neonatal. A la edad de 3 años era evidente el retraso motor e intelectual, tenía una marcha de base amplia, no hablaba y una respuesta de sobresalto acústico exagerada. Desarrolló estereotipias de mano-boca y epilepsia a los 6 años. La monitorización electroencefalográfica continua de 24 horas reveló una actividad lenta global y una actividad epileptiforme frecuente en las áreas temporal izquierda y centrotemporal. La resonancia magnética del cerebro reveló un retraso en la mielinización. A los 6 años, la secuenciación clínica del exoma identificó una variante patógena heterocigótica en el gen PURA, c.153delA p. (Leu54CysfsTer24). Conclusión El síndrome PURA tiene características clínicas similares a otros trastornos neurológicos, pero la asociación con algunas características clínicas, no tan comunes en otras entidades neurológicas, como no poder hablar, pero poder seguir órdenes simples, y una respuesta de sobresalto acústico exagerado, deben ser factores de sospecha de síndrome PURA y servir para realizar un análisis genético para confirmar el diagnóstico y proporcionar una intervención multidisciplinar precoz.
Palabras claveGen PURARetraso del desarrolloRetraso en el hablaSecuenciación de última generaciónSíndrome PURATrastornos neurológicos
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome PURA es una enfermedad autosómica dominante poco común caracterizada por un espectro de fenotipos que incluyen retraso del desarrollo neurológico global de moderado a grave, hipotonía temprana, apneas, dificultades para alimentarse, hipotermia, hipersomnolencia, retraso motor y discapacidad intelectual con retraso del lenguaje que afecta principalmente al lenguaje expresivo. Muchos pacientes también tienen epilepsia y movimientos anormales no epilépticos, como distonía, discinesia y movimientos oculares desconjugados. Con menos frecuencia, los pacientes pueden tener trastornos cardíacos congénitos y otras anomalías de los sistemas urogenital, esquelético y endocrino [1-6].
En 2014, utilizando el análisis de secuenciación de última generación, se diagnosticó por primera vez que este trastorno estaba causado por variantes patógenas heterocigotas de novo en el gen de la proteína de unión a elementos ricos en purina A (PURA) en un grupo de pacientes con características neurológicas consistentes previamente descritas en el síndrome de microdeleción 5q31.3 [6,7,8]. El gen PURA está localizado en el cromosoma 5 y codifica una proteína activadora de la transcripción Pur-alfa (Pura), que participa en el crecimiento y la división neuronal, la maduración de las dendríticas y la transmisión de sinapsis [5,8].
Hasta el momento, hay al menos 77 casos notificados y bien caracterizados de síndrome PURA asociados con 62 variantes diferentes en el gen PURA [1,2].
Presentamos el caso de una niña de 9 años con retraso grave del desarrollo asociado a una variante patogénica heterocigota de novo en el gen PURA.
Caso clínico
Se trata de una niña de 9 años, segunda hija de una pareja joven, sana y no consanguínea. El embarazo y los antecedentes familiares no fueron destacables. Durante el primer mes de vida, la recién nacida desarrolló hipotonía y dificultades para alimentarse con retraso del crecimiento. El estudio metabólico y el análisis de la función tiroidea fueron normales. A los 4 meses de edad, la resonancia magnética cerebral y el electromiograma fueron normales. Las pruebas de hibridación genómica comparativa basadas en el cariotipo y microarrays también fueron normales.
A los 5 meses ingresó en la unidad de cuidados intensivos pediátricos debido a una grave infección por influenza A (H1N1). Empeoraron la hipotonía, la hipersomnolencia y los problemas de alimentación, y se diagnosticó reflujo gastroesofágico.
La circunferencia craneal y el peso se mantuvieron estables en el percentil 10 y ella estaba creciendo en el percentil 5. Con respecto a los hitos del desarrollo, el control de la cabeza se logró a la edad de 6 meses, se sentó sin apoyo a los 12 meses y a los 3 años pudo caminar con apoyo con una marcha amplia e inestable. Nunca pudo hablar, pero las habilidades del lenguaje receptivo se vieron menos afectadas y pudo seguir instrucciones simples. Otras características clínicas incluyeron dolicocefalia, epicanto bilateral, estrabismo, pliegues palmares y plantares profundos, hipertricosis, sialorrea, hipotonía axial y espasticidad apendicular. Las estereotipias motoras de la mano, como la mano-boca, eran muy prominentes, sobre todo en la línea media. Tenía vómitos y estreñimiento frecuentes. Hasta los 3 años se notó una respuesta de sobresalto acústico exagerada. A los 8 años también presentó displasia de cadera que fue corregida quirúrgicamente.
Las convulsiones comenzaron a los 6 años, con múltiples episodios diarios de pérdida de tono y miradas con o sin pérdida de conciencia asociada. Inició ácido valproico y posteriormente clobazam, con control de las convulsiones. La monitorización electroencefalográfica continua de 24 horas reveló electrogenia cerebral basal en vigilia con actividad globalmente lenta y actividad epileptiforme frecuente en las áreas temporal izquierda y centrotemporal. La siguiente resonancia magnética cerebral reveló un retraso en la mielinización, especialmente en las áreas temporales y los espacios periventriculares prominentes debido a una atrofia parenquimatosa leve.
A la edad de 6 años se realizó la secuenciación clínica del exoma y se identificó una variante patógena heterocigota en el exón 1 del gen PURA, c.153delA (p.Leu54CysfsTer24).
La secuenciación clínica del exoma consiste en un gran panel de secuenciación que incluye más de 4.000 genes clínicamente relevantes y se enfoca en la secuenciación de las regiones de codificación (exones) y flanqueantes (sitios de empalme) de genes ya asociados con fenotipos clínicos enumerados en la base de datos de mutaciones de genes humanos y la herencia mendeliana en línea en el hombre. Después de la secuenciación, las variantes detectadas se anotaron con respecto a su efecto sobre la función de las proteínas, la frecuencia de alelos en la población general y la evidencia previa de la causalidad de la enfermedad, y se filtraron para seleccionar posibles variantes de ADN patógenas. Las variantes seleccionadas se revisaron después y se notificaron de acuerdo con su relevancia y asociación con la información clínica y el fenotipo del paciente.
Discusión
El síndrome PURA se descubrió recientemente como una causa de retraso en el desarrollo neurológico de moderado a grave [5,6]. Mediante el análisis de secuenciación de última generación, fue posible identificar en nuestro paciente una variante heterocigótica de desplazamiento de marco en el gen PURA que ocurrió de novo y consiste en una deleción de base de nucleótidos (c.153delA) que causa una transcripción fuera de marco y un codón de terminación prematuro. Es posible que esta transcripción aberrante sea la diana del ARN en desintegración con mediación nonsense. Esta variante patógena nunca se ha informado en la base de datos de población (gnomAD), pero, en 2018, Reijnders et al informaron de la misma variante patógena en un individuo con síndrome PURA con características fenotípicas similares [9].
La hipotonía marcada y las dificultades de alimentación que se encontraron pronto en nuestro paciente son unas de las manifestaciones más características del síndrome PURA, y alcanzan el 97 y el 81%, respectivamente, en una serie reciente de 32 casos [1,5,9].
La hipersomnolencia y la respuesta de sobresalto acústico exagerada que se notó en nuestro caso también son características descritas con frecuencia (66 y 58%, respectivamente, en las series de Reijnders et al) [2,3,5,9].
Aproximadamente, la mitad de los pacientes presentan apneas e hipoventilación en el período neonatal [3,9]. En nuestro paciente, estas manifestaciones sólo se observaron durante una infección respiratoria por influenza A a la edad de 5 meses.
La enfermedad por reflujo gastroesofágico y el estreñimiento se observaron en el 28-33% y el 50-62% de los pacientes, respectivamente, y pueden necesitar intervención médica o quirúrgica [3,9]. Nuestro paciente fue controlado con éxito con tratamiento médico.
Todos los pacientes con síndrome PURA tienen una discapacidad intelectual de moderada a grave y la mayoría sigue siendo no verbal, y el lenguaje expresivo se ve más afectado que las habilidades del lenguaje receptivo. La marcha es inestable y de base amplia, pero es posible que no se logre en absoluto [3,9]. Los movimientos estereotipados de mano-boca observados en nuestro paciente ocurren en el 36% de los casos y son similares a los observados en pacientes con síndrome de Rett [9]. Una característica menos frecuente encontrada en nuestro paciente fue la espasticidad de las extremidades, comunicada en el 9% de los casos [9].
Los trastornos del movimiento también se describen con frecuencia, pero no se observaron en nuestro paciente [3,9]. Un caso clínico reciente describió por primera vez miotonía en un paciente con síndrome PURA, que no estaba presente [2].
La epilepsia es una manifestación importante del síndrome PURA y se presenta en la mitad de los pacientes, con mayor frecuencia a la edad de 2-4 años [1,3,5-7,9]. En nuestro paciente se notó a la edad de 6 años.
La mielinización retardada es el hallazgo más común en la resonancia magnética cerebral [9]. Un artículo reciente describió un gran tronco encefálico en un paciente con síndrome PURA, que no se encontró en nuestro paciente [1].
Se describió displasia progresiva de cadera aproximadamente en el 23% de los pacientes.
Problemas endocrinos, como anomalías de la función tiroidea o telarquia prematura, se describieron previamente, pero se excluyeron en nuestro paciente [1,4,9].
Otras malformaciones congénitas, como anomalías cardíacas y urogenitales, son muy infrecuentes [9].
Conclusión
El síndrome PURA es un trastorno poco común que se caracteriza por un espectro de manifestaciones multisistémicas, incluidas algunas características similares observadas en otras enfermedades neurológicas. La asociación con algunas características particulares no tan comunes en otras entidades neurológicas, como dificultades en la alimentación desde el período neonatal, no hablar, pero ser capaz de seguir órdenes simples, y respuesta de sobresalto acústico exagerado, debe despertar la sospecha y se debe realizar un análisis genético para confirmar el diagnóstico y proporcionar una intervención multidisciplinar precoz.
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RESUMEN
Introducción Existen 14 formas de lipofuscinosis. La de tipo 6, en su forma infantil tardía, comienza entre los 3 y 8 años con alteraciones motoras, mioclonos, disartria, ataxia, pérdida de la visión y las habilidades motoras, y muerte temprana. Ocurre por mutaciones en el gen CLN6. La mayoría de los pacientes presenta variantes en estado homocigoto, asociadas a consanguinidad o endogamia, y son poco frecuentes las variantes en estado heterocigoto compuesto. Casos clínicos Hermanos con síntomas desde los 4 y 5 años, con marcha inestable, caídas frecuentes, posteriormente pérdida de la marcha, mioclonías, disfagia y alucinaciones visuales. En el examen físico presentaban atrofia del nervio óptico, Babinski y ataxia del tronco. El electroencefalograma mostraba brotes de ondas lentas generalizadas, sin respuesta fotoparoxística, y la resonancia magnética de cráneo, hiperintensidad de la sustancia blanca periventricular, y atrofia cerebelosa y cortical. El panel de lipofuscinosis reveló dos mutaciones nuevas en el gen CLN6, c.552del y c.244G>C (p.Gly82Arg), no descritas previamente. La madre resultó portadora de la deleción 552, y el padre y la abuela paterna, de la sustitución G>C (Gly82Arg). Conclusiones El diagnóstico diferencial en los trastornos con neurorregresión se dificulta debido a que los signos clínicos son inespecíficos, similares a otras epilepsias mioclónicas progresivas. Presentamos los hallazgos clínicos en dos hermanos mexicanos con la variante infantil tardía de CLN6 por dos mutaciones heterocigotas nuevas que contribuyen al conocimiento de las mutaciones en la población mexicana y señalan la relevancia de realizar estudios genéticos aplicando la secuenciación de nueva generación para permitir un adecuado asesoramiento genético.
Palabras claveAtaxiaEnfermedad lisosómicaEpilepsia progresivagen CLN6LipofuscinosisNeurorregresión
TEXTO COMPLETO
Introducción
Las lipofuscinosis ceroideas neuronales (CLN) son los trastornos neurodegenerativos más frecuentes en la niñez, con una incidencia de 1,3-7 por cada 100.000 nacimientos vivos. Se caracterizan por un neurodesarrollo previo normal, con aparición de pérdida visual, epilepsia y deterioro motor progresivo, lo que lleva a una muerte temprana [1].
Histopatológicamente, aparece con acumulación de lipopigmentos lisosómicos en axones y dendritas, lo que lleva a pérdida neuronal en el cerebro, el cerebelo y la retina. En la CLN2 afecta a las capas III y V; en la CLN3 a la capa II; en la CLN6, a las capas II y III, y en la CLN7, a la capa V [2]. Históricamente, se clasificaban en congénita, infantil, infantil tardía, juvenil y adulta; actualmente, la identificación de los genes responsables llevó a describir 14 formas de CLN que se presentan con mutaciones bialélicas y muestran un patrón de herencia autosómico recesivo, excepto CLN4, que se transmite de forma autosómica dominante. Las funciones de las proteínas en la CLN se comprenden poco; la mayoría está involucrada en las vías lisosómicas (CLN1, CLN2, CLN3, CLN5, CLN7, CLN10, CLN12 y CLN13), en el retículo endoplásmico (CLN6 y CLN8) y en el citosol (CLN4 y CLN14) [3].
La lipofuscinosis de tipo 6 (OMIM 601780) tiene dos variantes: a) la infantil tardía es la más frecuente, comienza entre los 3 y 8 años con epilepsia, mioclonos, disartria, ataxia, pérdida de la visión y de las habilidades motoras, y muestra un curso progresivo. Los pacientes fallecen cerca de los 20 años, y b) la adulta se inicia alrededor de los 30 años con epilepsia mioclónica progresiva [1,2].
El gen CLN6 se ubica en 15q23, y codifica para una proteína de 311 aminoácidos que se expresa en las células de Purkinje del cerebelo, el hipotálamo, la segunda y la tercera capas de la corteza cerebral, el giro dentado y la región CA1 del hipocampo [3,4]. Se han descrito más de 70 mutaciones en cerca de 130 pacientes, 30 casos publicados en Latinoamérica, principalmente en Costa Rica, 10 sustituciones de aminoácidos, dos deleciones y una duplicación de nucléotido que provoca un cambio en el marco de lectura. La mayoría de los pacientes son homocigotos, asociados a consanguinidad o endogamia, y son poco frecuentes las variantes en estado heterocigoto compuesto [5,6].
Presentamos los casos de dos hermanos mexicanos que fueron diagnosticados con la variante infantil tardía de CLN6 por dos mutaciones heterocigotas nuevas que contribuyen al conocimiento de las mutaciones de la población mexicana y señalan la relevancia de la secuenciación de nueva generación en el diagnóstico genético.
Casos clínicos
El primero es un niño de 5 años, padres sanos no consanguíneos, neurodesarrollo normal hasta los 3 años, que comenzó con marcha inestable, caídas frecuentes y dificultad para correr. A los 5 años presentó pérdida de la marcha autónoma, mioclonías, disfagia y alucinaciones visuales. En la exploración neurológica se observó atrofia del nervio óptico bilateral, Babinski bilateral, ataxia del tronco y mioclonías. El primer electroencefalograma (EEG) mostró brotes de ondas lentas generalizadas durante el sueño no REM, sin respuesta fotoparoxística, y la resonancia magnética, hiperintensidad de señal en la sustancia blanca periauricular e hipointensidad de señal en los ganglios basales (FLAIR en T2, Figura a), ventrículos laterales con cambios en la intensidad de la señal en la sustancia blanca periauricular, atrofia cortical-subcortical generalizada y leve atrofia cerebelosa (STIR en T2), cambios en la intensidad de la señal en la sustancia blanca en la corona radiada frontoparietal, y atrofia generalizada cortical y subcortical (FSE en T2; Figura b). Se inició levetiracetam con mejoría en las mioclonías, la ataxia y el lenguaje. A los 6 años presentó pérdida total de la visión y aparecieron crisis convulsivas atónicas; se agregó topiramato, carnitina, riboflavina y coenzima Q10. Después de 15 días, mejoró la ataxia y la coordinación, se logró una deambulación asistida y disminuyeron las convulsiones. Un segundo EEG mostró descargas de ondas lentas y múltiples puntas bilaterales, sin respuesta fotoparoxística. A los 7 años se incrementó la frecuencia de las convulsiones y la espasticidad. El paciente falleció a los 8 años.
Figura. Resonancia magnética de cráneo: a) Imagen axial FLAIR en T2 del cerebro con hiperintensidad de señal en la sustancia blanca periauricular e hipointensidad de señal en los ganglios basales; b) Imagen axial en T2 (FSE) con cambios en la intensidad de la señal en la sustancia blanca en la corona radiada frontoparietal y atrofia generalizada cortical y subcortical.
Su hermana comenzó a los 4 años con problemas de coordinación, marcha inestable, caídas frecuentes y pérdida del control de los esfínteres. A los 5 años desarrolló ataxia del tronco y crisis convulsivas mioclónicas y atónicas. En la exploración física se observó microcefalia, disartria, incapacidad para el seguimiento de órdenes verbales, contacto visual deficiente, palidez de ambos nervios ópticos, Babinski bilateral y ataxia. El EEG inicial a los 5 años mostró ondas lentas generalizadas sin respuesta fotoparoxística. A los 6 años, en un nuevo EEG se observaron puntas ocasionales y una pobre integración de los ritmos de base. Se inició levetiracetam, con una mejoría parcial, y se agregó topiramato, carnitina, riboflavina y coenzima Q10, con lo que se consiguió un mejor control de las crisis convulsivas y de la ataxia. A los 6 años, aparecieron pérdida de la visión y de la marcha autónoma, disfagia, aumento del número de las crisis convulsivas, insomnio y espasticidad. La exploración física mostró ataxia del tronco, una importante espasticidad de las cuatro extremidades y movimientos distónicos generalizados.
Previo consentimiento informado, se solicitó panel de lipofuscinosis (Centogene AG), que describió una mutación patogénica c.552del (p.Phe185Serfs*21) que ocasiona corrimiento del marco de lectura y terminación prematura de la traducción, y otra mutación c.244G>C (p.Gly82Arg), con significado incierto, aunque involucra un residuo altamente conservado: Alamut v.2.7.1 mostró pocas diferencias físico-químicas, PolyPhen-2, SIFT y MutationTaster indicaron su naturaleza probablemente deletérea, mientras que Align-GVGD predijo tolerancia. Ambas mutaciones no se encontraron descritas en el Exome Aggregation Consortium, Exome Sequencing Project o 1000 Genomes Browser. La hermana mostró las mismas dos variantes, la madre era portadora de la deleción 552, y el padre y la abuela paterna eran portadores de la c.244G>C (Gly82Arg).
Conclusiones
El diagnóstico diferencial en los trastornos con neurorregresión se dificulta debido a que los signos clínicos son inespecíficos. La presencia de epilepsia mioclónica progresiva obliga a descartar sialidosis, epilepsia mioclónica progresiva con fibras rojas rasgadas, enfermedad de Gaucher de tipo III, enfermedad de Unverricht-Lundborg y enfermedad de Lafora. La edad de inicio, la velocidad de progresión de los síntomas, la presencia de manchas rojo cereza en la mácula, la acidosis láctica, las calcificaciones en los núcleos de la base, las visceromegalias y las manifestaciones neuropsiquiátricas permiten orientar la sospecha hacia estos diagnósticos diferenciales [4,7].
Dentro de las mismas lipofuscinosis de inicio en la infancia, el diagnóstico específico basado en hallazgos clínicos se dificulta y los estudios moleculares son imprescindibles para establecer el tipo exacto de CLN [7]. La CLN más frecuente es la CLN2, seguida por la CLN6, y predomina la forma infantil tardía, que fue la que presentaron nuestros pacientes. El inicio entre los 18 meses y los 8 años con deterioro motor y crisis mioclónicas o tónico-clónicas antes de los 5 años, cambios cognitivo-conductuales o ataxia antes del inicio de las crisis convulsivas, ceguera adquirida en el 50% de los pacientes, y signos piramidales y extrapiramidales deben hacer sospechar una CLN [7].
El EEG se describe con un ritmo de base lento y pobremente organizado, presencia de puntas y complejos de punta onda lenta de 2,5 Hz, actividad α-β en la fase de sueño de movimientos oculares rápidos, y ondas deltas y puntas en las regiones frontocentrales y posteriores en la fase de sueños de no movimientos oculares rápidos. Se ve actividad fotoparoxística al estímulo a 15 Hz y en frecuencias menores de 1 a 5 Hz en la CLN1, la CLN2 y la CLN6, y en otras epilepsias mioclónicas progresivas, como la enfermedad de Lafora, la enfermedad de Unverricht-Lundborg y la epilepsia mioclónica juvenil [8]. Nuestros pacientes no presentaron actividad fotoparoxística.
Los hallazgos iniciales en la resonancia magnética son hiperintensidad en la sustancia blanca periventricular y atrofia cortical; posteriormente, se observa atrofia del cerebelo (Figura), que puede encontrarse en otros padecimientos, como las ataxias hereditarias y las enfermedades peroxisómicas, entre otras [8].
La proteína CLN6 es una proteína de 26 kDa que se localiza en el retículo endoplásmico y, aunque su función no está completamente dilucidada, se ha visto asociada a alteraciones en la acidificación de vacuolas citoplásmicas y la acumulación de biometales en diferentes órganos, y podría participar en la autofagia y/o el transporte o la función vesicular, y probablemente en el estrés del retículo endoplásmico [9].
La deleción c.552 del exón 4 de CLN6 descrita en nuestros pacientes predice una proteína truncada carente de los aminoácidos de los últimos tres exones, y es un tipo de mutación rara para este gen (10%). La sustitución Gly82Arg del exón 2 es nueva y cambia un aminoácido altamente conservado, situado en el primer bucle intraluminal de CLN6. Alrededor del 45,2% de las mutaciones de sentido erróneo en esta proteína están en los dominios luminales [6] y el hecho de se hayan identificado otras sustituciones en este aminoácido nos sugiere que es una variante patogénica.
El estudio familiar contribuye al conocimiento del espectro epidemiológico de mutaciones de CLN6 en la población mexicana. Conocer las mutaciones específicas en los casos también permite un asesoramiento genético más acertado, la planeación de estrategias de estudios pregestacionales o prenatales y la detección temprana de individuos afectados. Todos estos elementos son importantes para la prevención de la ocurrencia de la enfermedad y la esperanza de poder ofrecer nuevas estrategias terapéuticas en el futuro [10].
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RESUMEN
Introducción La encefalitis/encefalopatía leve con lesión reversible aislada del esplenio del cuerpo calloso (MERS) es un síndrome clinicorradiológico caracterizado por una lesión en el centro del esplenio identificada por resonancia magnética, prueba de imagen de elección. Caso clínico Se presenta el caso de un varón de 31 años con cuadro de fiebre, cefalea intensa hemicraneal, desorientación, disartria y parestesias en los labios y en ambas extremidades superiores, y que ingresa por sospecha diagnóstica de encefalitis vírica. El análisis del líquido cefalorraquídeo muestra una elevación de proteínas y el electroencefalograma manifiesta una lentificación generalizada de predominio izquierdo. La resonancia magnética evidencia una lesión ovoidea, bien delimitada, aislada en el esplenio del cuerpo calloso, homogénea e hiperintensa en T2 y FLAIR, con restricción a la difusión hídrica y sin captación tras la administración de gadolinio. El paciente recibe tratamiento de forma empírica con aciclovir y corticoesteroides, con buena evolución posterior y desaparición de la lesión descrita en la resonancia magnética de control a las tres semanas. Conclusión La MERS es una entidad benigna, infrecuente y de patogenia desconocida, que debe diferenciarse de otras patologías que cursan con lesiones del cuerpo calloso en las que el pronóstico es desfavorable.
Palabras claveCuerpo callosoEncefalitisEncefalopatíaEsplenioResonancia magnéticaReversible
TEXTO COMPLETO
Introducción
La encefalitis/encefalopatía leve con lesión reversible aislada del esplenio del cuerpo calloso (MERS) es un síndrome clinicorradiológico descrito recientemente. Se puede presentar en un amplio rango de edad, pero es más frecuente en menores de 30 años [1].
La MERS se caracteriza por una lesión aislada en el centro del esplenio del cuerpo calloso, la cual se identifica mediante resonancia magnética, prueba de imagen de elección. Se objetiva como hipointensa en T1 e hiperintensa en T2 y FLAIR. Presenta restricción a la difusión hídrica en las técnicas de difusión y nula captación tras la administración de contraste paramagnético. Es una entidad de buen pronóstico, ya que dicha lesión es reversible en los estudios de seguimiento posteriores aproximadamente en un mes [1,2].
Chason et al describieron estas lesiones aisladas y reversibles en el cuerpo calloso por primera vez en pacientes con epilepsia [3]. Posteriormente, se ha referido su asociación con múltiples factores, y los más comunes son diversos tipos de infecciones (gripe, Epstein-Barr, herpes simple, rotavirus y micoplasma), la retirada de antiepilépticos o la hiponatremia [4,5]. Debido a que, en las diversas situaciones señaladas, los pacientes presentaron signos y síntomas encefalopáticos, se denominó a esta entidad ‘encefalitis/encefalopatía esplénica reversible’ y, más recientemente, se acuñó el término MERS [1,2].
El objetivo es describir el caso de un paciente con MERS de probable etiología vírica y revisar la bibliografía existente, con el fin de aumentar el reconocimiento de esta entidad y facilitar su distinción de otras patologías de mal pronóstico.
Caso clínico
Varón de 31 años con antecedentes de migraña con aura y vértigo, sin tratamiento conocido habitual. El paciente acude al servicio de urgencias de nuestro hospital con un cuadro de fiebre, cefalea intensa hemicraneal, desorientación, disartria y parestesias en los labios y en ambas extremidades superiores. Refiere que tiene una hija de 14 meses con cuadro infeccioso (fiebre de hasta 38 °C y otitis).
En la exploración física presenta desorientación leve en el tiempo y el espacio, y disfasia leve. En cuanto a la exploración neurológica, el paciente no habla, muestra poca colaboración y sigue órdenes gestuales, pero no atiende a las verbales. No existen alteraciones reseñables en la analítica sanguínea.
Ingresa en el servicio de neurología con sospecha diagnóstica de encefalitis vírica debido a un estado confusional agudo asociado a fiebre y a un posible contacto familiar. La tomografía computarizada craneoencefálica y toracoabdominopélvica es normal. El estudio del líquido cefalorraquídeo únicamente muestra un incremento en el contenido de proteínas (119 mg/dL), con cultivos para bacterias y tinciones negativos, y el electroencefalograma manifiesta lentificación generalizada de predominio izquierdo.
La resonancia magnética evidencia una lesión ovoidea, bien delimitada, aislada en el esplenio del cuerpo calloso, homogénea e hiperintensa en T2 y FLAIR, con restricción a la difusión hídrica y sin captación tras la administración de gadolinio (flechas; Figs. 1 y 2).
Figura 1. Resonancia magnética craneoencefálica, secuencia en ponderación 3D FLAIR. a) Corte axial; b) Corte coronal; c) Corte sagital. Se evidencia una lesión ovoidea, bien delimitada, aislada en el esplenio del cuerpo calloso, homogénea e hiperintensa (flecha).
Figura 2. Resonancia magnética craneoencefálica. a) Corte axial de secuencia en ponderación T2. Se identifica una lesión ovoidea, bien delimitada, aislada en el esplenio del cuerpo calloso, homogénea e hiperintensa (flecha); b) Corte axial de secuencia en difusión. La lesión referida presenta restricción a la difusión hídrica (flecha); c) Corte axial de secuencia en ponderación T1 con contraste paramagnético. No se objetiva realce tras la administración de gadolinio (*).
Se inicia tratamiento empírico con aciclovir y corticoesteroides en dosis convencionales, con mejoría importante de la sintomatología. En la resonancia magnética de control a las tres semanas no se evidencia la lesión descrita (Fig. 3) y se procede al alta hospitalaria tras la resolución del cuadro del paciente.
Figura 3. Resonancia magnética craneoencefálica de control tres semanas más tarde. a) Corte axial de secuencia en ponderación FLAIR; b) Cortes axial de secuencia en ponderación T2; c) Corte axial de secuencia en difusión. No se objetiva la lesión existente con anterioridad.
Discusión
La MERS es una entidad clinicorradiológica infrecuente, considerada como una patología benigna, dada su reversibilidad y su excelente pronóstico en la mayoría de los casos. Con respecto a la clínica, se caracteriza por un pródromo de fiebre, cefalea, vómitos y diarrea, seguido por alteraciones del comportamiento y de la conciencia, crisis convulsivas, ataxia y disartria. El tiempo transcurrido entre el pródromo y el cuadro de encefalopatía suele variar entre uno y siete días [6,7]. En cuanto a la bioquímica, se ha descrito la presencia de hiponatremia en el 83% de los casos [7], aunque no fue así en el caso de nuestro paciente.
La etiología de la enfermedad incluye infecciones víricas (rotavirus, citomegalovirus, adenovirus, herpes simple, gripe, parainfluenza, parvovirus B19); infecciones bacterianas (Mycoplasma spp., Staphylococcus aureus y Enterococcus faecalis); infecciones parasitarias (malaria); asociación al uso de anticonvulsivantes (principalmente en tratamientos que llevan instaurados mucho tiempo y se procede a su retirada brusca); causas posvacunales (como en el caso de la vacuna de la parotiditis), o complicación de enfermedades sistémicas (enfermedad de Kawasaki) [3-6,8].
La resonancia magnética es la prueba de imagen de elección para el estudio de esta entidad. Se identifican lesiones hipointensas en T1, hiperintensas en T2 y FLAIR, con presencia de restricción a la difusión hídrica y sin realce tras la administración de contraste paramagnético, las cuales involucran en todos los casos el esplenio del cuerpo calloso [1,2,6,9]. Se ha subclasificado la entidad en MERS de tipo 1 y de tipo 2 según la extensión de la lesión; en el primer caso, se encuentra circunscrita al esplenio del cuerpo calloso, mientras que en el segundo puede extenderse a otras áreas del cuerpo calloso y la sustancia blanca periventricular adyacente en un patrón simétrico [6,9]. De estos dos patrones, la MERS de tipo I es la de mejor pronóstico [10], como en el caso de nuestro paciente. La señal hiperintensa observada en estudios de difusión restringida y la disminución del coeficiente aparente de difusión se deben a la separación de las capas de mielina por el flujo de células inflamatorias y algunas macromoléculas [1,2].
Aproximadamente en la mitad de los pacientes con MERS, se encuentran anomalías en el electroencefalograma, incluidas ondas lentas difusas, ondas lentas occipitales y picos focales [9]. La lentificación difusa es de mal pronóstico, mientras que el electroencefalograma normal o con lentificación occipital es de mejor pronóstico [10].
La fisiopatología aún no está aclarada, aunque se consideran varias hipótesis, como el edema intramielínico, la hiponatremia, el daño axonal y el estrés oxidativo [2,6]. El edema intramielínico y el infiltrado inflamatorio son dos de los principales mecanismos propuestos por Tada et al en la patogenia de la MERS, independientemente de la presencia o no de anticuerpos contra antígenos víricos, que a su vez reaccionarían de forma cruzada con receptores en los axones del esplenio [1].
Una de las discusiones actuales corresponde a la consideración de la entidad como una encefalitis o no, principalmente sobre la base de los hallazgos de alteraciones en el líquido cefalorraquídeo. Múltiples estudios revelan pleocitosis y proteinorraquia asociadas a la enfermedad, mientras que otros autores en grandes series no han evidenciado estas alteraciones. Se concluye que los hallazgos del líquido cefalorraquídeo son variables y no se correlacionan claramente con una etiología específica [6]. El aislamiento en el líquido cefalorraquídeo de los agentes patógenos es extremadamente raro y se identifican más frecuentemente el rotavirus, el virus de la gripe y otros agentes, como Escherichia coli O157:H7 [1-3]. En nuestro paciente se presentó un cuadro sugestivo de encefalitis vírica, dado el estado confusional agudo, la fiebre y el aumento del contenido de proteínas del líquido cefalorraquídeo, sin que se lograra identificar el agente etiológico causante.
Es importante tener en cuenta lesiones que involucren el cuerpo calloso y puedan presentarse de forma similar. Dentro del diagnóstico diferencial hay que tener en cuenta la patología infecciosa e isquémica, las alteraciones metabólicas, las neoplasias, las enfermedades desmielinizantes o la encefalopatía posterior reversible [1,2,6].
El tratamiento de la MERS es inespecífico. Se han utilizado antivíricos, corticoides e inmunoglobulinas, con buena respuesta en todos los casos. Su eficacia aún es incierta, dada la reversibilidad del cuadro [1,2,6,9,10].
En conclusión, la MERS es un síndrome muy poco frecuente de patogenia no definida, consistente en un cuadro encefalopático leve y la aparición de una lesión en el esplenio del cuerpo calloso, de carácter reversible. Debido a que las lesiones del cuerpo calloso suponen un amplio diagnóstico diferencial, es importante conocer esta entidad, puesto que se trata de un cuadro de buen pronóstico caracterizado por su naturaleza transitoria.
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RESUMEN
Introducción El mioclono posthipóxico crónico es un cuadro cuya clínica predominante son las mioclonías que acontecen tras un daño cerebral hipóxico, generalmente por parada cardiorrespiratoria. Es una entidad que se trata generalmente con fármacos antiepilépticos, con una modesta respuesta clínica en la mayoría de los casos. Caso clínico Paciente que comienza con movimientos de sacudidas, compatibles con mioclonías de las cuatro extremidades y faciales al día siguiente de una parada cardiorrespiratoria recuperada. Se realizó un electroencefalograma durante el cual se registraron las mioclonías sin presentar correlato eléctrico. Durante el ingreso, y en sucesivas visitas tras el alta, se probaron diferentes tratamientos antiepilépticos para las mioclonías, que fueron refractarias y comportaron una afectación de la calidad de vida del paciente. Tras dos años de evolución, se inició tratamiento con perampanel hasta una dosis de 4 mg y el paciente refirió una mejoría clínica importante, evidenciada en consultas. Conclusiones El perampanel puede suponer una alternativa eficaz para el tratamiento de las mioclonías en pacientes con mioclono posthipóxico crónico.
Palabras claveMioclono posthipóxico crónicoMioclono refractarioParada cardiorrespiratoriaPerampanelSíndrome de Lance-AdamsTrastorno de la marcha
TEXTO COMPLETO
Introducción
El mioclono posthipóxico crónico, o síndrome de Lance-Adams, fue descrito en 1963 [1] como un cuadro de mioclonías desencadenadas predominantemente por la acción, días o semanas después, de un daño cerebral hipóxico. Se trata de una entidad infrecuente (un 1,5% de casos tras una parada cardiorrespiratoria [2]).
El tratamiento habitual son los fármacos antiepilépticos y las mioclonías habitualmente son refractarias a su uso.
Caso clínico
Presentamos el caso de un varón de 57 años sin antecedentes previos relevantes, que presentó una parada cardiorrespiratoria durante el postoperatorio de una hemitiroidectomía izquierda por un carcinoma papilar de tiroides. Se iniciaron maniobras de resucitación con recuperación en tres minutos. Tras ello, recibió tratamiento con propofol e hipotermia.
El día posterior tras la parada cardiorrespiratoria, al realizarse una ventana de sedación, el paciente presentaba bajo nivel de consciencia sin afectación focal neurológica. Se evidenciaron movimientos súbitos y de corta duración, compatibles con mioclonías, de predominio en los miembros superiores y el tronco, así como afectación facial. Se desencadenaban con movilización pasiva y ante estímulos sensoriales. Se realizó una tomografía computarizada cerebral que no evidenciaba lesiones agudas. También se llevó a cabo un registro electroencefalográfico que describía una actividad de base theta difusa con brotes delta generalizados y buena respuesta cortical a los estímulos.
En el día +2 tras la parada cardiorrespiratoria, el paciente presentó un episodio de rigidez generalizada con movimientos clónicos y disminución del nivel de consciencia. En el registro electroencefalográfico se pudo evidenciar un patrón ictal de 1-2 minutos de duración (Fig. 1).
Figura 1. Registros electroencefalográficos durante la crisis generalizada. a) Inicio y final de la crisis tónica. Se observa artefacto de músculo; b) Detalle del período del recuadro de a) en donde se puede evidenciar un patrón ictal delta generalizado; c) Al final de la crisis se observa una importante pérdida de actividad cerebral.
En sucesivas valoraciones, el paciente presentó mejoría del nivel de consciencia y persistían las mioclonías de acción. No presentó nuevos episodios compatibles con crisis tonicoclónicas. En los controles evolutivos con registros electroencefalográficos se observó una mejoría de la actividad basal. El registro durante los movimientos anormales mostraba artefacto muscular sin presencia de patrón ictal (Fig. 2). Se realizó una resonancia magnética cerebral nueve días después de la parada cardiorrespiratoria que no evidenció signos de encefalopatía hipóxico-isquémica ni de otras alteraciones estructurales que justificasen la presencia de crisis epilépticas y/o mioclonías.
Figura 2. Registros electroencefalográficos durante dos episodios de mioclonías. Se observa el movimiento del miembro superior izquierdo (último canal) y, en el registro, únicamente artefacto de músculo y movimiento.
El paciente fue diagnosticado de mioclono posthipóxico crónico y se inició tratamiento con levetiracetam hasta 1.500 mg cada 12 horas. Ante la ausencia de control de las mioclonías, se añadió ácido valproico hasta 900 mg cada 24 horas, que debió descenderse por hiperamonemia, y clonacepam, con aumento hasta 1 mg cada 24 horas, pero el paciente refirió somnolencia intensa. No se realizó una prueba terapéutica con piracetam por desabastecimiento.
Durante el seguimiento en el alta, continuó presentando mioclonías de acción que le dificultaban actividades básicas, como comer o vestirse. Asimismo, el paciente describía episodios de ‘temblor’ en los miembros inferiores, que resultaban compatibles con mioclonías negativas y generaban caídas, por lo cual precisaba acompañamiento para la deambulación por la calle. Tras el alta, mantuvo tratamiento diario con ácido valproico 1.500 mg, clonacepam 1,5 mg y levetiracetam 4.500 mg.
A los dos años de seguimiento tras la parada cardiorrespiratoria, se decidió añadir al tratamiento perampanel 2 mg, con ascenso tras dos semanas hasta 4 mg, y el paciente refirió mejoría importante de las mioclonías de acción en los miembros superiores y disminución de las caídas ocasionadas por mioclonías negativas, lo que permitió un incremento de su independencia funcional. El paciente no presentó efectos adversos, pero rechazó el aumento de la dosis, dada la importante mejoría con la dosis de 4 mg.
Discusión
En el caso del mioclono posthipóxico crónico, la presencia de mioclonías tras una parada cardiorrespiratoria puede tener diferentes orígenes: cortical, subcortical, reticular, etc. Presentan predominio distal y pueden ser tanto positivas como negativas, y generar caídas [3]. El tratamiento recomendado son los fármacos antiepilépticos, y son de primera línea el ácido valproico, el piracetam, el clonacepam o el levetiracetam.
El perampanel es un fármaco antiepiléptico oral que actúa como antagonista del receptor del ácido α-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolepropiónico [4]. Presenta indicación como tratamiento adyuvante de crisis focales y generalizadas tonicoclónicas [5]. Asimismo, el tratamiento con perampanel fuera de ficha técnica ha sido beneficioso en epilepsias mioclónicas progresivas [5].
En este sentido, se ha notificado la resolución de un estado mioclónico superrefractario con adición de perampanel [6] y existen algunos trabajos que apuntan a un beneficio del perampanel como terapia adyuvante en mioclonías por mioclono posthipóxico [7-10]. En uno de los casos se describe una mejoría de la marcha [9]. En todos ellos se había iniciado tratamiento con otros antiepilépticos, como levetiracetam, ácido valproico o clonacepam y se añadió perampanel tras meses de evolución, manteniendo el resto de los tratamientos; por ello, no podemos discernir si el perampanel podría ser útil en fase aguda o en monoterapia.
En nuestro caso, el paciente presentó mejoría de las mioclonías y alteración de la marcha tras añadir perampanel en dosis bajas.
Conclusión
Dada la evidencia existente, así como la aportada en este trabajo, consideramos que el perampanel podría ser una alternativa eficaz como terapia añadida a las de primera línea en el tratamiento del mioclono posthipóxico crónico.
Bibliografía
↵ 1. Lance JW, Adams RD. The syndrome of intention or action myoclonus as a sequel to hypoxic 206 encephalopathy. Brain 1963; 86: 111-36.
↵ 2. Aicua I, Novy J, Solari D, Oddo M, Rossetti AO. Early Lance-Adams syndrome after cardiac arrest: prevalence, time to return to awareness, and outcome in a large cohort. Resuscitation 2017; 115: 169-72.
↵ 3. Erro ME, Navarro MC. Mioclonías: características clínicas y neurofisiológicas, etiología y tratamiento [Myoclonic spasms: their clinical and neurophysiological characteristics, aetiology and treatment]. Rev Neurol 2009; 48 (Supl 1): S1-6.
↵ 4. Tsai JJ, Wu T, Leung H, Desudchit T, Tiamkao S, Lim KS, et al. Perampanel, an AMPA receptor antagonist: from clinical research to practice in clinical settings. Acta Neurol Scand 2018; 137: 378-91.
↵ 5. Goldsmith D, Minassian BA. Efficacy and tolerability of perampanel in ten patients with Lafora disease. Epilepsy Behav 2016; 62: 132-5.
↵ 6. Santamarina E, Sueiras M, Lidón RM, Guzmán L, Bañeras J, González M, et al. Use of perampanel in one case of super-refractory hypoxic myoclonic status: case report. Epilepsy Behav Case Rep 2015; 4: 56-9.
↵ 7. Kamel WA, Al-Hashel JY, Abdulsalam AJ, Arabi M. Perampanel in refractory post-hypoxic myoclonus: see the difference! Acta Neurol Belg 2020; 120: 741-2.
↵ 8. Steinhoff BJ, Bacher M, Kurth C, Staack AM, Kornmeier R. Add-on perampanel in Lance-Adams syndrome. Epilepsy Behav Case Rep 2016; 6: 28-9.
↵ 9. Lim SY, Jasti DB, Tan AH. Improvement of ‘bouncy gait’ in Lance-Adams syndrome with perampanel. Cureus 2020; 12: e6773.
↵ 10. Zöllner JP, Noda AH, Rosenow F, Strzelczyk A. Improving post-hypoxic myoclonus using cannabidiol. Seizure 2019; 67: 38-9. | ccneurologia |
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