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RESUMEN
Introducción Los encefaloceles son herniaciones del parénquima cerebral consecuencia de un defecto óseo. Si producen epilepsia farmacorresistente, hay que plantearse un abordaje quirúrgico. Caso clínico Varón de 38 años con epilepsia farmacorresistente y estudio estándar de resonancia magnética de 1,5 T sin hallazgos. Tras realizar un videoelectroencefalograma, una resonancia magnética de 3 T y una tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa, se confirmó la presencia de un encefalocele del polo temporal derecho. Se efectuó una resección de ese polo temporal y cuatro años después el paciente continúa libre de crisis. Discusión. Los encefaloceles temporales anteriores constituyen una causa infradiagnosticada de epilepsia en cuyo estudio es clave la resonancia magnética de 3 T y la evaluación por un radiólogo experimentado en epilepsia. Conclusión En casos farmacorresistentes y evaluación prequirúrgica de la epilepsia congruente con la localización, hay que considerar su tratamiento quirúrgico.
Palabras claveCirugía de epilepsiaCrisis focales con alteración de la concienciaEncefalocelesEpilepsiaNeuroimagenVídeo-EEG CategoriasAlteraciones de la concienciaEpilepsias y síndromes epilépticosNeuroimagen
TEXTO COMPLETO
Introducción
Los encefaloceles son protrusiones parenquimatosas a través de un defecto óseo [1,2]. A pesar de los avances en las técnicas diagnósticas [3], continúan estando infradiagnosticados [4]. Cuando producen epilepsia farmacorresistente, debe plantearse un tratamiento quirúrgico [5].
Caso clínico
Hombre de 38 años que presentaba crisis focales con alteración del nivel de conciencia desde los 17 años. Se realizó una resonancia magnética cerebral inicial de 1,5 T que no mostró alteraciones significativas, y se estableció el diagnóstico de epilepsia del lóbulo temporal de etiología indeterminada.
El paciente recibió tratamiento hasta con nueve fármacos antiepilépticos durante años sin alcanzar un control adecuado de sus crisis, por lo que cumplía los criterios diagnósticos de epilepsia farmacorresistente. Por este motivo, se remitió a una unidad de cirugía de epilepsia, con el objetivo de realizar una evaluación prequirúrgica.
En la monitorización videoelectroencefalográfica se observaron episodios de desconexión con automatismos en la mano derecha o bilaterales, distonía focal no constante del brazo izquierdo y confusión postictal. Los hallazgos en el registro electroencefalográfico se muestran en la figura 1.
Figura 1. Electroencefalograma durante una crisis: actividad theta reclutante de inicio en la región temporal derecha.
Se realizó una resonancia magnética de 3 T con protocolo de epilepsia evaluada por un neurorradiólogo experto en epilepsia, que objetivó la presencia de un encefalocele del polo temporal derecho, hallazgo previamente no visible en la resonancia magnética de 1,5 T inicial. Se completó el estudio con una tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa cerebral con evidencia de un hipometabolismo temporal derecho (Fig. 2).
Figura 2. a) Resonancia magnética cerebral de 3 T, secuencia en T2, corte axial, con lesión pediculada en el polo temporal derecho compatible con encefalocele (flecha); b) Fusión de tomografía por emisión de positrones con fluorodesoxiglucosa cerebral y resonancia magnética cerebral en secuencia FLAIR en corte axial, donde se observa la protrusión del parénquima cerebral compatible con encefalocele temporal derecho e hipometabolismo del polo temporal (flecha).
Al tratarse de un paciente con epilepsia farmacorresistente de origen temporal derecho y evidencia de un encefalocele temporal derecho, se planteó un abordaje quirúrgico de la epilepsia; por ello se realizó una tomografía computarizada cerebral en 3D para ayudar a la planificación quirúrgica (Fig. 3) y un estudio neuropsicológico que no objetivó afectación de la memoria visual ni auditivoverbal. Finalmente, se realizó una resección del polo temporal derecho (Fig. 3) hace cuatro años y desde entonces el paciente ha permanecido libre de crisis.
Figura 3. Defecto esfenoidal derecho. a) Tomografía computarizada tridimensional con defecto del hueso esfenoides derecho (flecha); b) Visión quirúrgica (flecha).
Discusión
Los encefaloceles son herniaciones del parénquima cerebral consecuencia de un defecto óseo [1,2]. Son una causa potencial de epilepsia farmacorresistente y su presencia debe considerarse especialmente en los pacientes que sufran epilepsia del lóbulo temporal de etiología desconocida [2,6].
En pacientes con epilepsia farmacorresistente, es fundamental ampliar el estudio etiológico para evaluar si se pueden beneficiar de un tratamiento quirúrgico. Para ello, se debe realizar una evaluación prequirúrgica que correlacione semiología y hallazgos electroencefalográficos y de neuroimagen, con el objetivo de intentar determinar la zona epileptógena [7].
Hasta un 30-50% de los pacientes pueden presentar una resonancia magnética considerada en un primer momento como normal [4]. Por ello, un estudio dirigido con resonancia magnética de 3 T y protocolo de epilepsia por un radiólogo experto continúa siendo una prueba esencial que aumenta la sensibilidad de la resonancia magnética de 1,5 T [4,8].
Conclusión
En los pacientes que presenten epilepsia farmacorresistente temporal con hallazgo de encefalocele del polo temporal ipsilateral, se debe plantear de forma individualizada un abordaje quirúrgico [3].
Aunque no existe consenso sobre cuál es la mejor técnica, la más utilizada es la lesionectomía con o sin resección parcial del polo temporal [9,10], con resultados hasta de un 80% de pacientes libres de crisis a los 3-4 años [2].
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La mucopolisacaridosis de tipo II (MPS II) es una enfermedad lisosómica causada por deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa, ligada al cromosoma X, y produce un gran espectro de manifestaciones clínicas. Caso clínico Se presenta el caso clínico de dos hermanos con MPS II de diferente origen paterno con la misma mutación genética; la edad en el momento del diagnóstico fue de 5 años (caso 1) y de 8 meses (caso 2). Dichos hermanos presentan hallazgos diferentes en la resonancia magnética cerebral entre sí: el caso 1 presentó hallazgos clásicos para la edad, y el caso 2 presentó múltiples hallazgos tempranos, como espacios perivasculares dilatados de hasta 9,5 mm y megacisterna magna, entre otros, sin presentar manifestaciones neurológicas. Conclusiones La afectación cerebral del paciente del caso 2 se presentó antes del año de edad y previa a la hepatoesplenomegalia. La resonancia magnética se convierte en una herramienta de diagnóstico temprano para la MPS II.
Palabras claveColombiaEnfermedades genéticas ligadas al cromosoma XIduronato sulfatasaImagen por resonancia magnéticaMucopolisacaridosis IIRelaciones entre hermanos
TEXTO COMPLETO
Introducción
Las mucopolisacaridosis (MPS) son enfermedades lisosómicas que resultan de una deficiencia grave de las hidrolasas lisosómicas, responsables de degradar los glucosaminoglucanos. Son enfermedades autosómicas recesivas, excepto la de tipo II o síndrome de Hunter, que está ligada al cromosoma X en el locus Xq28. El gen IDS presenta nueve exones y su proteína es de 550 aminoácidos, con una alta tasa de mutación genética. Se han registrado 558 mutaciones, sin altas recurrencias y con alta heterogeneidad clínica, lo que hace difícil la asociación genotipo/fenotipo [1]. La MPS II está causada por la deficiencia de la enzima iduronato-2-sulfatasa (IDS) en todas las células menos en los glóbulos rojos maduros [1], que se encarga de degradar moléculas del grupo sulfato de heparano y sulfato de dermatano, aunque su estructura y función no se han dilucidado completamente [2]. Un déficit de esta enzima lleva a la acumulación de glucosaminoglucanos en los lisosomas de varios órganos y tejidos, incluyendo el sistema nervioso central, el corazón, el hígado y el tejido conectivo, entre otros. Altera la arquitectura y la función de los tejidos y produce un gran espectro de manifestaciones clínicas [3].
Se han identificado dos fenotipos clínicos de acuerdo con la gravedad: Hunter A (fenotipo neuropático o grave) y Hunter B (fenotipo no neuropático o atenuado) [1]. Ambos tienen manifestaciones sistémicas, pero el tipo A siempre presenta manifestaciones en el sistema nervioso central, mientras que, en el tipo B, las manifestaciones neurológicas son mínimas o están ausentes [2].
A nivel mundial, se ha comunicado que la prevalencia oscila entre 3,4 y 4,5 por cada 100.000 nacidos vivos. En Colombia no existe estadística nacional [2]; sin embargo, en un estudio regional de 35 pacientes con MPS entre los años 1998 y 2007, ocho presentaron MPS II, y se describió que la incidencia fue de 0,45 por cada 100.000 nacidos vivos [4]. Tradicionalmente, se ha descrito el inicio de los síntomas entre los 2 y los 4 años, aunque en las formas más graves puede ocurrir más temprano [1]. En el estudio de Galvis et al [2] de 2014, de los pacientes con MPS II, el 89% eran Hunter de tipo A y el 11% eran Hunter de tipo B. Los tipos A presentaron principalmente retraso en el lenguaje (81,2%) y rigidez articular (18,8%), y los tipos B, síntomas como neumonía recurrente, visceromegalia y rigidez articular [2]. Otros síntomas presentes en la MPS II son: valvulopatías cardíacas, hernia inguinal y umbilical, sordera y síndrome de túnel del carpo; en el sistema nervioso central presenta deterioro cognitivo, problemas graves del comportamiento y convulsiones, y las afectaciones neurológicas se presentan aproximadamente en el 66% de los casos de pacientes con MPS II [1,3].
Entre los principales hallazgos en la resonancia magnética cerebral, utilizando secuencias de ponderación en T1 y en T2, se encuentran una apariencia de ‘tamiz’ en la sustancia blanca periventricular y subcortical, y una importante atrofia cerebral de predominio cortical y difusa; ésta puede ser simétrica o asimétrica, más frecuentemente en menores de 5 años. Dichos hallazgos en ‘tamiz’ también se han descrito en forma de múltiples lesiones quísticas o cambios cribiformes en localizaciones como la sustancia blanca supraventricular y parietal, el cuerpo calloso y los ganglios de la base, que están inversamente relacionados con el grado de atrofia y el agrandamiento ventricular [5,6].
Otros hallazgos neurológicos encontrados fueron aspecto de ‘panal de abeja’ en el tálamo y los ganglios basales (los que se cree que está causado por la acumulación de glucolípidos y glucosaminoglucanos, y el aumento de líquido en los espacios periventriculares) [5]. También se encuentran husos con aumento y disminución de la señal en la sustancia blanca y el cuerpo calloso, cambios en la sustancia gris y blanca del tronco encefálico, ventriculomegalia de los ventrículos laterales y del tercer ventrículo, que puede ser secundaria a hidrocefalia o atrofia cerebral, áreas irregulares de hiperintensidad en los lóbulos parietales y espacios subaracnoideos agrandados [5,6], alteraciones infratentoriales, como megacerebelo y megacisterna magna [7], y agrandamiento de los espacios perivasculares [6], lo que se cree que se debe a la acumulación de glucosaminoglucanos. Dichos espacios pueden medir de 2 a 8 mm de diámetro en individuos sanos de todas las edades; cuando exceden los 8 mm, se catalogan como gigantes, y, al involucrar al cuerpo calloso, se consideran sugestivos de MPS [6].
Casos clínicos
Se presentan los casos clínicos de dos hermanos de diferente origen paterno, con diagnóstico genético y clínico de MPS II. La edad en el momento del diagnóstico del primero fue de 5 años (caso 1) y, al realizarse un estudio familiar, se encontró un segundo miembro afectado que se diagnosticó a los 8 meses de edad (caso 2). Dichos hermanos, a pesar de tener la misma mutación genética, presentan hallazgos de imagen diferentes a nivel cerebral.
Caso 1
Se trata de un paciente masculino de 5 años con antecedente de amigdalitis de repetición durante la infancia y hernia umbilical gigante, y antecedente familiar de primo materno con retraso en el neurodesarrollo de etiología incierta con fallecimiento a temprana edad. En el examen físico se evidenció macrocefalia, rasgos faciales dismórficos, abdomen con hernia umbilical gigante y rigidez articular axial con evidencia de mano en garra; en la región dorsal, la piel presentaba lesiones nodulares ‘en piel de guijarro’. A nivel neurológico presentó retraso en los hitos del neurodesarrollo, fallos en el lenguaje expresivo y comprensivo, déficit cognitivo e incoordinación motora. Se solicitaron niveles de IDS y se notificaron < 0,8 µmol/L/h, lo que es muy bajo para la edad. El estudio genético del gen IDS se describió como una variante hemicigota c.359 C>G; p.Pro120Arg. Se inició terapia de reemplazo enzimática con idursulfasa, de acuerdo con el protocolo de la guía latinoamericana de MPS II [3]. Se solicitó resonancia magnética simple cerebral con hallazgos de espacios perivasculares dilatados en promedio de menos de 5 mm de diámetro, que afectaban a la sustancia blanca en ambas regiones peritrigonales; cuerpo calloso adelgazado en sus diferentes componentes, con intensidad de señal normal; megacisterna magna; atrofia cerebral central y periférica; ventriculomegalia, predominantemente en los ventrículos laterales, y estrechez del canal cervical. Esto se muestra en las figuras 1 y 3. Se realizó una resonancia magnética simple de columna que mostró un discreto abombamiento multidireccional, sin datos adicionales.
Figura 1. a) Espacios perivasculares dilatados con un tamaño promedio de menos de 5 mm de diámetro; b) Ventriculomegalia lateral leve (caso 1).
Figura 3. Adelgazamiento del cuerpo calloso y megacisterna magna. a) Caso 1; b) Caso 2.
Caso 2
Se trata de un paciente masculino de 8 meses, asintomático, que consultó debido al diagnóstico previo del hermano de MPS II. En el examen físico presentó macrocefalia (DE: +3 ® 50 cm), sin otras alteraciones. Los hitos del neurodesarrollo están acordes para la edad. Se solicitó resonancia magnética cerebral simple con hallazgos de múltiples imágenes ovoides hiperintensas en T2 FSE y FLAIR, que se distribuían en la sustancia blanca de ambos hemisferios cerebrales, con predominio de las regiones peritrigonales, las de mayor tamaño en el lado derecho, con 8 mm de diámetro, y en el lado izquierdo, con 9,5 mm de diámetro; otras con promedio de 5 mm distribuidas en los demás lóbulos, ninguna con localización infratentorial; adelgazamiento del cuerpo calloso con predominio en la rodilla; megacisterna magna; ampliación del espacio aracnoideo en las regiones frontotemporales; ventriculomegalia leve predominantemente en los ventrículos laterales, y unión craneocervical con estrechez en el foramen magno con diámetro de 15 mm aproximadamente. El opistium no se logró definir con claridad. Esto se muestra en las figuras 2 y 3. Se tomaron niveles de IDS < 2,8 µmol/L/h, lo que es bajo para la edad. El estudio genético del gen IDS encontró la variante hemicigota c.359 C>G; p.Pro120Arg, lo que confirmó el diagnóstico. No se encontraron alteraciones oftalmológicas. La ecografía abdominal no evidenció hepatoesplenomegalia y no se evidenciaron otras alteraciones clínicas y paraclínicas.
Figura 2. a) Ventriculomegalia lateral leve y espacios perivasculares dilatados, los mayores ubicados en el lado derecho con 8 mm de diámetro y en el lado izquierdo con 9,5 mm de diámetro; b) Espacios perivasculares dilatados en promedio de 5 mm de diámetro que se distribuyen en los otros lóbulos, pero ninguno en la región infratentorial (caso 2).
Discusión
La mucopolisacaridosis de tipo II es una enfermedad de afectación multisistémica con hallazgos clínicos característicos y afectación temprana del sistema nervioso central. Para el caso 1, la edad de manifestación de los síntomas se encontró dentro del rango de diagnóstico promedio [1-3]; sin embargo, para el caso 2, la macrocefalia sin rasgos faciales dismórficos, deterioro comportamental ni hepatoesplenomegalia se asoció a MPS II de diagnóstico temprano.
Se realizó una resonancia magnética cerebral simple en ambos casos, donde se evidencia afectación del sistema nervioso central. Estos hallazgos de imagen se han descrito en la bibliografía para la MPS II [5-7]. Para el caso 1, dichos hallazgos se encuentran dentro del promedio para la edad; sin embargo, el caso 2 presenta afectación imagenológica cerebral, lo que se ve en múltiples espacios perivasculares dilatados de hasta 9,5 mm de predominio central y posterior, dilatación ventricular supratentorial predominantemente en los ventrículos laterales, adelgazamiento del cuerpo calloso con predominio en la rodilla y megacisterna magna, hallazgos tempranos para la edad del paciente; a pesar de la mayor afectación en la neuroimagen, no presentaba manifestaciones neurológicas, excepto la macrocefalia, al contrario que en el caso 1.
En nuestro caso, dos hermanos con la misma mutación genética no presentaron los mismos hallazgos de imagen ni la misma evolución clínica. El caso 2, con diagnóstico a los 8 meses y resonancia magnética cerebral simple al año de edad, ya evidenciaba gran afectación a nivel cerebral sin manifestaciones clínicas evidentes, lo cual nos indica que ésta, en los pacientes con MPS II, se inicia en edades más tempranas. Nuestro estudio permite establecer que un paciente a la edad de 12 meses ya puede tener todos los hallazgos típicos de MPS II en las neuroimágenes, no solamente afectación del espacio perivascular dilatado [8]; también se asocian megacisterna magna, adelgazamiento del cuerpo calloso, lesión de la sustancia blanca periventricular y ampliación marcada de los espacios aracnoideos, entre otros descritos anteriormente. A pesar de que los espacios perivasculares son un hallazgo común en niños, si el tamaño oscila entre 5 y 9,5 mm, asociado a afectación en el cuerpo calloso, se debe descartar el diagnóstico de MPS II. En los informes de nuestros casos no se observó dilatación marcada del cuarto ventrículo, lo cual coincide con lo descrito en la bibliografía; además, no se encontraron vasculopatía ni hematomas en las imágenes, que son hallazgos poco frecuentes en la MPS II [9]. La terapia de reemplazo enzimático no atraviesa la barrera hematoencefálica, lo que no evita la progresión de la afectación neurológica [1].
Conclusiones
Se deja planteada la necesidad de crear terapias intratecales que tengan como órgano blanco el cerebro, debido a que la afectación que ocurre en el sistema nervioso central es temprana.
La MPS II se asocia a gran discapacidad y morbimortalidad en los niños que la padecen. En el mundo existen pocos casos documentados de hallazgos de imagen en hermanos con MPS II. La base de datos Hunter Outcome Survey no está disponible para comparar los datos con los casos clínicos presentados. Se confirma la variabilidad y la evolución clínica en pacientes con MPS II que presentan la misma mutación genética. En pacientes menores de 1 año con o sin retraso en el neurodesarrollo y macrocefalia temprana, debe realizarse un estudio por medio de resonancia magnética cerebral simple, la cual se convierte en una herramienta diagnóstica para la búsqueda de hallazgos típicos de MPS II.
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RESUMEN
Introducción El síndrome de Aicardi-Goutières es una encefalopatía progresiva de inicio en el primer año de vida que condiciona retraso psicomotor, microcefalia y disfunción piramidal. Tiene una prevalencia de 1-5 de cada 10.000 recién nacidos vivos. La mayoría de los casos tiene transmisión autosómica recesiva, por alteración en siete genes implicados en el metabolismo del interferón, lo cual condiciona un aumento de sus niveles en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, y afecta al cerebro (leucodistrofia, atrofia corticosubcortical, calcificaciones en los núcleos basales
), la piel y el sistema inmunitario. Caso clínico Se trata de dos hermanos que presentan la variante p.Ala177Thr en homocigosis en el gen RNASEH2B; ambos progenitores, consanguíneos, son portadores. El primer hermano comenzó a los 10 meses con hipotonía axial, hipertonía de las extremidades, regresión psicomotriz y movimientos distónicos. El segundo hermano presentó desde el nacimiento tono axial bajo con hipertonía de las extremidades, a los 4 meses se hallaron calcificaciones en los núcleos lenticuloestriados mediante ecografía transfontalar y a los 6 meses inició movimientos distónicos y nistagmo intermitente. Ambos han desarrollado tetraparesia espástica y permanecen estables con 8 y 10 años, pese a las complicaciones propias del síndrome. Conclusiones El síndrome de Aicardi-Goutières es una entidad rara que debe tenerse presente ante situaciones que cursen con alteración del desarrollo psicomotor y calcificaciones intracraneales; destacamos la importancia del diagnóstico genético tanto para conocer el pronóstico de nuestros pacientes en función de su alteración genética como para ofrecer consejo genético a sus familias.
Palabras claveAsesoramiento genéticoEpilepsiaHipotonía muscularMicrocefaliaParálisis cerebralTrastornos del neurodesarrollo CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome de Aicardi-Goutières es una encefalopatía progresiva de inicio precoz con origen en los genes que regulan la expresión del interferón. Tiene una prevalencia de 1-5 de cada 10.000 recién nacidos vivos y desde 1984, momento en que fue descrito por Jean Aicardi y Françoise Goutières, se han publicado más de 120 casos [1-3].
Es frecuente el inicio de la clínica en las primeras semanas o meses de vida con síntomas inespecíficos, como irritabilidad o dificultad para la alimentación. Durante el período de lactante se suele observar retraso del desarrollo psicomotor, espasticidad, microcefalia, calcificaciones intracraneales, crisis comiciales, linfocitosis y aumento de los niveles de interferón alfa en el líquido cefalorraquídeo. A medio plazo se desarrolla leucodistrofia y atrofia cerebral, que condicionan discapacidad cognitiva y motora graves. Otras manifestaciones frecuentemente asociadas son lesiones cutáneas similares a sabañones, glaucoma o trastornos autoinmunitarios [3-5].
Casos clínicos
Se presenta un caso familiar de síndrome de Aicardi-Goutières que afecta al segundo y al tercer hijo de una pareja sana procedente de Marruecos con consanguinidad en grado de primos hermanos.
El primer hijo de la pareja, fruto de un embarazo y un parto controlados en el extranjero y nacido a término, fallece en los primeros días de vida por una cardiopatía no filiada.
Caso 1
Lactante varón de 10 meses de edad que inicia seguimiento en neuropediatría tras su ingreso hospitalario para el estudio de dificultades para la alimentación en el contexto de cuadro febril.
No presenta antecedentes patológicos de interés: embarazo controlado y normoevolutivo, sin evidencia de infecciones maternas, nacido a término por parto eutócico y sin incidencias perinatales. Se constata un adecuado desarrollo ponderoestatural y psicomotor durante los primeros 6 meses de vida, según consta en las revisiones habituales del programa de salud infantil desarrollado en su centro de salud.
En la exploración neurológica realizada durante el ingreso destaca retraso psicomotor grave, sin adquisición de sostén cefálico ni sedestación, hipotonía axial marcada y espasticidad ‘en tijera’ en las extremidades inferiores, clonos y exaltación de reflejos osteotendinosos; asimismo, asocia reacciones espasmódicas de hipertonía generalizada espontáneas y como respuesta a estímulos. Se realiza una resonancia magnética que evidencia alteraciones en la sustancia blanca periventricular y alteración de la señal en los núcleos dentados cerebelosos, y un estudio electroencefalográfico con resultado normal.
Inicia desde ese momento seguimiento en neuropediatría, y se objetiva desarrollo progresivo de microcefalia y tetraparesia espástica. Precisa tratamiento rehabilitador, ortoprotésico y cirugía ortopédica por luxación de la cadera izquierda, y tratamiento continuado con escopolamina por sialorrea y con levotiroxina por tiroiditis autoinmunitaria.
Durante el seguimiento, se realiza un estudio ampliado neurometabólico sin hallazgos y un estudio genético con cariotipo molecular mediante array de hibridación genómica comparada normal.
Actualmente tiene 10 años y permanece estable clínicamente, pese a una importante limitación funcional (Gross Motor Function Classification System: 4).
Caso 2
El segundo de los hermanos afectos inicia seguimiento en neuropediatría-atención temprana desde el nacimiento por su antecedente familiar, con una gestación controlada y normoevolutiva, y nacido a término por parto eutócico y sin incidencias perinatales.
Permanece asintomático hasta los 4 meses de vida, momento en el que se detecta hipotonía y retraso en la adquisición del sostén cefálico; en la ecografía transfontanelar presenta calcificaciones en los núcleos lenticuloestriados; se pauta tratamiento fisioterápico de estimulación temprana.
A los 6 meses, y a pesar de la atención temprana, presenta un desarrollo psicomotor pobre, con persistencia de la hipotonía axial y la hipertonía de las extremidades inferiores, con reflejos osteotendinosos exaltados y movimientos espasmódicos en respuesta a estímulos táctiles y sonoros; asocia también movimientos oculares anárquicos en todos los planos y escasa fijación de la mirada. Se realizan potenciales auditivos y visuales con resultados normales, resonancia magnética que muestra signos de atrofia frontotemporal leve y electroencefalograma con enlentecimiento generalizado de la actividad eléctrica sin actividad epileptiforme en relación con los espasmos.
Durante los primeros años de vida desarrolla tetraparesia espástica, microcefalia y desviación izquierda de la mirada mantenida que condiciona dificultades para la fijación; recibe seguimiento en rehabilitación y oftalmología, así como tratamiento fisioterápico de manera continuada.
A los 3 años inicia crisis convulsivas. En el electroencefalograma persiste lentificación de la actividad eléctrica con registro de eventos epileptiformes. Se inicia tratamiento con levetiracetam con buen control. En una nueva resonancia magnética se halla porencefalia, malacia de la sustancia blanca periférica subcortical frontal y temporal anterior, y atrofia del cuerpo calloso.
Durante el seguimiento, y al igual que a su hermano, se realiza un estudio ampliado neurometabólico y un estudio genético con array de hibridación genómica comparada con resultados normales.
Actualmente tiene 8 años y permanece estable clínicamente pese a una grave limitación funcional (Gross Motor Function Classification System: 5).
Ante la ausencia de diagnóstico de nuestros pacientes y la alta sospecha de enfermedad familiar, se realiza un estudio de exoma completo en el que se identifica en ambos hermanos la variante patogénica RNASEH2B: Chr13:NM_024570:exon7:c.G529A:p.Ala177Thr en homocigosis, de la que ambos progenitores son portadores en heterocigosis.
Esta mutación c.529G>A del gen RNASEH2B es la más frecuente y se ha encontrado en la mayoría de las familias con síndrome de Aicardi-Goutières. Aunque se han notificado menos de 200 casos de mutación c.529G>A, la frecuencia de alelos menores en bases de datos de grandes poblaciones (ExAC y ClinSeq Project) es del 0,2 y el 0,25%, respectivamente. Se estima una prevalencia de síndrome de Aicardi-Goutières debido a mutaciones bialélicas c.529G>A de 1 de cada 120.000 nacidos en la población europea y de 1 de cada 250.000 en la población general [6].
Conclusiones
El síndrome de Aicardi-Goutières se ha relacionado con la sobreexpresión de interferón de tipo I condicionada por mutaciones en homocigosis en los genes RNASEH2A (MIM 606034), RNASEH2B (MIM 610326), RNASEH2C (MIM 610330), SAMHD1 (MIM 606754), TREX1 (MIM 606609) y ADAR1 (MIM 146920), y, aunque menos frecuente, por mutaciones en heterocigosis en el gen TREX1. También se ha descrito que mutaciones en heterocigosis en el gen IFIH1 (MIM 606951) inducen la producción de un receptor viral que aumenta los niveles de interferón de tipo I por la activación de la vía de las caspasas [3].
El aumento de los niveles de interferón de tipo I genera una desregulación inmunitaria-inflamatoria que genera pleocitosis mononuclear y aumento de los niveles de neopterina en el líquido cefalorraquídeo, por lo que en estadios precoces del síndrome de Aicardi-Goutières se puede confundir con una infección congénita [1].
El inicio de la sintomatología en este síndrome es variable: existen casos de inicio neonatal con un cuadro de dificultad para la alimentación, irritabilidad y crisis epilépticas, y casos tardíos de inicio a los 5 años de vida con un cuadro de distonía subaguda, si bien la mayoría de los pacientes presenta síntomas de predominio motor y de retraso de desarrollo psicomotor durante el primer año de vida. Las mutaciones en el gen RNASEH2B se han relacionado con un período libre de síntomas durante los primeros meses de vida, como se ha observado en los dos casos presentados con 10 y 4 meses asintomáticos, respectivamente [1].
La mayoría de los pacientes afectos de síndrome de Aicardi-Goutières desarrolla grandes dificultades funcionales asociadas a la espasticidad, aunque se han descrito formas menos invalidantes asociadas a mutaciones en los genes ASDA e IFIH1 [3].
En la actualidad no existe tratamiento curativo para el síndrome, pero el desarrollo y la democratización de las técnicas de diagnóstico genético y su uso precoz en pacientes con síndromes sugestivos de síndrome de Aicardi-Goutières pueden favorecer un diagnóstico temprano y el uso de tratamientos que intervengan en el proceso inflamatorio y eviten la progresión de la enfermedad [1].
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La lamotrigina es un antiepiléptico aprobado como estabilizador del ánimo para la prevención de episodios depresivos en el trastorno bipolar. Entre sus reacciones adversas puede presentar sintomatología maniforme inducida, a pesar de ser un efecto adverso de carácter idiosincrático y baja incidencia. Caso clínico Presentamos el caso de una paciente de 58 años, con diagnóstico de trastorno bipolar desde su juventud y que, a lo largo de la evolución de su patología, ha precisado múltiples esquemas terapéuticos. Tras un cambio farmacológico de litio a lamotrigina en dosis ascendentes progresivas, presenta descompensación maniforme, concordante temporalmente con el inicio de la lamotrigina y que se acentúa con el aumento de la dosis. La sintomatología desaparece al retirar la lamotrigina y realizar un abordaje farmacológico. Al evaluar el caso según los criterios de causalidad de Naranjo et al, encontramos un resultado posible. Conclusión Aunque se ha documentado previamente sintomatología maniforme inducida por lamotrigina, es importante tener en cuenta este efecto adverso, dada la repercusión a nivel afectivo y conductual. Son necesarios más estudios para entender la relación bilateral de este efecto desde un punto de vista clínico y neurobiológico.
Palabras claveDepresiónEstabilizador del ánimoLamotriginaManíaTrastorno afectivoTrastorno bipolar CategoriasNeuropsiquiatría
TEXTO COMPLETO
Introducción
El tratamiento del trastorno bipolar ha tenido grandes avances a lo largo de las últimas décadas. Los estabilizadores del ánimo se han mantenido como uno de los principales tratamientos, ya sea en monoterapia o en combinación con otros fármacos [1]. La lamotrigina es un anticonvulsivo moderno con propiedades antiepilépticas y estabilizadores del estado de ánimo [2-5]. Se encuentra aprobado en España desde 2005. Según su ficha técnica, se encuentra aprobada para mayores de 18 años ‘para la prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar de tipo I que experimenten predominantemente episodios depresivos’ [2,5]. La lamotrigina tiene una adecuada eficacia reduciendo la tasa de recaída de episodios afectivos en el trastorno bipolar, principalmente episodios depresivos [6]. Desde su introducción, la lamotrigina ha tenido un buen perfil de seguridad y se considera que tiene un adecuado índice de tolerabilidad y un patrón de tolerabilidad intermedio entre los anticonvulsivantes modernos [3,7,8]. Estudios de vigilancia postautorización señalan la presencia de reacciones adversas hasta en el 24% los casos, y la mayor parte de ellas son reacciones cutáneas [7]. De forma interesante, Margolese et al informaron por primera vez de que la lamotrigina podría causar síntomas hipomaníacos [9]. Esta notificación contrasta con lo señalado en diferentes revisiones, que señalan que la inducción de manía/hipomanía no es mayor que con placebo [4,8,10], o lo señalado en un estudio postautorización, que informa de una incidencia de manía del 0,3% [7].
En el momento actual, en la literatura científica sólo existen notificaciones aisladas de casos de manía e hipomanía inducidas por lamotrigina [4]. Ninguna de dichos casos es en España, y sólo encontramos en la revisión de la bibliografía nueve casos publicados en seis artículos provenientes de Estados Unidos, India, Israel y Canadá [9,11-15]. Algunos mecanismos propuestos para este efecto secundario podrían estar relacionados con la capacidad que tiene la lamotrigina para disminuir la liberación de glutamato, secundaria a la unión al receptor del N-metil-D-aspartato [13].
En la notificación actual, se expone una paciente con diagnóstico de trastorno bipolar que presenta descompensación maniforme tras el cambio farmacológico de litio a lamotrigina, junto con el incremento de la sintomatología asociada al aumento de la dosis y el posterior cese de la misma tras la suspensión de la lamotrigina.
Caso clínico
Mujer de 58 años, con inicio de la clínica afectiva a los 20 años y con diagnóstico de trastorno bipolar de tipo I a esa misma edad. A lo largo de la evolución de su enfermedad, ha precisado múltiples ingresos hospitalarios y diversos ajustes farmacológicos, con múltiples esquemas terapéuticos, y destaca, en este contexto, la regular tolerabilidad al litio por presencia de temblor, a pesar de mostrar una adecuada respuesta y efectividad. Dentro de sus antecedentes médicos destacan hipotiroidismo en tratamiento farmacológico, dislipidemia y un linfoma no Hodgkin tratado hace más de 20 años, en la actualidad libre de enfermedad.
Acude a urgencias trasladada por el personal de emergencias por desorganización conductual en su domicilio. En la valoración inicial en urgencias destaca una paciente consciente y orientada con marcada inquietud psicomotriz. Presenta un discurso presivo, tangencial y con asociaciones laxas, con ideación delirante de perjuicio centrada hacia el entorno familiar. Asociada presenta hipertimia incongruente con la ideación delirante; además, desorganización conductual, heteroagresividad e insomnio global.
En la anamnesis destaca un cambio farmacológico en las últimas cuatro semanas debido a temblor por litio no tolerable para la paciente, por lo que se decidió el inicio de lamotrigina en dosis ascendentes, ante la mala tolerancia de litio, la necesidad de estabilización del ánimo y la historia de episodios principalmente depresivos. A las dos semanas de la introducción de la lamotrigina y con dosis de 50 mg/día, la paciente presenta aumento de las actividades motrices, aumento de la planificación y cierta elación del afecto. Se continúa con el incremento progresivo hasta llegar a 100 mg/día, con presencia de clínica maniforme franca descrita previamente, que origina la consulta al servicio de urgencias. Consta, además, tratamiento habitual con loracepam 3 mg/día y levotiroxina 75 µg día, dosis que no se han modificado en los últimos nueve meses.
Tras la valoración de la clínica, se consideró necesario el ingreso hospitalario, donde se retiró la lamotrigina con rápida mejoría progresiva hasta la restitución ad integrum después de 12 días de ingreso. Durante el ingreso se inició el aripiprazol y se reintrodujo el litio en dosis progresivas. Se descartaron otros factores que pudieran estar relacionados (pruebas complementarias analíticas normales, incluyendo estudio tiroideo sin alteraciones: tirotropina, 2 mU/L; tiroxina libre, 0,84 ng/dL). Tras el alta, se derivó a un hospital de día, donde se constató longitudinalmente la estabilidad clínica a nivel afectivo.
Discusión
La lamotrigina es un fármaco con décadas de utilización y buen perfil de seguridad, utilizado como tratamiento de la epilepsia, y con aprobación en España por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios desde 2005, según la ficha técnica, para mayores de 18 años para la prevención de episodios depresivos en pacientes con trastorno bipolar de tipo I que experimenten predominantemente episodios depresivos [2,5].
En el caso actual, se realizó el cambio desde litio a lamotrigina por la mala tolerabilidad del litio. Tras la instauración de la lamotrigina, la paciente presentó clínica maniforme, que empeoró tras el aumento de la dosis y mejoró al retirar la lamotrigina (asociado a cambio de tratamiento).
Analizando los criterios de causalidad de reacciones adversas en toxicología de Naranjo et al [16], encontramos un resultado inicial de 5 puntos (efecto probable), dado por: informes previos acerca de la reacción adversa (+1), aparición de la reacción adversa tras la instauración del fármaco (+2), mejoría al suspender el tratamiento (+1) y aumento de la reacción adversa al aumentar la dosis (+1). Tras analizar el caso y la bibliografía existente, hemos recalculado los criterios de causalidad y se ha retirado el punto dado por ‘informes previos acerca de la reacción adversa’. Esto se debe a que, aunque hay informes previos, éstos no son conclusivos. Así, hacemos un análisis más conservador del caso y consideramos que el resultado en esta escala sería de 4 puntos o ‘efecto posible’. Por otra parte, en nuestro caso existe una resolución de la sintomatología tras la suspensión de la lamotrigina, coincidente con el resto de casos notificados y publicados, lo que podría reforzar que esta sintomatología pueda ser inducida. Sin embargo, hay que tener en cuenta que, junto con el retiro de la lamotrigina, se había iniciado tratamiento con aripiprazol y litio. En cualquier caso, incluso sin el punto dado por la ‘mejoría al suspender el tratamiento’, tendría una puntuación de 3 puntos y continuaría siendo un ‘efecto posible’.
En la bibliografía existen algunos casos descritos de hipomanía y manía desde 2003 [9]. Dada su baja incidencia y aparición idiosincrática, no es posible determinar factores de riesgo en común que permitan de manera predictiva este efecto adverso y valorar otras alternativas farmacológicas [7,9,11-15]. De forma novedosa, no hay casos descritos que señalen que la sintomatología puede ser dependiente de la dosis, como en nuestro caso.
Por todo esto, se aconseja que el clínico preste atención a la presencia de este tipo de sintomatología en los pacientes en los que se inicie lamotrigina, especialmente en los que no la hayan utilizado previamente. Por lo tanto, sería recomendable un seguimiento estrecho del paciente para valorar no sólo las reacciones adversas habituales (por ejemplo, dermatológicas [7]), sino también otros efectos adversos, como la sintomatología maniforme.
Este caso y la bibliografía asociada, presenta algunos factores interesantes de analizar, como puede ser la baja descripción de este fenómeno, que podría deberse a la baja frecuencia de presentación o a un infradiagnóstico. En ninguno de los casos notificados en la bibliografía, a diferencia de en éste, se describen criterios de causalidad y es necesario un estudio de causalidad más riguroso en próximas publicaciones relacionadas con el efecto adverso. De todos modos, la presente notificación representa sólo un caso y no puede realizarse una conclusión generalizable, dada la complejidad de un cuadro maníaco.
En conclusión, la hipomanía/manía es una reacción adversa infrecuente en el tratamiento con lamotrigina, pero de elevada importancia debido a la repercusión clínica y funcional. Son necesarios más estudios para lograr identificar posibles factores de riesgo o si, por el contrario, es un efecto adverso idiosincrático, el cual hay que tener presente a la hora de utilizar la lamotrigina en pacientes con trastorno bipolar y otros trastornos afectivos.
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RESUMEN
Introducción La presencia de aire en estructuras vasculares cerebrales puede condicionar una sintomatología neurológica y una importante morbilidad. Suele producirse como consecuencia de procedimientos terapéuticos invasivos y es muy infrecuente que el desencadenante sea otro. Caso clínico Mujer de 76 años con antecedente de fibrilación auricular anticoagulada con acenocumarol. Acudió a urgencias por dolor abdominal de inicio brusco, vómitos y diarrea. Tras iniciar tratamiento sintomático y evidenciar analíticamente infradosificación del anticoagulante, presentó bruscamente focalidad neurológica. La tomografía computarizada craneal evidenció una hemorragia intraparenquimatosa aguda. Se trasladó a la paciente a la unidad de ictus del hospital de referencia. En cuestión de unas horas, presentó inestabilidad hemodinámica por shock séptico de causa abdominal. La tomografía computarizada abdominal evidenció extensa neumatosis intestinal y una interrupción al paso de contraste subsidiario de una isquemia mesentérica. Se intentó una trombectomía mecánica para embolizar el trombo a un nivel más distal, pero la paciente falleció. Conclusiones La isquemia mesentérica puede causar una importante neumatosis intestinal, que, por un mecanismo retrógrado a través del sistema portal, consiga la llegada de burbujas de aire al sistema venoso cerebral, causando un ictus agudo.
Palabras claveEmbolismo aéreoHemorragia intraparenquimatosaInfracoagulaciónIsquemia mesentéricaNeumatosis intestinalShock séptico CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La entrada de aire a estructuras vasculares, o embolismo aéreo, es una condición relacionada con una alta morbilidad [1,2]. En la mayoría de las ocasiones, es consecuencia de técnicas invasivas (colocación o retirada de catéteres venosos centrales, procedimientos endoscópicos, hemodiálisis…) [1-3] o de traumatismos de alta intensidad [4], y su descripción fuera de estos supuestos es algo muy marginal. En cuanto al embolismo aéreo cerebral, raramente descrito, puede manifestarse en forma de encefalopatía, crisis epilépticas y déficit neurológico focal [3].
Los mecanismos que tradicionalmente explican el embolismo aéreo cerebral son el embolismo paradójico del sistema arterial con entrada al circuito venoso a través de una comunicación anómala cardíaca derecha-izquierda y el embolismo aéreo venoso masivo que desborda el filtro pulmonar [5]. De forma excepcional, se ha descrito un mecanismo venoso retrógrado desde el sistema portal [6]. Cuando las burbujas de aire ascienden por el sistema venoso cerebral, la presión intracraneal se ve incrementada, lo que condiciona una disminución del flujo cerebral y favorece la isquemia. Además, las burbujas de aire tienen un efecto directo irritativo sobre la pared vascular, provocando la ruptura de la barrera hematoencefálica y la activación de una reacción inflamatoria, así como de la cascada de la coagulación [5]. Aunque el resultado habitual es la aparición de edema cerebral e isquemia, también pueden producirse fenómenos hemorrágicos por fragilidad capilar e hiperperfusión [5,7].
Describimos el caso de una paciente que, en el contexto de una isquemia mesentérica aguda, presentó embolismo venoso cerebral y hemorragia intraparenquimatosa.
Caso clínico
Mujer de 76 años con antecedentes de fibrilación auricular persistente anticoagulada de forma crónica con acenocumarol, que consultó en urgencias de un hospital comarcal por la aparición de dolor abdominal de inicio brusco, vómitos y diarrea. Inicialmente, la paciente se encontraba hemodinámicamente estable con una exploración abdominal anodina, por lo que se inició tratamiento sintomático y se extrajo una analítica sanguínea con el siguiente resultado: glucosa: 87 mg/dL; sodio: 134 mEq/L; potasio: 4 mEq/L; bilirrubina: 1,01 mg/dL; aspartato transaminasa: 45 UI/L; alanina transaminasa: 54 UI/L; lactato deshidrogenasa: 420; leucocitos: 10.500 (neutrófilos, 65%); y razón internacional normalizada: 1,8.
Unas horas más tarde, estando en la sala de observación de urgencias, presentó una disminución brusca del nivel de conciencia y debilidad de las extremidades derechas (sintomatología neurológica que alcanzó una puntuación en la National Institute of Health Stroke Scale de 10). En ese momento, se realizó una tomografía computarizada craneal que evidenció una hemorragia intraparenquimatosa parietooccipital izquierda con hipodensidad perilesional (compatible con edema vasógeno) y leve desplazamiento de la línea media, así como escasas burbujas de aire en el seno venoso longitudinal (Fig. 1).
Figura 1. Tomografía computarizada craneal que evidencia hematoma intraparenquimatoso parietooccipital izquierdo con edema perilesional, efecto masa con leve desplazamiento de la línea media y burbujas de aire en el seno longitudinal.
Se iniciaron medidas antiedema con mejoría clínica, y la paciente fue trasladada a la unidad de ictus de nuestro centro para monitorización neurológica estrecha.
El dolor abdominal se hizo más acusado en las siguientes seis horas, asociando signos incipientes de inestabilidad hemodinámica, como tendencia a la hipotermia y a la hipotensión a pesar de tratamiento con expansores de volumen. El abdomen comenzó a distenderse y a mostrar signos de irritación peritoneal, y se realizó una nueva analítica sanguínea (con ascenso de reactantes de fase aguda y de los niveles de la lactato deshidrogenasa).
Ante la sospecha de sepsis del foco abdominal, se le trasladó a la unidad de cuidados intensivos y se realizó una tomografía computarizada abdominal con contraste que mostró una extensa isquemia mesentérica con neumatosis intestinal (Fig. 2). Valorada por cirugía general y radiología intervencionista de forma conjunta, se decidió realizar una intervención en dos tiempos: primero una trombectomía, para intentar la migración distal del trombo, y posteriormente una resección quirúrgica más reducida. Sin embargo, la paciente falleció durante el primer procedimiento.
Figura 2. a) Tomografía computarizada abdominopélvica con contraste en fase arterial que muestra un defecto de repleción en la luz de la arteria mesentérica superior; b) Tomografía computarizada abdominal en fase venosa en la que se objetivan asas de intestino delgado con su pared adelgazada (flanco izquierdo) y gas intraluminal en vasos mesentéricos sugestivos de isquemia arterial aguda y neumatosis portal.
Discusión
Varios son los autores que han publicado casos de pacientes con focalidad neurológica asociada a émbolos aéreos [1-4,6-8]. Spanuchart et al describieron el primer caso de un paciente que presentó un embolismo venoso cerebral tras una isquemia mesentérica en el contexto de una amiloidosis gastrointestinal [6]. Guillard et al relataron el primer caso de una lesión hemorrágica cerebral tras un embolismo aéreo; se trató de una paciente que, tras una histerectoscopia, presentó una hemiparesia derecha; a pesar de que la tomografía computarizada craneal sugería la presencia de una hemorragia intraparenquimatosa parietal izquierda con edema asociado, la resonancia cerebral posterior demostró que se trataba de la transformación hemorrágica de una lesión isquémica [8].
En nuestro caso, planteamos el siguiente mecanismo fisiopatológico subyacente al cuadro clínico: debido a una fibrilación auricular infracoagulada, la paciente presentó una isquemia intestinal por oclusión embólica de la arteria mesentérica. Esto, que motivó la consulta en urgencias, dio lugar a una gran neumatosis intestinal y, por un mecanismo retrógrado, las burbujas de aire ascendieron al sistema venoso cerebral desde el sistema portal. El aumento de la presión intracraneal y el edema causaron una hemorragia intraparenquimatosa a consecuencia de uno de los siguientes mecanismos: hemorragia primaria por aumento de la presión o transformación hemorrágica de una lesión isquémica subyacente.
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RESUMEN
Introducción La neurocisticercosis es una infección parasitaria del sistema nervioso central que se produce por contacto con los huevos del parásito Taenia solium, que posteriormente se acantona en el tejido cerebral y ocular. Se manifiesta en forma de lesiones quísticas dispersas por el parénquima cerebral que suelen ser de pequeño tamaño y, dependiendo del estadio evolutivo en el que se presenten, pueden aparecer con edema asociado o con calcificaciones en su interior. Caso clínico Varón de 63 años que consulta por cuadro constitucional, dolores generalizados y confusión. En la tomografía axial computarizada (TAC) craneal se visualiza una lesión frontoparietal derecha de 4 cm de diámetro, de aspecto quístico y edema circundante, así como varias lesiones de menor tamaño con calcificaciones en su interior. Dado el aspecto pseudotumoral, se realiza un estudio de extensión y se detecta un adenocarcinoma prostático con metástasis óseas universales. Se comienza un tratamiento con antiparasitarios y dexametasona con buena respuesta inicial, y empeora posteriormente con la aparición de una hemiparesia izquierda. En la TAC de control se observa un aumento de la lesión frontoparietal derecha con mayor edema, en relación con la respuesta inflamatoria con el tratamiento. Tras un nuevo ciclo de antiparasitarios, mantiene una respuesta clínica sostenida y estable. Conclusiones Este caso tiene la peculiaridad de una forma de presentación poco frecuente de neurocisticercosis en forma de lesión pseudotumoral. Existen pocos casos descritos en la bibliografía, y es importante mantener un alto nivel de sospecha clínica y radiológica, ya que este tipo de lesiones puede ser más resistente a la penetración de antiparasitarios y precisar un tratamiento más prolongado e incluso quirúrgico.
Palabras claveAdenocarcinoma de próstataNeurocisticercosisParasitosisPseudotumoralTaenia solium CategoriasCáncer y tumoresInfecciones
TEXTO COMPLETO
Introducción
La neurocisticercosis es una enfermedad endémica en América Latina, Asia y zonas de África, aunque se diagnostica también en países desarrollados debido al incremento de viajes a zonas endémicas y a la movilidad global, como es el caso que describimos. La infección se produce por contacto fecal-oral con los huevos del parásito Taenia solium excretados por un portador asintomático. Los huevos pasan del intestino a la sangre, y de ahí al sistema nervioso central y al músculo, donde generan una reacción inflamatoria y se acantonan en forma de quistes. Estos quistes, que contienen el parásito, pasan por distintos estadios de maduración dependiendo de la fase de la enfermedad, y estos estadios se traducen en unas características radiológicas definitorias: estadio vesicular (inflamación), estadio coloidal (degeneración y muerte del parásito, aparece edema), estadio granular nodular (disminución del edema) y estadio nodular calcificado (quistes calcificados) [1].
Caso clínico
Varón de 63 años, natural de Argentina y residente en España desde los 46 años, que realizó el último viaje a su país cinco años antes del inicio de los síntomas. Acude al hospital por un cuadro de un mes de evolución consistente en malestar y dolores generalizados, cefalea, astenia intensa con pérdida ponderal de 14 kg, además de confusión y desorientación temporoespacial. En la exploración inicial se evidencia únicamente una extinción sensitiva en el miembro superior izquierdo.
Se realiza estudio complementario con tomografía axial computarizada (TAC) craneal sin contraste en el que se aprecian varias lesiones cerebrales de aspecto quístico, la de mayor tamaño localizada en la región frontoparietal derecha con un diámetro de 4 cm y bordes finos, contenido hipodenso y un pequeño polo sólido denso en su interior. Existen algunas lesiones similares en las regiones frontales derecha e izquierda también de aspecto quístico con calcificaciones groseras en su interior. La lesión de mayor tamaño presenta un halo de edema circundante, así como un notable efecto masa, con colapso del ventrículo y signos de hidrocefalia (Fig. 1a). Las características de la neuroimagen inicial son muy sugestivas de neurocisticercosis, si bien el gran tamaño de la lesión frontoparietal derecha, a pesar del aspecto quístico con polo denso en su interior que resulta típico de parasitosis, obliga a descartar otras posibilidades. Ante el cuadro constitucional asociado, se decide ampliar el estudio para descartar principalmente una neoplasia cerebral primaria o una lesión metastásica del tumor primario. Se solicita analítica completa de sangre en la que se objetiva elevación de reactantes de fase aguda (proteína C reactiva: 192 mg/dL, normal < 4 mg/dL) y de marcadores tumorales (antígeno carcinoembrionario > 500 ng/mL,normal < 5 ng/mL; antígeno prostático específico: 191 ng/mL, normal < 4 ng/mL), y normalidad en el resto de los parámetros, incluido los perfiles renal, hepático, óseo y metabólico.
Figura 1. Tomografía axial computarizada craneal secuencial en cortes axiales: a) Imagen del diagnóstico inicial, previo al tratamiento; b) Imagen del reingreso del paciente por empeoramiento neurológico, donde se evidencia un aumento de la lesión y del edema asociado en relación con la respuesta inflamatoria al tratamiento antiparasitario; c) Imagen de control tras dos meses de tratamiento antiparasitario.
Se completa el estudio con TAC de tórax, abdomen y pelvis, y se detectan lesiones blásticas difusas por todo el esqueleto óseo en relación con metástasis, que apoyan el diagnóstico de tumor diseminado. Se decide solicitar una tomografía por emisión de positrones-TAC de cuerpo entero F18-FDG, en la que se evidencian múltiples adenopatías mediastínicas e ilíacas con valores de captación estandarizados (SUV) 6-8 compatibles con infiltración tumoral; múltiples lesiones en todo el esqueleto óseo con SUV 6-7 compatibles con lesiones metastásicas blásticas; y un foco hipermetabólico en el lóbulo prostático derecho con un SUV 6,02 compatible con un origen neoplásico (Figs. 2a-2c). El estudio cerebral con tomografía por emisión de positrones-TAC F18-FDG muestra que las lesiones tienen captaciones del trazador en rangos hipometabólicos, lo que descarta su origen neoplásico (Fig. 2d). Ante la sospecha de neoplasia prostática diseminada, se realiza una biopsia de próstata, que confirma la presencia de un adenocarcinoma acinar de próstata (estadio de Gleason 8) para el cual se pautó tratamiento antiandrógeno y bloqueo hormonal. Con el diagnóstico más probable de origen infeccioso (parasitosis) de las lesiones cerebrales, se completa el estudio con serologías múltiples; no se detecta inmunoglobulina G para Toxoplasma, Echinococcus granulosus, Strongyloides stercolaris ni T. solium. La serología del virus de la inmunodeficiencia humana y el Mantoux son negativos. Se descarta afectación parasitaria ocular con un estudio oftalmológico completo previo al inicio del tratamiento antiparasitario.
Figura 2. Imágenes de tomografía por emisión de positrones-tomografía axial computarizada 18F-FDG: a) Corte axial que muestra adenopatías mediastínicas hipercaptantes y focos hipercaptantes en las vértebras torácicas; b) Corte axial de las palas ilíacas que muestra adenopatías ilíacas hipercaptantes y focos en el hueso sacro y en ambas palas ilíacas; c) Corte axial de la región pelviana que muestra una zona hipercaptante en el lóbulo prostático derecho; d) Cortes axiales del cerebro que muestran ausencia de captación del trazador en una lesión frontoparietal derecha.
Con el diagnóstico muy probable de neurocisticercosis y decidiendo no realizar una biopsia cerebral debido al riesgo de complicaciones por el gran tamaño de la lesión, se informa al paciente y se resuelve iniciar un ciclo completo de dos semanas de tratamiento antiparasitario combinado con albendazol y praziquantel, así como corticoterapia con dexametasona unos días antes. El paciente presenta mejoría de la clínica neurológica. A los 15 días de finalizar el tratamiento, consulta de nuevo por hemiparesia izquierda, y se aprecia en la TAC craneal de control un empeoramiento de las lesiones quísticas, que presentan mayor edema asociado, todo ello compatible con respuesta inflamatoria al tratamiento instaurado (Fig. 1b). Se completa un nuevo ciclo del mismo tratamiento antiparasitario que se prolonga durante cuatro semanas, manteniendo posteriormente el albendazol hasta ocho semanas más con controles analíticos, y se evidencia una mejoría clínica y radiológica progresiva (Fig. 1c). La lesión de gran tamaño frontoparietal derecha disminuye progresivamente en respuesta al segundo ciclo de tratamiento antiparasitario, lo que apoya el diagnóstico de neurocisticercosis.
Discusión
La neurocisticercosis es la infección parasitaria con tropismo neurológico más frecuente del mundo.
Las manifestaciones clínicas son variables y dependen del tamaño y la localización de las lesiones, pero el principal síntoma de inicio son las crisis epilépticas (50-80%), sobre todo cuando aparecen lesiones múltiples periféricas que afectan a la corteza, seguidas de cefalea (40%). En nuestro caso, inicialmente, el paciente presentaba cefalea y confusión. Otras manifestaciones menos frecuentes son síntomas visuales, déficits focales, afectación de pares craneales o ictus, aunque puede tener manifestaciones neurológicas de cualquier tipo. El caso que describimos presentó focalidad neurológica ante el aumento del tamaño de la lesión secundario a la respuesta inflamatoria al tratamiento, una de las posibles complicaciones descritas de la terapia antiparasitaria [2]. La mayoría de los síntomas se producen cuando el quiste comienza a degenerarse, es decir, a partir del estadio coloidal. Es importante señalar que los quistes intraparenquimatosos de gran tamaño, como el descrito, pueden tener efecto compresivo y generar hipertensión intracraneal e incluso enclavamiento, que suele seguir un curso lentamente progresivo y manifestar finalmente cefalea o descenso del nivel de consciencia. Los quistes de localización subaracnoidea, en cisternas de la base o en ventrículos cerebrales, especialmente el IV ventrículo, pueden obstruir el drenaje de líquido cefalorraquídeo y generar hidrocefalia obstructiva aguda. Tanto la hipertensión intracraneal, que puede ser el síntoma de presentación hasta en el 20% de casos, como la hidrocefalia pueden tener importancia y condicionar el manejo terapéutico.
El diagnóstico se basa en la integración de los hallazgos clínicos, la neuroimagen y la serología en un correcto contexto epidemiológico. En cuanto a la neuroimagen, en la TAC craneal simple se aprecian lesiones redondeadas con contenido hipodenso y aspecto quístico, con paredes engrosadas y presencia de edema perilesional variable dependiendo del estadio de la enfermedad. En fases avanzadas, las lesiones aparecen calcificadas. Generalmente se trata de lesiones de pequeño tamaño y diseminadas por el parénquima cerebral; sin embargo, en raras ocasiones, como es el caso descrito, se hallan lesiones de gran tamaño e incluso con aspecto pseudotumoral; sólo existen algunos casos aislados descritos en la bibliografía [3,4]. En estos casos puede haber más dudas inicialmente en el diagnóstico, lo que obliga a ampliar el diagnóstico diferencial, puesto que suelen orientarse en principio hacia la etiología tumoral maligna. La resonancia magnética cerebral puede ser también de ayuda en el diagnóstico, pues permite identificar con mayor sensibilidad los quistes intraventriculares y subaracnoideos, así como el escólex, pero es inferior a la TAC a la hora de identificar calcificaciones. Los quistes aparecen con un contenido hipointenso, con una posible captación de contraste anular y rodeados de edema, que se muestra hiperintenso en las secuencias FLAIR [1]. La serología positiva para T. solium apoya el diagnóstico, aunque su sensibilidad es variable; en pacientes con múltiples lesiones parenquimatosas, intraventriculares o subaracnoideas, la serología puede alcanzar el 100% de sensibilidad; sin embargo, es mucho menor en pacientes con lesión única o calcificada [2]. Por eso, en el caso presentado, a pesar de la negatividad de las pruebas serológicas, se mantuvo la sospecha diagnóstica de neurocisticercosis.
El tratamiento de la neurocisticercosis se basa en el uso de antiparasitarios junto con corticoides (para facilitar su penetración a través de la barrera hematoencefálica), que se inician 3-5 días antes y deben mantenerse en pauta descendente al finalizar el tratamiento antiparasitario. Las principales guías recomiendan tratamiento con albendazol en dosis de 15 mg/kg/día junto con praziquantel en dosis de 50 mg/kg/día, ambos durante 10-14 días, en pacientes que presenten dos o más quistes intraparenquimatosos [2,5]. En nuestro caso, en primer lugar se realizó tratamiento durante 14 días, que hubo que prolongar ante el empeoramiento clínico, y pensamos que el gran tamaño de la lesión lo requería. Debe plantearse siempre el tratamiento a menos que todas las lesiones se hallen en la fase final (nodular calcificada), y se debe realizar una exploración oftalmológica previa a su inicio para descartar una afectación ocular, ya que podría producirse ceguera con la respuesta inflamatoria ante el tratamiento. Si existe un único quiste, el tratamiento con albendazol en monoterapia puede ser suficiente. Se recomienda el control analítico de la función hepática si se va a mantener el tratamiento antiparasitario de forma prolongada en el tiempo. El pronóstico de la enfermedad es variable y está condicionado por la localización de los cisticercos, su viabilidad y la respuesta inflamatoria asociada. Algunos factores que determinan un peor pronóstico son la presencia de lesiones ventriculares o subaracnoideas, de lesiones muy numerosas o de lesiones diseminadas. Con respecto al tratamiento, el principal estudio que analiza las diferencias pronósticas entre pacientes tratados con albendazol y praziquantel y pacientes no tratados data de 1998; se sugería un mejor pronóstico clínico y radiológico en los pacientes tratados, aunque algunos trabajos posteriores no encontraron esta relación [5].
El caso clínico descrito se distingue por una presentación poco frecuente de neurocisticercosis en forma de lesión de aspecto pseudotumoral, que no sólo puede confundir desde el punto de vista radiológico, sino que, en este caso, presentaba además la peculiaridad de coexistir con un proceso neoplásico sistémico. El gran tamaño del quiste hace que las pautas de tratamiento establecidas por las guías puedan ser insuficientes y en casos particulares se deba individualizar su duración.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La radioterapia es un tratamiento de gran utilidad en las neoplasias del sistema nervioso central. El rango temporal de sus complicaciones es muy amplio, ya que aparecen incluso muchos años más tarde de haberla finalizado. Estas complicaciones tardías se comportan clínica y radiológicamente de forma similar a una recidiva; un estudio funcional diagnóstico con isótopos radiactivos puede ayudar a tomar una decisión terapéutica. Caso clínico Varón que presentó de forma brusca sintomatología neurológica deficitaria en la misma localización donde 25 años antes había recibido radioterapia por un astrocitoma pilocítico. La resonancia magnética sugería un ictus lacunar, pero un hallazgo en la secuencia de perfusión obligaba a ser más preciso en el diagnóstico. Una tomografía por emisión de positrones-tomografía computarizada (PET-TC) con C11-metionina mostró un aumento de captación compatible con neoplasia. La evolución espontánea regresiva de los síntomas inclinó a tomar una actitud conservadora. Una resonancia magnética realizada tres meses más tarde confirmó el ictus lacunar. Conclusiones La reaparición de síntomas neurológicos años más tarde de la radioterapia de una neoplasia cerebral supone un dilema diagnóstico. Las técnicas diagnósticas actuales son muy precisas, pero presentan falsos positivos. Las distintas técnicas de medicina nuclear, en concreto la PET-TC con C11-metionina, suponen una ayuda diagnóstica. Con este caso se pretende llamar la atención sobre una de las complicaciones tardías de la radioterapia y los distintos diagnósticos diferenciales. Los avances diagnósticos y terapéuticos han aumentado la esperanza de vida de los pacientes oncológicos, con lo que estas complicaciones tardías se prevén más frecuentes.
Palabras claveEfectos tardíosInfarto isquémicoL-metil-C11-metioninaRadionecrosisRadioterapiaTomografía por emisión de positronesVasculopatía CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
El progresivo avance en las técnicas de radioterapia y otros medios terapéuticos para las enfermedades neoplásicas del sistema nervioso central ha permitido reducir la mortalidad debida a estas enfermedades. La supervivencia prolongada nos está permitiendo observar efectos muy tardíos de la radioterapia cada vez en más pacientes. Se consideran complicaciones tardías de la radioterapia las que se manifiestan después de los seis meses de finalizar la radiación.
Las complicaciones tardías de la radioterapia se conocen ampliamente y generalmente aparecen a los meses o pocos años de haber recibido esta terapia. Suponen un reto diagnóstico, ya que la manifestación clínica y radiológica puede confundirse con la recidiva de la neoplasia original, una neoplasia radioinducida o una radionecrosis tardía. El carácter dinámico y funcional de la medicina nuclear más novedosa, al contrario del carácter anatómico de la radiología clásica, es de gran utilidad en este dilema.
Presentamos el caso de un paciente que presentó un déficit neurológico compatible con un ictus lacunar en la zona donde 25 años antes había recibido radioterapia como tratamiento de un astrocitoma pilocítico en la infancia.
Caso clínico
Varón de 36 años, fumador, sin otros factores de riesgo vascular y que 25 años antes había recibido radioterapia por un astrocitoma pilocítico parietal izquierdo. Había seguido controles clínicos y radiológicos por neurocirugía durante 23 años sin que hubiese tenido signos de progresión. Los signos residuales consistían en una mínima paresia facial derecha y un área de encefalomalacia. Desconocemos el esquema de tratamiento y la dosis de irradiación utilizada, puesto que se realizó en otro hospital. El cuadro actual se inició bruscamente con parestesias y torpeza en los miembros derechos, que progresaron en las 24 horas siguientes. La exploración neurológica mostraba una leve paresia facial central derecha y una leve paresia distal de la mano derecha, con predominio en la musculatura extensora. No presentaba asimetría de reflejos ni déficit sensitivo.
El hemograma fue normal, incluida la cifra de plaquetas. La bioquímica hemática fue rigurosamente normal, incluyendo reactantes de fase aguda, triglicéridos, colesterol total, colesterol-LDL y colesterol-HDL. La bioquímica y los tóxicos en la orina no mostraron datos patológicos. El electrocardiograma estaba en ritmo sinusal. El electroencefalograma fue normal, salvo el signo de brecha. La tomografía computarizada (TC) craneal mostró una lesión quística hipodensa, sin efecto expansivo, de localización insular y en la corona radiada izquierda, con pequeñas calcificaciones periféricas, sin captación patológica de contraste y sin defectos de repleción o alteraciones en el calibre o la morfología de los vasos del polígono de Willis. No existían signos de trombosis venosa. En la resonancia magnética (RM) de cráneo realizada siete días después del inicio, aparte de la lesión quística residual ya conocida, se observó entre el borde medial del quiste y la pared lateral del ventrículo lateral izquierdo una hiperintensidad en T2 y FLAIR, mal definida, de 19 × 13 × 10 mm, sin claro realce ni expansividad, con intensa restricción en la difusión (Fig. 1). En la secuencia de perfusión se observó un dudoso foco de aumento de volumen, que podía interpretarse como un signo de lesión tumoral. Para despejar dudas, se realizó una tomografía por emisión de positrones-TC (PET-TC) con C11-metionina en el día 19 desde el inicio, que mostró un foco importante de actividad metabólica en la región adyacente del ventrículo lateral izquierdo junto a la cavidad quística. Las características metabólicas sugerían actividad tumoral muy sugestiva de recidiva (Fig. 2).
Figura 1. Resonancia magnética de 1,5 T, secuencias en plano coronal en T2 y FLAIR, previa al ictus (a), en la fase aguda (b) y tres meses después de éste (c): se observa hiperintensidad no presente con anterioridad que, con el paso del tiempo, ha desaparecido y ha surgido una zona de gliosis; no hay previamente lesiones vasculares en la zona irradiada. Secuencia en difusión (d): intensa restricción de la difusión correspondiente con infarto en fase aguda.
Figura 2. Proyección axial de un estudio de tomografía por emisión de positrones a los 40 minutos de la administración intravenosa del radiotrazador (C11-metionina; dosis: 23 mCi i.v.), corrigiendo su atenuación mediante transmisión/tomografía computarizada: foco de importante actividad metabólica localizada en la región adyacente al ventrículo lateral izquierdo, junto a la cavidad quística de la región subcortical frontal izquierda.
No obstante, el paciente evolucionó favorablemente sin tratamiento, recuperando lentamente la fuerza casi por completo en las dos primeras semanas, por lo que nos decidimos por una opción conservadora. Realizamos una RM de control a los tres meses en la que se evidenció una lesión hiperdensa en secuencias T2 y mapas de coeficiente de difusión aparente, compatible con infarto en fase crónica, de menor tamaño que en el estudio previo y sin realce con contraste ni efecto expansivo. Además, existía una tenue área de hiperseñal en las secuencias FLAIR tanto ascendente como descendente, sugestiva de degeneración walleriana (Fig. 1c). En ese momento se inició tratamiento con 100 mg/día de ácido acetilsalicílico y 40 mg/día de atorvastatina.
Discusión
La radioterapia es un tratamiento con efectos adversos locales que ocurren tanto en íntima relación temporal con la administración como en las semanas siguientes o de forma diferida, y que llegan a manifestarse incluso hasta 20 años después del tratamiento, como ocurre en el caso presentado. Los hallazgos histológicos de la vasculopatía posradiación son muy variados, afectan fundamentalmente a la capa media [1] y son más conocidos en las arterias de tamaño grande y mediano que en las arterias perforantes de pequeño calibre.
Los daños endoteliales en las arterias pequeñas y capilares ya se observan a las 48 horas de la irradiación. Esta misma lesión se piensa que es la que inicia y favorece el daño ateroesclerótico en las arterias de mayor tamaño [2], pero no se conoce la secuencia en la que se producen los daños años más tarde de la irradiación.
Las arteriolas sufren una microangiopatía mineralizante con calcificaciones distróficas incluso visibles en la TC craneal, como sucede en el caso presentado, y que pueden detectarse tan precozmente como a los 10 meses de la irradiación [2].
Con la mejora de los tratamientos oncológicos y el consecuente incremento de la supervivencia, estamos asistiendo a una mayor frecuencia de ictus en pacientes radiados y sin otros factores de riesgo vascular [3]. La patología vascular cerebral puede ensombrecer el óptimo resultado del tratamiento oncológico.
En diversas publicaciones se ha establecido un incremento de riesgo de ictus entre 1,5 y 4 veces, además de un efecto adicional a los factores de riesgo tradicionales. Este incremento del riesgo vascular es aún más evidente en los niños, ya que éstos no tienen los comunes factores de riesgo vascular y, en ellos, los ictus son una patología mucho menos frecuente que en los adultos.
El mayor riesgo se relaciona con el tiempo transcurrido desde la radioterapia [4], especialmente después de cinco años. La dosis recibida también es un factor de riesgo, pero, al parecer, de menos impacto [4]. En la bibliografía también se encuentra como factor de riesgo de ictus lacunar el haber recibido la radioterapia antes de los 5 años de edad [1,3].
En este caso, la intensa restricción de la difusión orientó a un ictus isquémico, mientras que el aumento de volumen en la perfusión sugería una recidiva, poco probable por la histología benigna inicial del tumor intervenido. La manifestación más habitual de la radionecrosis tardía en la RM consiste en una lesión hiperintensa en T2/FLAIR con realce de contraste, intensidad de señal variable en las secuencias de difusión y sin cambios en las de perfusión.
La distinción entre recidiva y radionecrosis sólo puede realizarse con el análisis anatomopatológico [5] y, en la mayor parte de los casos, es muy difícil, al estar entremezclados signos anatomopatológicos de una y otra enfermedad [5]. La probabilidad de que la alteración de la señal en la RM se deba a una radionecrosis se relaciona con la dosis total de irradiación y con el tiempo transcurrido desde el tratamiento. Se considera que la radionecrosis es la causa probable de una alteración de señal en el área irradiada si aparece en los primeros años tras el tratamiento radioterápico, aunque puede aparecer más tardíamente.
En nuestro caso, es poco probable la radionecrosis por la gran cantidad de años transcurridos desde el final de la radioterapia. Tampoco conocemos el esquema de tratamiento y la dosis de radiación recibida, con lo que no podíamos calcular el riesgo con más precisión.
Las técnicas más novedosas de medicina nuclear pueden mostrar la actividad metabólica de la celularidad, la permeabilidad de la barrera hematoencefálica y el estado hemodinámico de una lesión morfológica detectada con TC o RM. La PET-TC con C11-metionina es capaz de detectar lesiones tumorales con más sensibilidad y especificidad que las secuencias convencionales de RM [6,7], y contribuye a diferenciarla de la radionecrosis, junto con determinadas secuencias de la RM. En una situación similar a la que se encontraba nuestro paciente, el radiotrazador C11-metionina es de gran utilidad. La PET-TC con C11-metionina aporta valiosa información para el diagnóstico y la extensión de los tumores cerebrales, al tratarse de lesiones hipercaptantes. Las enfermedades no tumorales, como los infartos en fase aguda y subaguda, y menos frecuentemente la radionecrosis, en ocasiones pueden ofrecer imágenes similares [8] a las tumorales, lo que genera un dilema diagnóstico y terapéutico, como ocurre en el caso presentado.
Tanto el análisis visual como la técnica semicuantitativa con determinados parámetros de la PET, como el valor de captación estandarizado y la ratio tisular de tumor a normal (que se calculan comparando la actividad lesional con un promedio corporal y un área espejo, respectivamente) ayudan a diferenciar las lesiones tumorales de las que no lo son [7,9]. Se han descrito distintos valores de corte para diferenciar la lesión tumoral de la que no lo es, y no existe un valor único. Cada centro debe obtenerlo con su instrumentación y características [8].
El radiotrazador más utilizado inicialmente fue la F18-fluorodesoxiglucosa, pero otros más modernos, como el C15O2, el C15O y la C11-metionina, permiten también extraer valiosa información metabólica que ayuda en el diagnóstico diferencial, y el último de ellos es el que ha demostrado ser más útil.
La captación de C11-metionina es indicativa de alta tasa de síntesis proteica o ruptura de la barrera hematoencefálica, como ocurre en las lesiones tumorales, que muestran captación activa. En la fase aguda y subaguda del ictus también puede existir hipercaptación, aunque generalmente en menor grado, reflejo de la capa reactiva con proliferación astroglial, fagocitosis, difusión a través de la barrera hematoencefálica y neovascularización con aumento reactivo de flujo, tal y como se ha descrito en otras enfermedades no tumorales [6,7]. En los pocos casos descritos de radionecrosis con captación de C11-metionina, el mecanismo de captación supuestamente es similar al de los infartos.
En la serie de Minemura et al [6] no se realizaron parámetros de extracción o metabolismo de oxígeno en los dos casos con infarto de los 16 sin enfermedad tumoral, pero, en el estudio comparativo entre enfermedades tumorales y las que no lo son, claramente las primeras son hipocaptantes de oxígeno. Dada la escasa casuística de este trabajo, sacar conclusiones prácticas es un ejercicio meramente especulativo.
En la práctica clínica habitual no se suelen realizar distintas técnicas de medicina nuclear: o bien se realizan secuencias más precisas de RM, o bien una RM de seguimiento, o bien se aborda quirúrgicamente la lesión para intentar aclarar su naturaleza. Aun así, puede ocurrir que tampoco se alcance la certeza diagnóstica en un adecuado período de tiempo.
El tratamiento de los ictus lacunares en este contexto no se conoce, pero, por analogía, se tratan con antiagregantes plaquetarios y eliminando o controlando los factores de riesgo vascular habituales, aunque no hay un estudio que evalúe la eficacia de esta medida.
El tratamiento de la radionecrosis tardía es sintomático, generalmente con esteroides. No obstante, en la bibliografía existen estudios con bevacizumab (dirigido a la neoangiogénesis), oxígeno hiperbárico (estimula la angiogénesis) y edaravona (un potente antioxidante), pero hasta el momento no han aportado evidencia clínica convincente y fiable [10].
En el caso de recidiva tumoral, el tratamiento es individualizado.
Con la presentación de este caso clínico queremos llamar la atención sobre una complicación muy tardía de la radioterapia y su adecuado estudio diagnóstico y terapéutico ahora que la PET-TC tiene un uso más generalizado y existen diversos isótopos con valor diagnóstico. Con los avances técnicos de la radioterapia y el aumento de supervivencia por cáncer, en los próximos años es probable que asistamos a una mayor influencia de los efectos tardíos de la radioterapia en la causa de ictus de arterias de distintos tamaños. Las técnicas diagnósticas y terapéuticas más actuales son de gran valor en la toma de decisiones. El análisis del contexto clínico sigue siendo muy importante para evitar los posibles falsos positivos y negativos. Finalmente, a pesar de todo, en algunos pacientes persiste un margen de incertidumbre.
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RESUMEN
Introducción La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes es una leucodistrofia de origen genético que produce una alteración de la homeostasis del agua e iones en el cerebro, generando formas vacuolares y edema crónico en la sustancia blanca con deterioro neurológico progresivo. Debe sospecharse en los lactantes que presentan macrocefalia progresiva durante el primer año de vida, retraso motor y hallazgos característicos en la resonancia magnética cerebral. Caso clínico Niña en seguimiento desde los 9 meses por macrocefalia progresiva y retraso del desarrollo psicomotor con presencia en la resonancia magnética cerebral de hallazgos compatibles con leucoencefalopatía megalencefálica con quistes, y aparición de epilepsia en su evolución. Los estudios genéticos habituales (secuenciación de nueva generación y array) fueron negativos, pero, al cumplir los criterios diagnósticos, se procedió al estudio del ARN mensajero y el ADN complementario, que confirmó la presencia de dos variantes patogénicas en MLC1. Conclusiones La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes es una entidad infrecuente. Es característica la macrocefalia progresiva en el primer año de vida, la ausencia de deterioro o deterioro lento, y la posibilidad de desarrollar epilepsia, espasticidad y ataxia en su evolución. Cobra importancia en dichos pacientes la realización de una prueba de imagen que muestre hallazgos propios de la entidad, lo que, junto con la clínica, permite diferenciarla de otras leucodistrofias y establecer un diagnóstico confirmatorio. Los estudios genéticos pueden constatar la mutación asociada que posibilita predecir el fenotipo clinicorradiológico.
Palabras claveEnfermedad de van der KnappEnfermedades de la sustancia blancaEnfermedades genéticasEspasticidadLeucodistrofiaLeucoencefalopatía megalencefálica con quistesMacrocefalia progresivaMegalencefaliaResonancia magnética cerebral
TEXTO COMPLETO
Introducción
La macrocefalia se define por una circunferencia occipitofrontal mayor de dos desviaciones estándares por encima de la media para una determinada edad y sexo, y afecta hasta el 5% de la población pediátrica [1]. El crecimiento acelerado del perímetro cefálico (macrocefalia progresiva) es un dato clave que debe alertar al pediatra para solicitar pruebas complementarias. La macrocefalia puede deberse a aumento del líquido intra o extracraneal, megalencefalia o presencia de lesiones ocupantes de espacio.
La megalencefalia es un sobrecrecimiento de la masa cerebral que excede el doble de desviaciones estándares para la edad y el sexo. Dicho signo se asocia a más de un centenar de patologías [1,2]. No obstante, el hallazgo aislado de megalencefalia sin otras alteraciones clínicas puede deberse a un hallazgo familiar benigno, la macrocefalia benigna familiar, y no precisa estudios complementarios. Se propone la división en megalencefalia de origen metabólico y anatómico según la causa subyacente.
Las leucodistrofias son un grupo de trastornos cuyo origen y manifestaciones clínicas son muy heterogéneos, pero que comparten anomalías de la sustancia blanca a nivel del sistema nervioso central, cuyo diagnóstico requiere neuroimagen [2,3]. Dentro de este grupo existen tres leucodistrofias que presentan megalencefalia como parte de sus características: la enfermedad de Canavan, la enfermedad de Alexander y la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales, y esta última es la que nos compete.
La neuroimagen desempeña un papel importante en la evaluación de la macrocefalia, y la resonancia magnética (RM) es la herramienta indispensable, sobre todo en los pacientes con megalencefalia y leucodistrofia [1-3].
Caso clínico
Niña en seguimiento desde los 9 meses por macrocefalia progresiva posnatal (evolución de perímetro cefálico de +4 y +7,5 desviaciones estándares) junto con leve retraso psicomotor de predominio motor, sin hallazgos sindrómicos asociados. Como antecedentes personales destacaba una depresión neonatal leve que no precisó ingreso, y el percentil del perímetro craneal era normal en el momento del nacimiento. No poseía ningún antecedente familiar de interés, y el percentil del perímetro cefálico fue normal en ambos progenitores.
Ante la macrocefalia progresiva se solicitó una RM cerebral que mostraba cambio de intensidad de señal de la sustancia blanca de forma difusa y bilateral. Se observaba hipointensidad en las secuencias ponderadas en T1 e hiperintensidad en T2 y T2 FLAIR, sin restricción a la difusión. Asociaba presencia de quistes subcorticales temporales anteriores y la sustancia gris se mantenía preservada (Figura). Todos estos hallazgos son compatibles con una leucoencefalopatía megalencefálica con quistes. Se solicitó un estudio genético por secuenciación Sanger tras la amplificación de la región codificante y las zonas intrónicas flanqueantes de los genes MLC1 y HEPACAM en un laboratorio externo, que no mostró alteraciones patogénicas. Además, se realizó un array genómico de polimorfismo de nucleótido único/variación en el número de copias (CytoScan ® HD de Affymetrix), en el que no se detectó la presencia de deleciones o duplicaciones completas o parciales que justificaran una pérdida de expresión de dichos genes.
Figura. Resonancia magnética cerebral con secuencias en T1 en corte coronal y en T2 en corte axial. a, b) Las imágenes muestran las sustancias blanca y gris sin ninguna anormalidad cerebral; c, d) La resonancia magnética del paciente a los 9 meses de edad mostró la sustancia blanca hemisférica difusamente anormal con edema (flecha en d) y quistes subcorticales en la región temporal anterior (flecha en c); e, f) La resonancia magnética control a los 16 meses no mostró cambios significativos.
Ante la negatividad de los estudios genéticos previos, se amplió el estudio de megalencefalia con pruebas metabólicas (sangre y orina), fondo de ojo y electromiografía, que resultaron todas ellas normales. Ya que la presentación y la evolución clínica sugerían leucoencefalopatía megalencefálica con quistes, se realizó un estudio del ARN mensajero de estos genes. Este estudio detectó una pérdida de los exones 3 y 10 en el ARN mensajero del gen MLC1, es decir, de los codones codificantes de los tramos Ser60_Ser89 y Val258_Lys298 de la proteína, respectivamente. Mediante estudios complementarios en el ADN de la paciente, se confirmó la deleción del exón 3 (detectada mediante MLPA) que, por su pequeño tamaño, había pasado desapercibida en el array, así como un cambio en la posición +5 del intrón 10 (c.894+5G>C), que impedía el reconocimiento del exón 10 y, por tanto, su pérdida en el mensajero maduro de este gen. Esta alteración no se notificó por el laboratorio que realizó inicialmente la secuenciación Sanger, posiblemente porque se encontraba a cinco bases de distancia del intrón y no alteraba la secuencia codificante ni la pauta de lectura. Estas dos variantes se encontraban en heterocigosis compuesta y confirmaron el diagnóstico clínico de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes.
La paciente mantuvo macrocefalia (+7,5 desviaciones estándares) y un moderado retraso del desarrollo psicomotor. A los 35 meses de edad cronológica, presentaba una valoración global por la escala de Merrill-Palmer de 28 meses, con peores puntuaciones en la motricidad gruesa (24 meses) y el lenguaje expresivo examinador (23 meses). A los 3 años comenzó con crisis epilépticas con afectación del nivel de consciencia, sin sintomatología motora, de segundos de duración. El estudio polisomnográfico revelaba una actividad epileptiforme de predominio frontotemporal derecho de tipo punta-onda lenta, con tendencia a la generalización, zona más afectada en la RM cerebral. Se inició tratamiento antiepiléptico (valproato sódico), sin que presentara nuevos episodios posteriores.
Discusión
La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales es una leucodistrofia de carácter genético, con herencia autosómica recesiva, debida a alteraciones del gen MLC1 en el 70-75% de los casos [4-6]. El resto se debe a alteraciones del gen HEPACAM, con patrón de herencia tanto recesivo como dominante.
Históricamente, se describió la alteración de MLC1 (MIM 604004) siguiendo un patrón autosómico recesivo, que provoca una alteración de la proteína de membrana MLC. Dicha proteína actúa como un canal iónico y se expresa principalmente en astrocitos. Su disfunción provoca, por tanto, alteraciones en la homeostasis y en la regulación iónica implicadas en la fisiopatología de esta entidad.
Posteriormente, se describió la alteración en HEPACAM, cuya afectación puede ser de herencia recesiva (OMIM 613925) o dominante (OMIM 613926), en función del tipo de mutación, con un espectro de afectación fenotípico amplio. La alteración de HEPACAM provoca diferentes afectaciones de la proteína GlialCAM, la cual se halla en las células de la glía, y entre sus funciones se incluye la conservación de la integridad, la forma y el movimiento de células cerebrales, así como la modulación de cascadas de señalización citoplásmica.
Es una entidad de extremada rareza. Su presentación clínica habitual es un lactante con macrocefalia progresiva posnatal (generalmente > 4-6 desviaciones estándares), a la que se asocia un retraso leve en la adquisición en los hitos del desarrollo psicomotor. Puede desarrollar deterioro motor lento, cierto grado de ataxia y espasticidad [3-8]. Resultan característicos de esta entidad empeoramientos neurológicos agudos tras traumatismos craneoencefálicos, aunque sean leves [5,8]. La cognición suele preservarse o afectarse levemente, a diferencia de otras leucodistrofias con macrocefalia, como la enfermedad de Alexander o la de Canavan [3,6,8]. Ocasionalmente, los pacientes presentan epilepsia de fácil manejo. No obstante, los patrones clínicos pueden ser variables según la genética subyacente (Tabla I) [7,8].
Tabla I. Hallazgos clínicos asociados a patrones genéticos [7].
MLC1
HEPACAM (AR)
HEPACAM (AD)
Macrocefalia
Primer año de vida
(mantenida)
Primer año de vida
(mantenida)
Primer año de vida
(puede normalizarse)
Deambulación en la edad adulta
Puede no lograrse
Preservada
Preservada
Afectación según el GMFS
Variable
Variable
Menor
Rasgos de TEA
9%
0%
25%
Inicio epiléptico antes de los 20 años
62%
69%
12%
Alteración cognitiva
63%
69%
27%
Aumento del espacio subaracnoideo
24%
40%
60%
Presencia de quistes
100%
100%
50%
Afectación cerebelosa en la RM
89%
60%
10%
AD: autosómico dominante; AR: autosómico recesivo; GMFS: Gross Motor Function Classification System; RM: resonancia magnética; TEA: trastorno del espectro autista.
La RM es la prueba de referencia diagnóstica. En el inicio pueden no presentar todos los signos radiológicos característicos de esta entidad, pero habitualmente aparecen en la evolución. La RM muestra edema de la sustancia blanca de forma difusa, que puede asociar diferentes grados de atrofia en la evolución y quistes subcorticales de localización preferente en la zona temporal. Suele preservarse la sustancia gris y las estructuras centrales. Dada la escasa sintomatología inicial, se observa una discrepancia significativa entre la extensa afectación en la neuroimagen y la levedad de las manifestaciones clínicas, lo que sugiere el diagnóstico de leucoencefalopatía megalencefálica con quistes. Existen diferentes patrones radiológicos en función del genotipo (Tabla I).
El diagnóstico se realiza mediante criterios clínicos y de imagen (Tabla II). Los estudios genéticos quedan excluidos de dichos criterios, dado que pueden no ser positivos, como ocurrió en primera instancia en nuestro caso, o no observarse alteraciones por técnicas genéticas habituales, y se puede precisar abordaje por diferentes técnicas específicas, como el estudio de ARN mensajero, para alcanzar la confirmación genética.
Tabla II. Criterios de diagnóstico para la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales [4].
Macrocefalia en el primer año de vida
Ausencia o lento deterioro neurológico
Diferentes anomalías en la sustancia blanca cerebral con signos de edema de la sustancia blanca
Preservación relativa de estructuras centrales de la sustancia blanca, como cuerpo calloso, cápsula interna y tallo cerebral
Quistes temporales anteriores
Normalidad de la sustancia gris
En el seguimiento, atrofia de la sustancia blanca cerebral o mejora progresiva hasta la normalización de la sustancia blanca
Ausencia de otras patologías
El diagnóstico diferencial en edad pediátrica de la combinación de macrocefalia y anomalías de la sustancia blanca cerebral debe incluir la enfermedad de Alexander, la enfermedad de Canavan, la aciduria L-2-hidroxiglutárica, la distrofia muscular congénita con déficit de merosina y la gangliosidosis GM2 [3,6,8], que pueden diferenciarse por signos clínicos, hallazgos de la RM y pruebas de laboratorio.
En la actualidad, no existe tratamiento específico para esta entidad.
A pesar de la gran relevancia actual de la genética, no debemos olvidar la importancia de los criterios clínicos para establecer un diagnóstico como paso previo al estudio genético, incluso en entidades de baja prevalencia.
La ausencia de confirmación genética, con los medios disponibles actualmente, no invalida el diagnóstico clínico.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción El síndrome opsoclono-mioclono-ataxia (OMA) es un trastorno neurológico infrecuente caracterizado por movimientos oculares conjugados sacádicos involuntarios, mioclonías y ataxia. Existen pocos casos en la bibliografía de pacientes con virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y OMA. Caso clínico Varón de 41 años y diagnóstico de infección por el VIH-1 desde 1997, que cursó con múltiples esquemas antirretrovirales debido a una pobre adhesión al tratamiento. En 2008 presentó una carga viral de 100.000 copias/mL y una cuenta linfocitaria CD4+ de 10 células/mm3. En 2013 sufrió un cuadro progresivo de 11 meses de evolución caracterizado por opsoclonía y ataxia. En ese momento, su carga viral era indetectable, y la cuenta de CD4+, de 606 células/mm3. Se descartaron infecciones oportunistas. El examen del líquido cefalorraquídeo demostró hiperproteinorraquia leve y una carga viral de 534 copias/mL. El examen del tropismo de correceptor en el líquido cefalorraquídeo demostró un uso selectivo de CCR5. La resonancia magnética cerebral objetivó atrofia hipocámpica e hiperintensidades en las secuencias ponderadas en T2. El paciente mostró una recuperación clínica franca y un aclaramiento de la carga viral en el líquido cefalorraquídeo tras el ajuste de antirretrovirales basado en la resistencia de genotipo y el análisis de tropismo. Conclusiones En pacientes con infección por el VIH y disfunción del sistema nervioso central sin infecciones oportunistas, debería llevarse a cabo una determinación de la carga viral en el plasma y el líquido cefalorraquídeo para descartar un potencial fenómeno de escape viral, así como exámenes de resistencia y tropismo para diseñar el tratamiento antirretroviral adecuado.
Palabras claveAtaxiaMioclonoOpsoclonoSistema nervioso centralVIHVirus
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome opsoclono-mioclono-ataxia (OMA) es un trastorno neurológico caracterizado por movimientos oculares conjugados involuntarios, rápidos, continuos, caóticos, multidireccionales, sin intervalo intersacádico, presentes durante la fijación, seguimiento lento y convergencia, los cuales persisten durante el sueño y el cierre palpebral [1]. Estos movimientos usualmente causan oscilopsia y visión borrosa. El síndrome también incluye mioclonías generalizadas, como lo describió originalmente Kinsbourne en 1962 [2]. El opsoclono es clave para diagnosticar el síndrome, y éste se puede presentar con o sin mioclonías o ataxia, o incluir temblor postural, encefalopatía, alteraciones conductuales y una gran variedad de alteraciones neuropsicológicas [1].
El síndrome OMA en niños es predominantemente de origen paraneoplásico asociado a un neuroblastoma. Aunque también puede ocurrir el síndrome OMA postinfeccioso en este grupo etario, la mayoría de las veces está asociado a etiología viral (p. ej., herpes, sarampión, gripe, dengue y virus del Nilo occidental). En adultos, el síndrome OMA es infrecuente, y las causas son variadas, incluyendo encefalitis parainfecciosa y paraneoplásica, esta última mayormente asociada a cáncer de pulmón y de mama [3]. Además del síndrome idiopático, otras causas misceláneas incluyen esclerosis múltiple, meningitis, tumores intracraneales, hidrocefalia, hemorragia talámica, enfermedades sistémicas (p. ej., sida, enfermedad celíaca, virus de la hepatitis, sarcoidosis), trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas, coma hiperosmolar y algunas toxinas [1,3,4]. La fisiopatología es incierta y el correlato neuroanatómico es objeto de debate; sin embargo, frecuentemente incluye lesiones en el cerebelo, el mesencéfalo, el tálamo o la formación reticular paramediana pontina [3].
Existen pocos informes en la bibliografía acerca de pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)/sida y síndrome OMA. Los que existen incluyen los siguientes escenarios clínicos: en el momento de la seroconversión o infección aguda por el VIH, como parte del síndrome inflamatorio de reconstitución inmune y concurrente con una infección oportunista del sistema nervioso central [5-7].
Caso clínico
Varón de 41 años, diagnosticado con infección por el VIH-1 en 1997. Recibió múltiples esquemas antirretrovirales combinados, que incluyeron inhibidores de la transcriptasa inversa, inhibidores de la proteasa e inhibidores de la fusión, debido a fracaso virológico por pobre adhesión al tratamiento. El paciente fue valorado por primera vez en nuestra institución en 2008, con una carga viral del VIH-1 de 100.000 copias/mL y una cuenta de linfocitos CD4+ de 10 células/mm3. También se estableció el diagnostico de coinfección por el virus de la hepatitis B. Se administró un esquema antirretroviral con tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir + raltegravir con base en un examen de resistencia de genotipo en plasma para el VIH-1 (Tabla). El examen de tropismo de correceptor en el plasma mostró un uso dual (CCR5 y CXCR4). El paciente, subsecuentemente, tuvo cargas virales del VIH-1 indetectables y cuentas de linfocitos T CD4+ >200 células/mm3.
Tabla. Resistencia genotípica en el plasma y el líquido cefalorraquídeo del VIH-1 en un hombre de 41 años con infección por el VIH-1 y síndrome opsoclono-mioclono-ataxia a.
Plasma
Líquido cefalorraquídeo
Mutaciones resistentes a los fármacos
Nivel de resistencia a los fármacos
Mutaciones resistentes a los fármacos
Nivel de resistencia a los fármacos
Alto nivel de resistencia
Bajo nivel de resistencia
Alto nivel de resistencia
Bajo nivel de resistencia
NRTI
M41L, L74V, M184V, L210W, T215Y
3TC, ABC, AZT, D4T, DDI, FTC, TDF
–
M41L, L74V, M184V, L210W, T215Y
3TC, ABC, AZT, D4T, DDI, FTC, TDF
–
NNRTI
K103S, G190A, F227L
EFV, NVP
ETR, RPV
K103S, G190A, F227L
EFV, NVP
ETR, RPV
PI
M46L, I54V, V82A, I84V
ATV/r, FPV/r, IDV/r, LPV/r, NFV, SQV/r, TPV/r
DRV/r
M46L, I54V, I84V
ATV/r, FPV/r, IDV/r, LPV/r, NFV, SQV/r, TPV/r
–
Inhibidores de integrasa
–
–
–
E157Q
–
EVG, RAL
a Los exámenes de resistencia en el plasma se realizaron en 2008, antes de que se instituyera el régimen de tenofovir/emtricitabina + darunavir/ritonavir + raltegravir. Los exámenes de resistencia en el líquido cefalorraquídeo se realizaron en 2013, antes de la adición de la etravirina y el maraviroc al régimen previo. Todos los exámenes virológicos se llevaron a cabo en el laboratorio de virología molecular de nuestro instituto como sigue: carga viral con Real-Time HIV-1 Abbott Molecular Inc. Resistencia genotípica a ARV con ViroSeq TM HIV-1 Genotyping System v2.0 Celera Corp., con una modificación en el volumen de entrada a 1 mL y parámetros de centrifugación inicial (tiempo inicial: 2 h; 17.000 rpm; 4 °C), volumen ajustado a 25 μL para la suspensión del ARN cuando la carga viral es < 1.000 copias/mL. La interpretación del patrón de resistencia se llevó a cabo con el Stanford HIV db Program Genotypic Resistance Interpretation Algorithm v7.0. Los exámenes de tropismo de correceptor del VIH-1 se llevaron a cabo utilizando HIV-1 V3 loop amplicons con iniciadores, como describe el HIV French Resistance Group [9] con el algoritmo de interpretación Geno2Pheno v2.5. 3TC: lamivudina; ABC: abacavir; ATV/r: atazanavir/ritonavir; AZT: zidovudina; D4T: estavudina; DDI: didanosina; DRV/r: darunavir/ritonavir; EFV: efavirenz; ETR: etravirina; FPV/r: fosamprenavir/ritonavir; FTC: emtricitabina; IDV/r: indinavir/ritonavir; LPV/r: lopinavir/ritonavir; NFV: nelfinavir; NVP: nevirapina; RPV: rilpivirina; SQV/r: saquinavir/ritonavir; TDF: tenofovir; TPV/r: tipranavir/ritonavir; VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
El paciente ingresó en urgencias en noviembre de 2013 por una historia de 11 meses caracterizada por mareo, oscilopsia, temblor generalizado y dificultad para la marcha progresivos. En el examen neurológico se encontró a un paciente ansioso con disartria y movimientos oculares amplios, erráticos, multidireccionales, espontáneos a la mirada primaria central y sin intervalo intersacádico. Otros hallazgos neurológicos adicionales fueron ataxia troncal, marcha con base de sustentación amplia y temblor generalizado de predominio postural. Con este cudro se estableció el diagnóstico de síndrome OMA. Los estudios de laboratorio demostraron una carga viral en el plasma del VIH-1 indetectable (sensibilidad analítica: 40 copias/mL) y una cuenta de linfocitos CD4+ de 606 células/mm, test de VDRL negativo, antígenos para HBsAg y HBeAg con resultados positivos y ADN para el virus de la hepatitis B indetectable. La tomografía craneal con contraste no mostraba alteraciones. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) demostró un nivel de proteínas elevado (57 mg/dL), un nivel de glucosa normal (cociente de glucosa en LCR/plasma: 0,53) y ausencia de células (0 células/mm3). Las tinciones de Gram, Ziehl-Neelsen y tinta china en el LCR tuvieron resultados negativos. Las pruebas de reacción en cadena de la polimerasa para los genomas de citomegalovirus, virus del herpes simple, virus de la varicela zóster y Mycobacterium tuberculosis en el LCR fueron negativas. La actividad de la enzima adenosina desaminasa en el LCR fue de 0,1 U/L (resultado no negativo). Una resonancia magnética cerebral demostró disminución del volumen del hipocampo derecho en la secuencia T1 con hiperintensidad correspondiente en las secuencias ponderadas en T2, sin realces anormales después de la administración del medio de contraste (Figura). Se llevó a cabo un videoelectroencefalograma, que mostró ausencia de actividad epiléptica.
Figura. Las imágenes de la resonancia magnética cerebral muestran el cuerno temporal del ventrículo lateral derecho con incremento en su tamaño, lo cual corresponde a un volumen menor del hipocampo homolateral e hiperintensidades en las secuencias ponderadas en T2 (‘apariencia gliótica’): a) Imagen axial ponderada en T1; b) Imagen axial ponderada en T2; c) Imagen axial ponderada en difusión; d) Imagen axial ponderada en T2 FLAIR; e) Imagen axial ponderada en T2* (eco de gradiente).
Se llevaron a cabo tomografías axiales computarizadas de cuerpo completo y colonoscopia en búsqueda de una posible etiología paraneoplásica del síndrome OMA, sin hallar evidencia de neoplasia. Se administró esteroide intravenoso (tres dosis de 500 mg/día de metilprednisolona), sin mejoría clínica. Se llevaron a cabo determinaciones de anticuerpos onconeurales anti-Hu, anti-Yo y anti-Ri en el LCR y el plasma, los cuales fueron indetectables. Una segunda punción lumbar y análisis del LCR demostró una concentración de proteínas elevadas de 56,7 mg/dL y una carga viral del VIH-1 de 534 copias/mL. En la tabla se muestran los resultados comparativos de resistencia de genotipo en el plasma y el LCR. El examen de tropismo de correceptor en el LCR demostró el uso selectivo de CCR5 en el sistema nervioso central. Sobre la base de la interpretación de los exámenes moleculares en el plasma y el LCR, se modificó el tratamiento antirretroviral, añadiendo etravirina y maraviroc al esquema previo. Considerando la actividad y la penetración al sistema nervioso central de los fármacos antirretrovirales, este régimen tuvo una puntuación de 8 en el rango de penetración-efectividad en el sistema nervioso central (suma de puntuaciones individuales de cada fármaco basadas en los patrones de penetrancia previamente conocidos) [8], el cual, de acuerdo con la evidencia previa, predice una alta probabilidad de aclaramiento viral en el LCR. Después de esta modificación, observamos una resolución franca del síndrome OMA en los seis meses siguientes. En el seguimiento de 36 meses, el paciente no demostró evidencia clínica del síndrome OMA.
Discusión
Hasta donde conocemos, éste es el primer caso de síndrome OMA en un paciente con infección por el VIH, cuyas manifestaciones clínicas no estuvieron relacionadas con una infección oportunista, sino asociadas a un fenómeno de escape viral en el sistema nervioso central. El paciente presentó evidencia de recuperación clínica y aclaramiento del VIH-1 en el LCR después de ajustar el esquema antirretroviral, basado en las cargas virales en LCR/plasma, los marcadores de resistencia por genotipo y los exámenes de tropismo. Los hallazgos sugieren que deben instituirse la medición de la carga viral en el LCR y el empleo de fármacos antirretrovirales que penetren en el sistema nervioso central en pacientes con carga viral para el VIH-1 indetectable en plasma, pero que presenten signos neurológicos y ausencia de infección oportunista del sistema nervioso central, independientemente del recuento de linfocitos CD4+.
Igual que otros reservorios del VIH, el sistema nervioso central puede ser un santuario para cuasi especies virales con un patrón de resistencia diferente al compararlo con el de especies identificadas en plasma, especialmente en pacientes expuestos a múltiples esquemas antirretrovirales [8]. La penetración de los fármacos antirretrovirales al sistema nervioso central es esencial para lograr la supresión del ARN del VIH-1. La penetración subóptima de los fármacos antirretrovirales al sistema nervioso central puede promover una replicación viral continua, una selección de especies con mutaciones que confieren resistencia a fármacos y un daño neurológico.
En este caso, el esquema antirretroviral se ajustó basado en las cargas virales en LCR/plasma, y los exámenes de tropismo y de resistencia teniendo en cuenta el rango de penetración-efectividad en el sistema nervioso central propuesto por Letendre et al [8], el cual se basa en propiedades fisicoquímicas, farmacocinéticas y farmacodinámicas de los antirretrovirales, así como en la efectividad de los fármacos para lograr la supresión del VIH-1 en el LCR. En nuestro paciente, la puntuación se elevó de 3 a 8 con el ajuste realizado, por lo que cruza el corte recomendado de 7. A pesar de que esta puntuación no correlaciona perfectamente con la detección del VIH-1 en el LCR [8], representa una herramienta útil para la evaluación de la penetración y la eficacia de los antirretrovirales en el sistema nervioso central. Además de la inferencia del patrón de penetración en el sistema nervioso central, proponemos llevar a cabo exámenes de tropismo de correceptor y resistencia de genotipo en plasma y LCR en escenarios similares para el diseño individual del régimen antirretroviral para cada paciente.
Permanece incierta la fisiopatología del síndrome OMA en el contexto del fenómeno de escape viral por el VIH-1 en el LCR. Como hipótesis, puede ser que el síndrome OMA y otras manifestaciones neurológicas correspondan con inflamación mal regulada, la cual consista en una ratio de células T CD4+/CD8+ reducida en asociación con un nivel crítico preservado de células CD4+ funcionales para una citotoxicidad de células CD8+ eficiente, lo cual da lugar a una disfunción del circuito tallo-cerebelo en individuos susceptibles [8]. Apenas comienza a reconocerse la importancia de una supresión discordante del VIH entre plasma y LCR que se asocie con manifestaciones neurológicas. En 2003, Wendel y McArthur informaron de tres casos de meningoencefalitis aguda en pacientes con infección por el VIH-1 [9]. Los tres pacientes tuvieron un cociente de carga viral del VIH-1 en LCR/plasma elevado e hiperintensidades en las secuencias ponderadas en T2 en la resonancia magnética craneal, con respuestas drásticas al tratamiento antirretroviral. Canestri et al [10] también describieron el fenómeno de escape viral en el LCR en 11 pacientes con signos neurológicos. El fenómeno de escape viral en el LCR es un fenómeno caracterizado por la discordancia entre los niveles de ARN del VIH-1 entre el plasma y el LCR, con cualquier nivel detectable de ARN viral en el LCR > 200 copias/mL y con una carga viral en el plasma < 50 copias/mL, o bien por una diferencia igual o mayor a 1 log de ARN del VIH-1 en el LCR al comparar con niveles plasmáticos en el contexto de tratamiento antirretroviral [10]. La modificación de la terapia en estos pacientes debe lograr un mejor control virológico en el LCR, con una potencial mejoría clínica como resultado del control de la replicación viral en el sistema nervioso central.
Recientemente, Vale et al [7] informaron del caso de una mujer con sida diagnosticado ocho años antes, la cual estaba en su segundo régimen antirretroviral y presentaba síndrome OMA con una cuenta de CD4+ de 537 células/mm3 y una carga viral plasmática indetectable. La paciente fue tratada de manera sintomática con clonacepam, con lo cual presentó mejoría leve del vómito, la cefalea, la ataxia y la opsoclonía, pero con persistencia de mioclonías distales en los miembros superiores. Aunque puede inferirse que este caso es similar al nuestro, no se llevó a cabo una determinación de la carga viral en el LCR para el VIH-1 en aquella paciente [7]. Nuestro paciente no demostró una mejoría con la administración de esteroides, pero tuvo una mejoría clínica completa y aclaramiento de la carga viral en el LCR del VIH-1 después de modificar el régimen antirretroviral basado en los exámenes de tropismo y la resistencia en plasma y LCR.
En conclusión, éste es el primer informe de un paciente con infección crónica por el VIH-1 y síndrome OMA como probable manifestación del fenómeno de escape viral por el VIH-1 en el LCR. La fisiopatología del síndrome OMA asociado al VIH en este contexto específico permanece incierta. Proponemos que debe considerarse el fenómeno de escape viral en el LCR en pacientes con infección por el VIH-1 en los que se hayan descartado infecciones oportunistas, con cargas virales indetectables en plasma y con manifestaciones clínicas de disfunción del sistema nervioso central. Consecuentemente, el tratamiento antirretroviral debe ajustarse a la resistencia de genotipo y con la puntuación en el rango de penetración-efectividad en el sistema nervioso central. Se necesitan más investigaciones para clarificar los mecanismos de las manifestaciones en el sistema nervioso central en pacientes con fenómeno de escape viral.
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RESUMEN
Introducción La hipertensión intracraneal idiopática es una entidad con una incidencia anual aproximada de 1,2 por cada 100.000 habitantes. Afecta en mayor proporción a mujeres obesas y en edad fértil. La cefalea es el síntoma más característico, seguido de las alteraciones visuales. En los últimos años, se ha incrementado el diagnóstico de la estenosis de los senos durales en los casos de hipertensión intracraneal resistentes al tratamiento convencional. Por ello, se encuentra en auge el desarrollo de la terapia endovascular como opción terapéutica en pacientes seleccionados. Casos clínicos Se presentan tres casos de hipertensión intracraneal secundaria a estenosis de los senos durales, diagnosticados y tratados en nuestro hospital. A pesar de la instauración del adecuado tratamiento diurético y de la realización de procedimientos invasivos de derivación del líquido cefalorraquídeo, persistían la clínica neurológica y el déficit visual. Tras comprobar que cumplían los requisitos descritos en la bibliografía, se sometieron a la implantación de stent intracraneal (stenting), con resultado satisfactorio en todos ellos, logrando la desaparición de la cefalea y la recuperación de la agudeza visual. Conclusión El stenting de la estenosis de los senos durales como causa de hipertensión intracraneal es una técnica cada vez más utilizada que ha presentado resultados favorables. Es necesaria la realización de estudios para conocer su impacto a largo plazo.
Palabras claveCefaleaEstenosisHipertensión intracraneal idiopáticaPapiledemaSenos duralesStenting CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La hipertensión intracraneal idiopática es una entidad caracterizada por la elevación de la tensión endocraneal por encima de un valor de 10-20 cmH2O en adultos, sin evidencia radiológica de una causa orgánica (masa o tumor cerebral, entre otros) [1,2].
En la población general tiene una incidencia aproximada de 1,2 por 100.000 habitante/año y es más frecuente en mujeres obesas y en edad fértil [1].
La cefalea es el síntoma más característico, y está presente hasta en el 94% de los pacientes. Otras manifestaciones clínicas frecuentes son las alteraciones visuales, como papiledema, diplopía o disminución de la agudeza visual. Si no se instaura precozmente un tratamiento óptimo, existe el riesgo de progresar a una pérdida de visión permanente [3]. En los varones existe mayor afectación visual y menos cefaleas que en las mujeres. Además, los varones afectados suelen tener un índice de masa corporal (IMC) más bajo [4].
El tratamiento actual de la hipertensión intracraneal idiopática incluye la pérdida de peso, fármacos que reducen la formación de líquido cefalorraquídeo, como la acetazolamida, y procedimientos invasivos, como la derivación lumboperitoneal o ventriculoperitoneal del líquido cefalorraquídeo o la fenestración de la vaina del nervio óptico [3,4]. Los procedimientos invasivos se emplean cuando las medidas físicas y el tratamiento médico no han sido efectivos, y esto ocurre en aproximadamente el 10% de los pacientes [4]. Estos tratamientos tienen como objetivo la reducción de la presión intracraneal; sin embargo, asocian morbilidad y en ocasiones son soluciones parciales [5].
La estenosis de los senos durales es una causa de hipertensión intracraneal idiopática de origen vascular. Su diagnóstico se ha incrementado y esto ha hecho que cambie el manejo de esta entidad, ya que los tratamientos descritos fracasarían si la causa de hipertensión intracraneal idiopática es la estenosis de los senos durales [5]. La implantación de un stent (stenting) ha emergido como tratamiento potencialmente prometedor en pacientes seleccionados [6].
Se presentan tres casos de estenosis de los senos durales tratados mediante stenting y se revisa el estado actual de esta técnica con respecto a los resultados clínicos descritos en la biblografía.
Casos clínicos
Caso 1
Varón de 26 años que presentaba cefalea y disminución de la agudeza visual de dos semanas de evolución, sin mejoría a pesar del tratamiento médico. En la exploración física se evidenció diplopía binocular, papiledema bilateral y hemorragias retinianas. La presión de apertura del líquido cefalorraquídeo era de 34 cmH2O, con análisis bioquímico y microbiológico sin alteraciones destacables. La resonancia magnética craneal mostró asimetría en el calibre de los senos venosos laterales: ausencia del seno transverso izquierdo e hipoplasia del seno sigmoideo (Fig. 1). Ante estos hallazgos, se realizó un estudio angiográfico que confirmó la ausencia del seno transverso izquierdo, y se visualizaron dos estenosis; una en localización distal del seno longitudinal superior y otra en el seno transverso. Se realizó una toma de gradientes de presión con el paciente despierto, y se encontró un gradiente transverso-sigmoide de 27 mmHg (41 y 14 mmHg, respectivamente). Entre el seno longitudinal y el seno transverso derecho no se encontraron diferencias de presión (41 mmHg, respectivamente).
Figura 1. a) Resonancia magnética con contraste que demuestra la estenosis del seno transverso derecho (flecha); b) Secuencia de angiorresonancia en tiempo de vuelo donde se intuye una estenosis en el seno longitudinal y otra en el transverso derecho (flechas); c) Secuencia en T2 en el plano coronal donde se ve líquido en las vainas de los nervios ópticos como manifestación de hipertensión endocraneal; d) Angiografía con sustracción digital en fase venosa que pone de manifiesto la estenosis marcada del seno transverso derecho (flecha); e) Cateterización selectiva del seno transverso e inyección de contraste que logra opacificar mejor el seno debido a la fuerza de la inyección: se logra ver una granulación aracnoidea que ocupa parcialmente su luz; f) Control angiográfico poststent que muestra una buena apertura de la luz del seno en la estenosis.
Dados los hallazgos descritos, en un segundo tiempo y bajo anestesia general, se colocó un stent autoexpandible (Precise ® 10 × 40 mm, Cordis Corporation) en la estenosis del seno transverso. El paciente inició tratamiento antiagregante una semana antes del tratamiento endovascular, mediante ácido acetilsalicílico 100 mg/24 h y clopidogrel 75 mg/24 h. Tres días antes del procedimiento, se realizó un test de agregación plaquetaria para comprobar el adecuado efecto antiagregante del clopidogrel porque en varias líneas de investigación se concluyó que existían factores que alteraban su efectividad condicionando un insignificante o incluso nulo efecto antiagregante plaquetario, por generación variable de los metabolitos activos [7]. En nuestro paciente, el resultado del test fue insuficiente, por lo que se decidió sustituir el clopidogrel por el ticagrelor.
Tras la implantación del stent, se corrigió el gradiente de presión, y se obtuvo un valor de 14 mmHg tanto pre como poststent, sin existir diferencial.
Durante el ingreso, tras instaurar medidas para reducir la presión intracraneal de líquido cefalorraquídeo mediante punción lumbar y tratamiento diurético (acetazolamida) y antes del tratamiento endovascular, el paciente presentó mejoría clínica, aunque persistía papiledema bilateral con campo visual normal. Tras la implantación del stent, el paciente refirió desaparición de la cefalea y mejoría de la visión. Recibió el alta hospitalaria con tratamiento diurético (acetazolamida 250 mg/8 h) y doble antiagregación con ácido acetilsalicílico 100 mg/24 h y ticagrelor 90 mg/12 h durante tres meses, y posteriormente ácido acetilsalicílico 100 mg/24 h de manera indefinida.
Caso 2
Mujer de 23 años, obesa (IMC: 31,6) y en estudio por galactorrea. Presentaba cefalea frontal opresiva de dos años de evolución que en los últimos tres meses había empeorado en intensidad y había asociado disminución de la agudeza visual bilateral. La cefalea se acompañaba de náuseas y vómitos. En la exploración física se identificó edema de papila bilateral y elevación en la presión de apertura del líquido cefalorraquídeo (37 cmH2O). En la resonancia magnética, se observó estenosis bilateral segmentaria en la transición entre los senos venosos laterales y sigmoideos, importante dilatación de la vaina de los nervios ópticos en su trayecto intraorbitario, acompañada de protrusión de las papilas y signos de hipertensión intracraneal (Fig. 2). La paciente fue dada de alta con tratamiento médico (acetazolamida, topiramato y furosemida), pero reingresó, a los dos meses del alta, por persistencia de la cefalea y empeoramiento de las alteraciones visuales. Se decidió completar el estudio con una arteriografía cerebral, que confirmó las estenosis descritas en la resonancia magnética.
Figura 2. a) Secuencia de angiorresonancia en tiempo de vuelo donde se observa interrupción de ambos senos transversos (flechas); b) Fase venosa de angiografía digital donde se confirma las estenosis de los senos transversos; c) Proyección lateral en la que se observa la estenosis del seno transverso derecho en toda su extensión; d) Secuencia en T2 en el plano coronal donde se ve líquido en el receso supraselar que comprime la hipófisis como manifestación de hipertensión endocraneal; e y f) Angiografía con sustracción digital en fase venosa frontal y lateral, control angiográfico poststent, que muestra una buena apertura de la luz del seno en la estenosis.
Se realizó la medida de los gradientes pre y postestenosis derecha: se obtuvo un diferencial de 8 mmHg (15 y 7 mmHg, respectivamente) y de 4 mmHg en el lado izquierdo (15 y 11 mmHg, respectivamente), este último valor dentro de la normalidad. Dados los resultados de los gradientes, se decidió tratar la estenosis derecha, en un segundo tiempo y bajo anestesia general, mediante la colocación de un stent autoexpandible de 9 × 40 mm (Carotid Wallstent ®, Boston Scientific). Una semana antes del procedimiento endovascular, se inició doble antiagregación con ácido acetilsalicílico 100 mg/24 h y clopidogrel 75 mg/24 h, pero debido al resultado deficiente en el test de agregación plaquetaria, se sustituyó el clopidogrel por ticagrelor 90 mg/12 h.
El procedimiento transcurrió sin incidencias, obtuvo una buena apertura del stent en la zona estenótica e identificó un gradiente poscolocación del stent de 3 mmHg. La paciente mejoró clínicamente durante el ingreso y no presentó deterioro visual en las exploraciones sucesivas. Recibió el alta hospitalaria con tratamiento diurético (acetazolamida 250 mg/8 h) y doble antiagregación (ácido acetilsalicílico 100 mg/24 h, de manera indefinida, y ticagrelor 90 mg/12 h, durante los primeros tres meses), y se remitió a la consulta de obesidad para el ajuste del peso corporal.
Caso 3
Mujer de 28 años, obesa (IMC: 35) y en tratamiento con paroxetina por cuadro ansiosodepresivo. Ingresó por un cuadro de cefalea de diez días de evolución asociada a diplopía y alteraciones en la agudeza visual. En el examen físico, se constató papiledema bilateral y disminución de la agudeza visual. En la resonancia magnética realizada se identificaron signos de hipertensión intracraneal y estenosis bilateral de los senos laterales en la transición de los senos transversos a sigmoides (Fig. 3). La presión de apertura en la punción lumbar fue de 44 cmH2O. Se instauró tratamiento médico, se redujo la intensidad de la cefalea y experimentó una mejoría visual subjetiva.
Figura 3. a) Secuencia de angiorresonancia en tiempo de vuelo donde se observa interrupción de ambos senos transversos (flechas); b) Fase venosa de angiografía digital donde se confirman las estenosis de los senos transversos; c) Proyección lateral descentrada en la que se observan las estenosis de los senos transversos derecho (flecha negra) e izquierdo (flecha blanca); d y e) Angiografía con sustracción digital selectiva del seno transverso derecho poststent que muestra una buena apertura de la luz del seno en la estenosis; f) Control final, proyección lateral descentrada de la fase venosa, que muestra el buen flujo a través del stent (flecha negra).
Ante los hallazgos de la resonancia magnética y la elevada presión de apertura del líquido cefalorraquídeo, se decidió realizar una arteriografía cerebral para medir los gradientes de presión pre y postestenosis, obteniendo un gradiente de presión patológico en la estenosis derecha de 14 mmHg (23 y 9 mmHg, respectivamente). En la estenosis izquierda, la presión fue normal (6 mmHg). Se decidió colocar un stent en la estenosis derecha (Precise ® 8 × 30 mm, Cordis Corporation), cubriendo la estenosis y recuperando el calibre del seno transverso, con un adecuado resultado final. Las presiones posprocedimiento mostraron un descenso del gradiente a 4 mmHg, valor dentro de la normalidad.
Para la preparación de la paciente, una semana antes se inició tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico 100 mg/24 h y clopidogrel 75 mg/24 h. Se realizó un test de agregación plaquetaria tres días antes del procedimiento, que resultó deficiente para el clopidogrel, motivo por el cual se sustituyó por ticagrelor 90 mg/12 h.
La evolución clínica fue favorable, incluso existió mejoría en el edema de papila. La paciente recibió el alta hospitalaria con doble antiagregación mediante ácido acetilsalicílico 100 mg/24 h, de forma indefinida, y ticagrelor 90 mg/12 h, durante tres meses. Se remitió a su unidad de atención primaria para el control del peso.
Discusión
La estenosis de los senos durales es una de las causas menos frecuente de hipertensión intracraneal idiopática, cerca del 31% de los casos, y recientemente se ha incrementado su reconocimiento debido a la resistencia de la hipertensión intracraneal idiopática al tratamiento médico [8,9].
Según el metaanálisis de Leishangthem et al [8], la mayoría de estos pacientes son mujeres menores de 35 años, obesas (88,2%), y en el 90% de los casos la estenosis afectaba a ambos senos transversos.
En los casos secundarios a estenosis de los senos durales, se propone como mecanismo fisiológico el deterioro en el drenaje venoso que conduce a la creación de un gradiente de presión patológico entre los segmentos proximal y distal a la estenosis, que, a su vez, perpetúa el deterioro del drenaje venoso y, además, disminuye la absorción del líquido cefalorraquídeo a través de las granulaciones aracnoideas [8]. King et al [10] evidenciaron el incremento de presión del seno sagital superior y el segmento proximal del seno transverso en pacientes con hipertensión intracraneal idiopática que además mostraban gradientes de presión elevados a través del seno transverso, con unas medias cercanas a 13,3 mmHg, cuando en los pacientes control dicho gradiente era de 1,4 mmHg de media [3].
Se han descrito estenosis intrínsecas y extrínsecas, aunque en algunos pacientes se han encontrado ambos tipos. Las estenosis intrínsecas son defectos focales secundarios a granulaciones aracnoideas, de morfología redondeada u ovalada, adyacentes a la pared del seno, mientras que las extrínsecas pueden relacionarse con cicatrices. En estos últimos casos, la estenosis suele ser progresiva y afecta a un segmento largo.
El acceso en las estenosis extrínsecas puede ser complejo y resultar un desafío técnico, y se ha descrito una mayor incidencia de reestenosis, por lo que se plantea el uso de stents de liberación con balón para aumentar la fuerza radial en la apertura. A pesar de lo descrito en la bibliografía, en la mayor parte de los estudios encontrados, los stents utilizados son autoexpandibles [8].
Satti et al [3] identificaron, mediante la realización de una resonancia magnética craneal, tres posibles patrones de estenosis de los senos durales subsidiarios de tratamiento endovascular mediante la implantación de un stent: estenosis focal en el seno sagital superior, estenosis bilateral de los senos transversos o sigmoideos, y estenosis unilateral de uno de los senos transverso o sigmoideo y con aplasia o hipoplasia del seno contralateral.
Los criterios diagnósticos más aceptados para la selección de los pacientes que se beneficiarían de la implantación de un stent, aunque no están reconocidos de manera estricta por todas las instituciones, son: clínica refractaria a tratamiento médico, patrón obstructivo en alguno de los senos durales y gradiente pre/postestenosis > 8 mmHg [8].
En las series halladas en la bibliografía sobre manejo endovascular mediante stenting, se describen tasas de éxito técnico de alrededor del 99,5% [8].
Se han descrito casos que han requerido la colocación de un nuevo stent a consecuencia de una reestenosis intrastent o por aparición de estenosis adyacentes al primer stent, y casos en los que ha sido preciso colocar un stent en los senos contralaterales al primero [8]. En un metaanálisis realizado por Nicholson et al [6], la tasa de recurrencia de los síntomas secundarios a hipertensión intracraneal idiopática fue de un 9,8%, y se requirió en todos los casos un segundo tratamiento invasivo, como colocación de un nuevo stent o procedimientos de derivación del líquido cefalorraquídeo (derivación ventriculoperitoneal, etc.).
En cuanto a las complicaciones descritas por la técnica, se han objetivado varias de gravedad mayor, como perforación de la pared del seno, hematomas subdurales, hemorragia subaracnoidea y hemorragias intracraneales; y de menor gravedad, fundamentalmente derivadas del acceso vascular, como pseudoaneurismas femorales, fístulas arteriovenosas e incluso hemorragias intraperitoneales [3,8]. En el metaanálisis de Satti et al, se describen también como complicaciones menores la pérdida transitoria de la agudeza auditiva, síncopes e incluso procesos infecciosos de la vía urinaria [3].
Existe un amplio número de documentos científicos que valoran la implantación de un stent en pacientes con hipertensión intracraneal idiopática en los que se objetiva estenosis de los senos durales con resultados positivos [6].
En nuestra pequeña experiencia en el último año, hemos tratado a tres pacientes con stents carotideos autoexpandibles, todos ellos con adecuado resultado y evolución clínica favorable. Se trataba de dos mujeres y un varón, todos ellos menores de 30 años. Característicamente, las pacientes de sexo femenino presentaban IMC en rango de obesidad, no así el paciente varón, que tenía normopeso.
En los estudios realizados en nuestros casos, la etiología de la estenosis de los senos durales fue en todos ellos de causa intrínseca, y en los tres casos el stent fue autoexpandible.
El acceso vascular fue en dos casos por vía femoral derecha (tanto para el acceso arterial como para el venoso), y en un caso se utilizó la vía yugular derecha para acceder al sistema venoso.
En todos los casos, la mejoría de la cefalea se produjo antes del alta hospitalaria, al igual que las alteraciones visuales. En ningún caso se identificaron complicaciones inmediatas al procedimiento, ni complicaciones tardías, como la reestenosis.
En el momento de la realización de este artículo, el seguimiento clínico de los pacientes había sido de 11 (caso 1), 14 (caso 2) y 16 meses (caso 3), todos con buena evolución y sin reaparición de la clínica. En los tres pacientes se ha realizado seguimiento en consultas de neurooftalmología de manera trimestral, con exámenes oftálmicos completos en cada visita, y de manera semestral en consulta de neurocirugía. En los casos 2 y 3, se suma que mantienen consultas mensuales en la sección de obesidad del servicio de endocrinología. Debido a que en todos los casos se ha objetivado mejoría clínica tanto de las alteraciones visuales como de las cefaleas, se ha decidido no realizar pruebas de imagen.
En conclusión, el stenting de las estenosis de los senos durales es una técnica cada vez más utilizada en la hipertensión intracraneal idiopática, y permite mejoría sintomática y control de la enfermedad. Son necesarios estudios prospectivos que evalúen la durabilidad de este tratamiento, así como la evolución de los pacientes a largo plazo.
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RESUMEN
Introducción La siderosis superficial del sistema nervioso central es una patología poco frecuente secundaria al sangrado crónico en el líquido cefalorraquídeo. Los tumores medulares son causa poco habitual de siderosis superficial, y el ependimoma es la etiología más común. Caso clínico Mujer con pérdida auditiva neurosensorial y ataxia cerebelosa, diagnosticada de siderosis superficial en la resonancia magnética cerebral. No tenía antecedentes de dolor raquídeo axial, dolor radicular ni incontinencia esfinteriana. En la resonancia magnética de la columna se encontró una lesión intradural en S1. No se observaron signos de hemorragia intratumoral en las secuencias de resonancia magnética en eco de gradiente. En la cirugía, se apreció una masa blanda intradural con signos de sangrado crónico que se resecó. Basado en el examen microscópico e inmunohistoquímico de la muestra, se alcanzó el diagnóstico de paraganglioma de grado I de la Organización Mundial de la Salud. Conclusiones Dado que el único tratamiento probado capaz de prevenir un mayor deterioro por la siderosis superficial es detener el sangrado crónico en el espacio subaracnoideo, es importante establecer un diagnóstico temprano de la fuente de sangrado. Los casos no justificados de siderosis superficial del sistema nervioso central deben incluir una resonancia magnética de la columna rutinaria para descartar el sangrado de un tumor medular, incluso en pacientes asintomáticos. Debido a la gravedad del deterioro potencial causado por la siderosis superficial, cualquier lesión tumoral observada en una resonancia magnética del raquis, incluso sin presentar signos de sangrado, debería ser objeto de indicación quirúrgica.
Palabras claveHemosiderinaParagangliomaResonancia magnéticaSangrado crónicoSiderosis superficialSistema nervioso central
TEXTO COMPLETO
Introducción
La siderosis superficial del sistema nervioso central es una patología poco frecuente secundaria al sangrado crónico en el líquido cefalorraquídeo y el depósito de hemosiderina en las superficies subpial y ependimaria del sistema nervioso central [1].
Radiológicamente, la resonancia magnética (RM) del cerebro y de la columna vertebral se caracteriza por la presencia de una capa de hipointensidad en T2 que rodea las superficies subpial y ependimaria del sistema nervioso central. Clínicamente, asocia la tríada de pérdida auditiva neurosensorial progresiva, ataxia cerebelosa y mielopatía.
Las fuentes frecuentes de sangrado crónico en el líquido cefalorraquídeo incluyen tumores del sistema nervioso central, neurocirugía previa, traumatismo sobre el sistema nervioso central y origen vascular, principalmente sangrados secundarios a malformaciones arteriovenosas o aneurismas cerebrales. Los tumores espinales son una causa poco frecuente de la siderosis superficial y, de ellos, el ependimoma es la etiología más común. Se describe un caso infrecuente de siderosis superficial debido a un paraganglioma espinal como fuente no detectada de sangrado en el espacio subaracnoideo.
Caso clínico
Mujer de 53 años que acudió a consulta ambulatoria refiriendo una historia de dos años de pérdida auditiva y un año de historia de dificultad para la marcha. Asimismo, según su familia, la paciente presentaba también voz ronca y nasal de un año de duración.
En el examen neurológico no se detectaron déficits cognitivos. El examen físico no reveló espasticidad, hiperreflexia o signos de Babinski. No se encontraron signos de dismetría, pero sí disdiadococinesia de nariz dedo y ataxia de la marcha. La paciente no tenía antecedentes de dolor raquídeo ni axial ni radicular, y tampoco refería incontinencia esfinteriana. El examen auditivo demostró pérdida auditiva neurosensorial bilateral.
Las imágenes de la RM en secuencia T2 revelaron una señal superficial de hipointensidad que recubría la superficie de los hemisferios cerebrales, los hemisferios cerebelosos, el tronco cerebral y el espacio cisternal cerebral. Las imágenes en secuencia en eco de gradiente mostraron una pronunciada hipointensidad en la misma ubicación. Basándose en estos hallazgos en la RM cerebral, la paciente fue diagnosticada de siderosis superficial (Fig. 1). Se encontraron múltiples áreas de desmielinización cerebral periventriculares, pero no se observaron áreas de isquemia aguda en las imágenes de difusión. Una evaluación posterior con angiorresonancia no reveló ninguna causa vascular que justificara la siderosis superficial. Por esta razón, se realizó una RM del raquis que mostró una tumoración intradural de 21 × 15 mm en S1. Las imágenes de la RM en secuencia T1 tras la administración de gadolinio mostraron una hiperseñal homogénea tanto de la lesión como de las raíces lumbosacras (Fig. 2). No se observaron signos de hemorragia tumoral en las imágenes de RM en eco de gradiente. Los potenciales evocados somatosensoriales de las extremidades superior e inferior realizados antes de la cirugía se consideraron normales. Se planteó como hipótesis más probable la del tumor intradural como la fuente del sangrado crónico en el líquido cefalorraquídeo. Después de obtener el consentimiento informado de la paciente, se indicó el tratamiento quirúrgico con el objeto de resecar el tumor.
Figura 1. Imágenes de resonancia magnética cerebral en eco de gradiente que muestran una pronunciada hipointensidad en la superficie de los hemisferios cerebrales, hemisferios cerebelosos, tronco cerebral y espacio cisternal, consistente con depósitos de hemosiderina.
Figura 2. a) Resonancia magnética sagital, secuencia STIR, que muestra un tumor intradural en S1; b) Resonancia magnética sagital, secuencia T1, que muestra un tumor intradural isointenso en S1; c) Resonancia magnética sagital, secuencia T1, tras la administración de gadolinio, que muestra una hiperseñal homogénea de la lesión.
En la cirugía se apreció una masa blanda que envolvía múltiples raíces sacras. La monitorización neurofisiológica intraoperatoria se utilizó para identificar las raíces nerviosas, y, tras la realización de una disección microquirúrgica de dichas raíces, la masa se resecó totalmente. No se observó ningún implante dural de la lesión. En el aspecto más caudal de la lesión, se observaron signos de sangrado crónico macroscópicamente. Tras la cirugía, la paciente presentó una evolución favorable sin complicaciones y fue dada de alta a los cuatro días de la cirugía.
El examen microscópico reveló células epitelioides dispuestas en patrones sólidos y trabeculares, asociados con un estroma delicado con vasos de paredes delgadas. Las bandas fibrosas y las áreas de hemorragia reciente y crónica se observaron en todo el tumor, y también estaban presentes en el tejido meníngeo engrosado circundante. En esas zonas, se observaron depósitos de hemosiderina. Las células tumorales mostraron un núcleo central y vesicular, con cromatina finamente moteada, y citoplasma amplio, eosinofílico y granular, con un cambio claro focal. Rara vez se apreciaron mitosis (menos de una por cada 10 campos de alta magnificación). También se observaron células con núcleo más grande, irregular y manchado de apariencia degenerativa. La inmunohistoquímica reveló marcado positivo de las células tumorales con sinaptofisina, cromogranina y citoqueratina (AE1/AE3); por el contrario, no se apreció reactividad frente a GFAP, EMA y CD34. Las células sustentaculares expresaron positividad a S100. El índice de proliferación, medido con el índice de proliferación Ki67, fue inferior al 1%. Sobre la base de estos hallazgos, se alcanzó el diagnóstico de paraganglioma de grado I de la Organización Mundial de la Salud (Fig. 3).
Figura 3. Análisis histopatológico del tumor intradural. a) Examen microscópico que muestra células epitelioides dispuestas en patrones sólidos y trabeculares (HE, ×200); b) Depósito intratumoral de hemosiderina (pigmento naranja; ×200); c) Células fuertemente teñidas de sinaptofisina (×100); d) Marcado positivo de células tumorales con citoqueratina (×100).
Discusión
La siderosis superficial del sistema nervioso central es una afección poco frecuente y todavía menos común es que se observe como resultado del sangrado de un tumor raquídeo. Se han notificado menos de 20 casos de siderosis superficial debido a sangrado crónico de un tumor espinal en la bibliografía, y sólo cinco casos se diagnosticaron histopatológicamente como paraganglioma [2-6].
Aunque los casos asintomáticos de siderosis superficial se han diagnosticado por la imagen característica en la RM [7], la siderosis superficial puede ser una condición neurológica grave en términos clínicos. La siderosis superficial del sistema nervioso central se ha asociado con deterioro cognitivo, incluyendo demencia, hasta en el 24% de los pacientes con este diagnóstico. Esta patología suele asociar de forma característica la tríada de pérdida auditiva neurosensorial progresiva, ataxia cerebelosa y mielopatía. Dado que el único tratamiento capaz de prevenir un mayor deterioro a causa de la siderosis superficial es detener el sangrado crónico en el espacio subaracnoideo, es de suma importancia establecer un diagnóstico temprano de la fuente de sangrado.
En el presente caso, la paciente sufrió pérdida auditiva neurosensorial progresiva y ataxia cerebelosa, pero no se encontraron signos ni síntomas de mielopatía. La naturaleza progresiva de la pérdida auditiva y el diferente momento de presentación de los síntomas (la ataxia cerebelosa apareció un año después) podrían explicar el retraso en la realización de una RM cerebral que podría haber establecido el diagnóstico.
Los paragangliomas son tumores neuroendocrinos asociados con estructuras autonómicas y están frecuentemente (90% de los casos) ubicados dentro de las glándulas suprarrenales, donde se denominan feocromocitomas. Sólo el 10% de los paragangliomas no suprarrenales tiene localización raquídea, generalmente en el filum terminale y la cauda equina, y sus síntomas de presentación más comunes son dolor lumbar y radicular.
En el presente caso, ni la siderosis superficial ni el paraganglioma sacro se consideraron inicialmente como la principal hipótesis del diagnóstico, debido a su presentación clínica. Aunque el cuadro se inició con una progresiva pérdida auditiva neurosensorial y posterior ataxia cerebelosa, la paciente no tenía signos de deterioro cognitivo, signos que se observaron en tres de cada cuatro casos publicados anteriormente. Por otro lado, la paciente no presentó dolor raquídeo axial o radicular ni incontinencia esfinteriana, síntomas observados en tres casos en la bibliografía consultada. El presente es el primer caso publicado con la ausencia de estos síntomas, hecho que también explica el retraso y la dificultad en establecer un diagnóstico correcto. La ausencia de síntomas radiculares en particular fue inicialmente de gran importancia en la decisión de no considerar la realización de una RM del raquis.
En nuestro caso, no se observaron signos claros de sangrado intratumoral en la RM del raquis. En la bibliografía, el sangrado del tumor sólo se observó en dos casos en la RM del raquis, mientras que la confirmación histopatológica del sangrado intratumoral se notificó en tres casos. En el presente caso, la decisión de resecar el tumor presentaba la dificultad asociada de no poder asegurar a la paciente que la cirugía sería resolutiva para controlar la fuente de sangrado que había causado la siderosis superficial [8].
En conclusión, la siderosis superficial del sistema nervioso central debida al sangrado crónico de un paraganglioma sacro en el líquido cefalorraquídeo es un cuadro muy infrecuente. Los casos no justificados de siderosis superficial del sistema nervioso central deben incluir una RM espinal de rutina para descartar el sangrado de un tumor espinal, incluso en pacientes asintomáticos. Debido a la gravedad del deterioro potencial causado por la siderosis superficial, cualquier lesión tumoral observada en una RM del raquis, incluso sin presentar signos de sangrado, debería considerarse objeto de indicación quirúrgica.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción El síndrome miasténico congénito de canal lento, o síndrome de canales lentos, es un trastorno neuromuscular progresivo hereditario, autosómico dominante, causado por una activación anormal de los receptores de la acetilcolina en la unión neuromuscular. La alteración histopatológica característica es la degeneración selectiva de la placa terminal y la membrana postsináptica debido a la sobrecarga de calcio. La piridostigmina debe evitarse en este síndrome, y la quinidina o la fluoxetina son las terapias recomendadas actualmente. Caso clínico Niña de 11 años con un fenotipo de cinturas de síndrome miasténico congénito de canal lento que presenta debilidad y fatiga lentamente progresivas desde los 8 años. Tras un empeoramiento clínico con piridostigmina, iniciado empíricamente antes de que los resultados de la secuenciación del exoma estuvieran disponibles, se observó una respuesta espectacular y sostenida con efedrina en monoterapia. La secuenciación del exoma reveló una mutación heterocigota de novo en el gen CHRNB1: c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). El estudio electromiográfico con estimulación repetitiva en el nervio peroneo mostró una disminución anormal en la amplitud (23,9%) y también la génesis de un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño después del pico de la onda M principal en los nervios motores mediano, cubital y peroneo. Conclusión Aunque se han documentado respuestas favorables a agonistas adrenérgicos en asociación con la fluoxetina, ésta representa la primera aportación que documenta una respuesta clínica relevante con efedrina en monoterapia en un paciente con síndrome miasténico congénito de canal lento. Los agonistas adrenérgicos pueden considerarse una opción terapéutica en pacientes con este síndrome.
Palabras claveAgonistas adrenérgicosCanal lentoEfedrinaEstimulación nerviosa repetitivaGen CHRNB1Síndrome miasténico congénito
TEXTO COMPLETO
Introducción
Los síndromes miasténicos congénitos (SMC) comprenden un grupo heterogéneo de procesos determinados genéticamente y que conllevan una alteración en la transmisión de la señal en la unión neuromuscular. Las alteraciones genéticas subyacentes pueden afectar a las proteínas presinápticas, sinápticas o postsinápticas, y tanto las características clínicas como la respuesta al tratamiento varían en función de ellas y los mecanismos moleculares subyacentes que deterioran la transmisión de la señal [1].
El síndrome miasténico congénito de canal lento (SMCCL) es un trastorno postsináptico que puede presentarse a cualquier edad, y se caracteriza principalmente por debilidad y fatiga muscular progresivas. Las mutaciones condicionan una ganancia de función que provoca un deterioro en la cinética del receptor de la acetilcolina (AChR), lo que da lugar a una apertura anormalmente prolongada del canal. La activación sostenida del AChR causa corrientes sinápticas prolongadas que dan lugar a un bloqueo de despolarización y una sobrecarga de calcio, que en última instancia puede conducir a una miopatía de placa, secundaria a la degeneración de la placa terminal y la membrana postsináptica [2].
El uso de piridostigmina y otros agentes diseñados para incrementar la activación del AChR (por ejemplo, 3,4-DAP) no se recomienda en el SMCCL. Por otro lado, los pacientes pueden beneficiarse de los bloqueadores de la apertura del canal del receptor, como la quinidina o la fluoxetina, que parecen bloquear los canales abiertos de AChR y minimizar los efectos clínicos derivados de su apertura prolongada [1-3]. A pesar de su eficacia comprobada, se han observado efectos adversos significativos en algunos pacientes tratados con fluoxetina. Los agonistas β2-adrenérgicos, como la efedrina y el salbutamol, han demostrado ser efectivos no sólo en la miastenia autoinmune, sino también en algunos SMC, en particular los relacionados con DOK7, COLQ y AGRN [1,2,4]. Además, se ha señalado que la asociación de agonistas β-adrenérgicos a los inhibidores de la acetilcolinesterasa puede ser beneficiosa en pacientes con deficiencia de AChR, síndrome de canal rápido, SMC relacionado con CHAT y SMC secundario a defectos de glucosilación. Los agonistas adrenérgicos parecen mejorar la estructura sináptica de la unión neuromuscular al contrarrestar los efectos perjudiciales de los inhibidores de la acetilcolinesterasa a largo plazo en la unión neuromuscular postsináptica [1,2]. Hasta el momento, no se ha documentado el beneficio de la efedrina en monoterapia en pacientes con SMCCL.
Aportamos el caso de una niña afecta de SMCCL que mostró una respuesta beneficiosa sustancial y sostenida con efedrina en monoterapia.
Caso clínico
Niña de 11 años, hija única de padres sanos y no consanguíneos, nacida tras un parto eutócico y gestación a término, libre de incidencias. Se describen unos hitos de desarrollo psicomotor normales, y sólo se alertó inicialmente por una leve torpeza para las habilidades motrices finas y gruesas. A partir de los 8 años comenzó a presentar debilidad y fatiga lentamente progresivas, con dificultades para subir escaleras y caminar largas distancias. Al principio, estos síntomas se referían como episódicos, con períodos de tiempo variables en los que se encontraba prácticamente asintomática. Evolutivamente, tanto la debilidad como la fatiga muscular se hicieron más evidentes, y en el momento de su evaluación, a los 10 años y 5 meses, no podía subir escaleras, correr o caminar más allá de trayectos muy cortos. Además, era incapaz de levantarse sin ayuda desde el suelo, y precisaba apoyar ambas manos en sus muslos (signo de Gowers). No se referían ni objetivaban manifestaciones sugerentes de disfunción bulbar o respiratoria, aunque sí hiperlordosis, debilidad muscular proximal en extremidades superiores (MRC: 4–/5) con ligera marcha anadeante, sin ptosis, oftalmoplejía, debilidad facial o afectación motora distal, y la exploración de los músculos extensores del antebrazo y la musculatura cervical era normal. Todas las pruebas complementarias, incluidos el hemograma, el cribado de enfermedades metabólicas, la creatinfosfocinasa, los parámetros de la función tiroidea, el test de ejercicio isquémico, el electrocardiograma, la exploración oftalmológica, la RM cerebral y medular, así como la electromiografía –inicialmente sin estimulación repetitiva–, fueron normales. En ese momento se solicitó un estudio de secuenciación de exoma.
Ante la sospecha de un SMC con fenotipo clínico de afectación de las cinturas, se indicó una nueva electromiografía con estimulación repetitiva, y se objetivó una disminución anormal en la amplitud (23,9%) de la primera a la quinta ondas tras la estimulación repetitiva del nervio peroneo con bajas frecuencias (3 Hz) (Figura). Además, se observó un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño después del pico de la onda M principal en los nervios motores mediano, cubital y peroneo. Ante la no disponibilidad del estudio genético, se decidió instaurar tratamiento empírico con piridostigmina. Tras una dosis aislada de 30 mg, se apreció –45 minutos más tarde– una mejoría significativa de la clínica, lo que conllevó la indicación de su administración en pauta convencional y con propuesta de escalada lenta y regular, iniciada con 15 mg/8 h. Sorprendentemente, se observó un empeoramiento clínico, caracterizado por un agravamiento de la debilidad muscular, en las siguientes 48 horas después del inicio de la piridostigmina, por lo que se retiró e indicó sustitución por efedrina, 25 mg/8 h. En este momento, conscientes de que varios SMC podían empeorar con la piridostigmina (por ejemplo, DOK7-SMC, COLQ-SMC y SMCCL), consideramos como una opción plausible la posibilidad de DOK7-SMC por el fenotipo clínico de cinturas. Siguiendo a su administración, se observó una respuesta beneficiosa sustancial y sostenida en el tiempo durante los 18 meses que siguieron a su instauración. La capacidad funcional motora de la paciente mejoró significativamente, y recuperó la capacidad para subir escaleras, caminar grandes distancias e incluso correr. En la exploración física, la fuerza en las extremidades superiores proximales aumentó de 4/5 a 5/5 y, de acuerdo con la escala de expresividad del signo de Gowers propuesta por Chang et al [5], la mejoría experimentada permitía a la paciente pasar de una puntuación de 7 (posición de apoyo de ambas manos en prono y ambas manos en el muslo) a una de 0 (normal).
Figura. a) Ondas motoras peroneas que estimulan debajo de la cabeza del peroné y registran el músculo tibial anterior: un solo estímulo supramaximal provoca un segundo potencial de acción muscular compuesto más pequeño 7,5 ms después del pico de la onda M principal (asterisco); b) La estimulación nerviosa repetitiva a 3 Hz en el mismo nervio produce una disminución de la amplitud de potencial de acción muscular compuesto del 23,9% en reposo: obsérvese que la respuesta decreciente está presente tanto en la onda M como en el segundo potencial de acción muscular compuesto (asterisco).
Una nueva electromiografía realizada 11 meses después del inicio de la terapia con efedrina no objetivó un patrón de respuestas decreciente ante la estimulación repetitiva, pero sí persistencia del segundo potencial de acción muscular compuesto en todos los músculos explorados.
El estudio de secuenciación del exoma mostró una mutación heterocigota en el gen CHRNB1 (receptor de la acetilcolina): c.865G>A; p.Val289Met (NM_000747.2). No se han encontrado frecuencias alélicas descritas para esta variante en las bases de datos ExAC, 1000g o gnomAD. Esta variante ya se había referido y caracterizado funcionalmente en 1996 [2] asociándose con el SMCCL, y se confirmó su patogenicidad con los predictores in silico SIFT, Polyphen, Mutation Taster y CADD_Phred score. El estudio mediante secuenciación Sanger en los padres confirmó el carácter de novo de la mutación.
Discusión
Hasta ahora, se han identificado al menos 15 mutaciones diferentes subyacentes al SMCCL [2]. La mutación c.865G>A; p.Val289Met se produce en el dominio M2 y se ha asociado previamente con una expresión fenotípica variable [2,6]. Se acepta que las mutaciones en esta región afectan al poro del canal y actúan predominantemente inhibiendo su cierre, lo que condiciona su apertura prolongada y disfuncional [2].
El fenotipo clínico del SMCCL es variable y se han descrito fenotipos con afectación precoz y grave, y también otros de inicio más tardío [2]. La mayoría de los casos presenta debilidad grave de los músculos extensores cervical, escapular, de la muñeca y de los dedos [2]. Otras manifestaciones incluyen ptosis, oftalmoparesia, disartria, disfagia, debilidad de las extremidades proximales e insuficiencia respiratoria [2,7]. A pesar de su variabilidad, el SMCCL no está incluido entre los subtipos de SMC con un fenotipo típico de distrofia muscular de cinturas [8], y su sospecha clínica la sugerirían más, a priori, otros tipos de manifestaciones, como una participación selectiva de los músculos del cuello y los dorsales del antebrazo [2]. En la observación aportada, el cuadro clínico era muy diferente, con un inicio en la infancia caracterizado por debilidad y fatiga proximal progresivas. La sospecha inicial apuntaba a DOK7-SMC, uno de los SMC que típicamente presenta un fenotipo similar a la distrofia muscular de las cinturas y, en especial, tras evidenciarse un empeoramiento con inhibidores de la acetilcolinesterasa. Con respecto a la mejoría después de la primera dosis de piridostigmina, esa respuesta transitoria puede resultar sorprendente, pero ya existen aportaciones similares [9], pudiendo conducir inicialmente a una falsa percepción de eficacia.
La efedrina es un alcaloide del grupo de las feniletilaminas, procedente de la planta efedra. Debido a sus propiedades simpaticomiméticas, se usa para el asma, como descongestionante y en oftalmología como suplemento de la atropina. Su eficacia en algunas formas de SMC, como las relacionadas con COLQ, LAMB2, DOK7 y AGRN, se ha documentado ampliamente [1,2]. No se ha descrito ningún caso de SMCCL tratado con efedrina o salbutamol en monoterapia, aunque sí se dispone de alguna información a nivel experimental, y se ha referido un beneficio poco significativo en el modelo de ratón transgénico de SMCCL (mutación εL221F) con agonistas β2-adrenérgicos [9]. En un escenario clínico, se han referido experiencias favorables con agonistas de los receptores β2-adrenérgicos en combinación con fluoxetina [1,4,10], pero en ningún caso con su uso en monoterapia.
Somos conscientes de que la respuesta observada en nuestro caso no puede extrapolarse directamente a otros pacientes con SMCCL, y asumimos que puede haber diferencias dependiendo de los mecanismos fisiopatológicos relacionados con el tipo de mutación, ya que puede afectar a la unión del ligando agonista al receptor, a la transducción posterior de la señal para la apertura del canal y a su apertura y cierre. Por lo tanto, es posible que algunos casos respondan bien a la fluoxetina, mientras que otros respondan a la efedrina o a una combinación de ambas.
Se requiere un conocimiento más profundo de las implicaciones fisiopatológicas de las diferentes mutaciones para mejorar la individualización terapéutica. Aunque se necesita más evidencia para apoyar el uso de la efedrina en los casos de SMCCL, nuestra observación refuerza su consideración como una terapia potencialmente útil como alternativa a la fluoxetina o la quinidina.
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RESUMEN
Introducción La infección grave por el SARS-CoV-2 ha demostrado un incremento del riesgo de fenómenos trombóticos, especialmente venosos. Los catéteres venosos centrales también se han asociado a un mayor riesgo de complicaciones trombóticas. El embolismo paradójico como mecanismo etiológico del ictus isquémico debe tenerse en cuenta en un contexto protrombótico elevado, en el que puede ser más frecuente. Caso clínico Mujer de 40 años, portadora de un catéter venoso central, con ictus isquémico de gran vaso, tratada con trombectomía mecánica por embolismo paradójico atípico durante el ingreso en cuidados intensivos por neumonía bilateral por COVID-19. Dentro del estudio etiológico, destacaba analíticamente una elevación del dímero D y shunt derecha-izquierda con paso masivo de contraste directamente desde la vía central de acceso periférico en la extremidad superior izquierda a la aurícula izquierda en el ecocardiograma transesofágico. Una angiotomografía torácica mostró una estructura venosa anómala con origen en la vena subclavia y drenaje a la vena segmentaria del lóbulo superior izquierdo con vaciado directo a la aurícula izquierda. Se decidió anticoagulación hasta la retirada del catéter venoso central y antiagregación simple al alta. Conclusiones El embolismo paradójico por shunt intra o extracardíaco debe considerarse en pacientes con COVID-19, dado el elevado riesgo tromboembólico venoso asociado. Para definir el manejo profiláctico y terapéutico óptimo son necesarios más estudios.
Palabras claveCatéteres venosos centralesCoronavirusCOVID-19Embolismo paradójicoIctustromboembolismo venoso CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La descripción de fenómenos protrombóticos secundarios a la infección por el SARS-CoV-2 obliga a una búsqueda de mecanismos atípicos en enfermedades urgentes habituales, como el ictus isquémico agudo.
A pesar de que el ictus se asocia a edad avanzada, no es inhabitual su hallazgo en pacientes menores de 55 años, en los cuales el embolismo paradójico está entre los mecanismos más frecuentes. Se produce por un tromboembolismo en el sistema venoso y un shunt derecha-izquierda que lo comunica con la circulación arterial sistémica. Por tanto, una evaluación completa de una sospecha de ictus isquémico secundario a un embolismo paradójico requiere el estudio de ambos fenómenos. El origen más frecuente del shunt es el cardíaco, y, concretamente, las anomalías del septo auricular. Sin embargo, deben tenerse en cuenta los shunts extracardíacos y su causa más frecuente: las anomalías vasculares pulmonares. Entre los factores de riesgo para el desarrollo de la enfermedad tromboembólica venosa hay múltiples asociados a los cuidados intensivos [1], así como a un estado inflamatorio sistémico; ambos factores se han descrito asociados a la infección por el SARS-CoV-2 grave [2].
Se presenta el caso de una paciente con un ictus por embolismo paradójico atípico durante el ingreso en la unidad de cuidados intensivos (UCI) por COVID-19 con neumonía bilateral grave.
Caso clínico
Mujer de 40 años, con retraso psicomotor leve, alérgica al metamizol y con antecedentes patológicos de asma bronquial permanente en tratamiento con corticoides inhalados. La paciente acudió a urgencias a finales de marzo de 2020 por un cuadro de dos semanas de evolución consistente en fiebre hasta de 38 °C, tos poco productiva y disnea progresiva hasta hacerse de reposo. Se diagnosticó una neumonía atípica bilateral, por lo que, dado el contexto epidemiológico del momento, se solicitó una reacción en cadena de la polimerasa para el SARS-CoV-2 de una muestra orofaríngea que resultó positiva. Durante su estancia en urgencias se produjo un empeoramiento respiratorio con una insuficiencia respiratoria hipoxémica (índice PaO2/FiO2 de 127) que requirió ingreso en la UCI y evolucionó favorablemente, por lo que se pudo retirar la ventilación mecánica una semana después de su ingreso. A pesar de ello, persistió con necesidad de oxigenoterapia con altos flujos, por lo que se mantuvo ingresada en la UCI.
En la tercera semana de ingreso, y después de verla en su estado basal 75 minutos antes, se objetivó clínica de afasia y hemiplejía derecha con una puntuación en la National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) de 18. A pesar de la identificación precoz del caso en la UCI, las medidas de protección necesarias para el traslado de una paciente con una neumonía por COVID, incluso en situación de estabilidad respiratoria, ocasionaron que el estudio de neuroimagen no pudiera realizarse hasta 27 minutos después del diagnóstico clínico. Se realizó una tomografía computarizada (TC) craneal multimodal urgente que mostró signos precoces de ictus isquémico agudo, con una puntuación de 8 en la Alberta Stroke Program Early CT Score (ASPECTS), a expensas de hipodensidad del núcleo lenticular izquierdo y del ribete subinsular ipsilateral, y una oclusión de la porción distal de M1 izquierda con hipoperfusión en el territorio superficial completo de la arteria cerebral media en la TC de perfusión, y extensa discordancia (mismatch) en su territorio vascular, sin otras estenosis ni hallazgos reseñables. Analíticamente destacaba elevación del dímero D (1.527 ng/mL) respecto a la determinación en urgencias (206 ng/mL). Desde su ingreso en la UCI, la paciente recibía tratamiento de profilaxis de trombosis venosa profunda con 40 mg/día de enoxaparina. Sin embargo, por un error de administración, había recibido en las 12 horas previas al ictus una dosis total de enoxaparina de 80 mg (1 mg/kg), por lo que se desestimó tratamiento fibrinolítico endovenoso y se decidió realizar una trombectomía endovascular primaria. La primera serie arteriográfica, realizada 173 minutos tras el diagnóstico clínico, confirmó la presencia de una oclusión incompleta en el segmento M1 distal de la arteria cerebral media izquierda asociada a una oclusión de M2 –thrombolysis in cerebral infaction (TICI) 1– (Fig. 1). Tras dos pases con un stent retreiver, se consiguió una recanalización parcial (TICI 2a) a los 264 minutos de la última vez que se la vio asintomática (Fig. 2). Como incidencia, tras el segundo pase se objetivó extravasación del contraste por una posible microdisección de la pared arterial que se consiguió limitar con una oclusión transitoria de la arteria carótida interna izquierda mediante un balón. En las primeras horas tras la trombectomía, mejoró clínicamente hasta una paresia braquial derecha leve. La TC craneal de control a las 24 horas mostró hiperdensidad de la región silviana y convexidad frontoparietal izquierda, con un probable componente hemorrágico subaracnoideo asociado.
Figura 1. Oclusión del segmento M1 distal de la arteria cerebral media izquierda (TICI 0).
Figura 2. Recanalización parcial de la oclusión intracraneal, con persistencia de oclusión de la subdivisión anterior M2 (TICI 2a final).
Tras la negatividad del SARS-CoV-2, la paciente ingresó en la unidad de ictus para completar un estudio y un control evolutivo. En la monitorización electrocardiográfica no se detectaron arritmias potencialmente embolígenas, y analíticamente destacaba hipercolesterolemia mixta con colesterol-LDL de 119 mg/dL y triglicéridos de 210 mg/dL. Un ecocardiograma transtorácico mostró el paso a las cavidades cardíacas izquierdas de las microburbujas de aire administradas por vía endovenosa, sin que se pudiera detectar a través del tabique interauricular. Por ello, se completó el estudio mediante un ecocardiograma transesofágico, que puso en evidencia un paso masivo del contraste directamente desde la vía central de acceso periférico en la extremidad superior izquierda a la aurícula izquierda, sin paso previo por la aurícula derecha. Se solicitó entonces una angiotomografía torácica que mostró una estructura venosa de aspecto irregular originada en la vena subclavia izquierda y drenaje en la vena segmentaria del lóbulo superior izquierdo, con vaciado directo en la aurícula izquierda, lo que confirmó la sospecha diagnóstica de malformación venosa pulmonar (Fig. 3).
Figura 3. Anomalía venosa (flecha blanca) entre la vena subclavia izquierda (flecha roja superior) y la vena segmentaria pulmonar izquierda (flecha roja inferior) en una angiotomografía torácica.
Se orientó la etiología del infarto isquémico como probablemente secundario a un embolismo paradójico promovido por el catéter venoso central de inserción periférica en la vena basílica izquierda a través de un shunt derecha-izquierda, en el contexto de un estado protrombótico secundario a la infección por COVID-19, a pesar de no poderse detectar una trombosis de catéter tras su retirada inmediata. Se decidió el inicio de anticoagulación con heparina de bajo peso molecular tras comprobar la resolución del componente hemorrágico intracraneal en una TC craneal de control, pero dada la orientación etiológica, de cara al alta se decidió suspender la anticoagulación y se pautó profilaxis secundaria con antiagregación simple con ácido acetilsalicílico. Se recomendó, asimismo, evitar la colocación de vías venosas en la extremidad superior izquierda en futuros ingresos hospitalarios. En el momento actual, la paciente está pendiente de un estudio completo de trombofilias congénitas fuera de la fase aguda del ictus para descartar otros factores protrombóticos asociados.
Discusión
El caso presentado es el de un ictus en una paciente joven sin factores de riesgo cardiovascular o cardiopatías conocidas y sin hallazgos destacables en el estudio vascular. Por ello, se realizó un estudio de shunt derecha-izquierda mediante ecocardiograma transtorácico, si bien habrían sido alternativas válidas tanto la ecografía Doppler transcraneal como el ecocardiograma transesofágico, ya que las tres técnicas tienen una buena sensibilidad (86-100%) y especificidad (98-100%) [3]. El ecocardiograma transesofágico es la mejor técnica para la evaluación de un potencial origen cardíaco del shunt, aunque el ecocardiograma transtorácico es válido cuando la calidad de la imagen es buena [4]. En ausencia de hallazgos que confirmen un origen cardíaco del shunt, se debe descartar un origen extracardíaco mediante una angiotomografía torácica [5], método de elección para el diagnóstico de anomalías vasculares pulmonares. La conexión entre la vena braquiocefálica izquierda y el drenaje venoso del lóbulo superior izquierdo, similar a la que presenta nuestra paciente, es de las más frecuentemente detectadas en tomografías torácicas realizadas en adultos. Suele ser un diagnóstico incidental sin indicación de reparación quirúrgica. Según nuestro conocimiento, no se había notificado hasta ahora ningún embolismo paradójico en relación con esta anomalía venosa en concreto.
Junto con la anomalía venosa, la paciente tenía un catéter venoso central en la vena anómala, lo que condujo al mecanismo paradójico del ictus. Las trombosis de las vías venosas centrales son un problema frecuente y, aunque la mayoría son asintomáticas, pueden complicarse con una infección, un síndrome de la vena cava superior o embolismos. A pesar de que no hay una evidencia directa de que la prevalencia de embolismos sea mayor a la de pacientes críticos no portadores de una vía venosa central [3], hay varios casos descritos en la bibliografía de embolismos tanto pulmonares como sistémicos asociados a trombosis del catéter [6]. Las guías no recomiendan la profilaxis farmacológica, dado que no hay evidencia directa a su favor. Tampoco hay evidencia respecto a la duración óptima de la anticoagulación si se detectan, aunque se recomienda mantenerla alrededor de dos semanas si se retira el catéter y de tres meses en caso contrario [3].
La paciente presentaba otros factores de riesgo de desarrollo de trombosis venosa, como los asociados a los cuidados intensivos (inmovilidad, uso de fármacos vasoactivos y ventilación mecánica) y, principalmente, la neumonía grave por SARS-CoV-2.
La infección por el SARS-CoV-2, especialmente en sus presentaciones graves, se ha asociado a una disfunción endotelial y a alteraciones de la hemostasia, que incluyen el aumento de los niveles de dímero D. Se cree que podrían estar relacionadas con un aumento del riesgo trombótico arterial y venoso y con la coagulación intravascular diseminada [4]. Se desconoce si estas alteraciones se deben a un efecto directo del virus o a la cascada inflamatoria que desencadena [4]. El conocimiento de la prevalencia de la trombosis en pacientes con COVID-19 se ve dificultado porque la bibliografía se centra en pacientes hospitalizados, que asocian más frecuentemente otros factores de riesgo trombótico. En casos graves, se ha descrito, incluso con profilaxis antitrombótica, una incidencia del 27% de enfermedad tromboembólica venosa y del 3,7% de trombosis arteriales [7]. El aumento del riesgo trombótico arterial no está claro, aunque se han descrito casos de infartos agudos de miocardio por rotura de placa, isquemia aguda de las extremidades e ictus isquémicos [4]. Existen referencias de ictus isquémicos agudos en pacientes con COVID, con una frecuencia del 3-5,8%, pero no hay ninguna que describa embolismos paradójicos hasta este momento [8-10]. Además de un posible factor de riesgo, la COVID-19 puede conllevar otras dificultades en el manejo óptimo de la patología cerebrovascular en todas sus fases, como se refleja en el alargamiento de los tiempos diagnósticos y terapéuticos en el caso presentado. Aunque las estrategias óptimas de anticoagulación profiláctica y terapéutica no están bien establecidas, se recomienda la profilaxis farmacológica durante el ingreso, y se considera razonable mantenerla tras el alta entre 7 y 45 días, especialmente si se asocian ciertas comorbilidades o una situación de movilidad reducida [4].
En el caso presentado, se consideró que la presencia del catéter venoso central de acceso periférico junto con la infección grave por el SARS-CoV-2 y los cuidados intensivos fueron condiciones suficientes para el desarrollo de una trombosis venosa local. Así pues, se cambió la anticoagulación por antiagregación simple una vez retirado el catéter y se desestimaron intervenciones específicas con relación a la anomalía vascular pulmonar detectada.
Se debe considerar el mecanismo embólico paradójico en el estudio etiológico del ictus, sobre todo en pacientes jóvenes y en ausencia de otras causas tras la evaluación inicial, así como en los susceptibles de desarrollar trombosis venosa. De cara a establecer una adecuada profilaxis secundaria, debe estudiarse el origen del shunt y valorar el riesgo de recurrencia ictal y de una nueva trombosis venosa.
El riesgo de complicaciones tromboembólicas asociadas al catéter puede ser mayor en pacientes críticos con COVID-19. Se requerirán estudios para definir el manejo óptimo en cuanto a la profilaxis y la duración de tratamiento en estos casos, así como el agente óptimo de la terapia anticoagulante en aquellos en que se diagnostique una trombosis venosa.
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RESUMEN
Introducción La discinesia de la mutación ADCY5 es un raro trastorno del movimiento de inicio en la infancia. Se caracteriza por movimientos coreicos aislados o asociados a mioclonías y distonías que afectan a las extremidades, el cuello y la cara. El escaso número de pacientes y familias no permite aún una adecuada relación genotipo-fenotipo. Objetivos Presentar el caso de un niño con trastornos del movimiento de inicio precoz en el seno de una familia con tres generaciones de afectados, y realizar una revisión actualizada de la casuística y el tratamiento de esta rara enfermedad. Caso clínico Varón de 6 años, remitido por retraso del lenguaje e hiperactividad. Tras seis meses de seguimiento, comenzó a presentar movimientos coreicos de predominio facial y de la raíz de los miembros, especialmente al despertar. Al año de seguimiento, se evidenció corea generalizado en reposo con afectación orofacial y torpeza en la marcha. Como antecedentes familiares destacaban su madre, abuelo, tío y prima maternos, que fueron diagnosticados de síndrome de Meige (distonía oromandibular y músculos periorbitarios) con trastornos del movimiento de tipo coreiforme sin filiar desde la infancia. El estudio cerebral por resonancia magnética no presentó alteraciones. Se realizó un exoma clínico dirigido a trastornos del movimiento que descubrió la mutación patógena en el gen ADCY5 causante de la discinesia familiar autosómica. Conclusión La mutación c.1126G>A p.A376T muestra una historia natural con un fenotipo clínico no progresivo en tres generaciones de afectados, con inicio en la infancia y respuesta al tratamiento con guanfacina.
Palabras claveCoreaDiscinesiaEnfermedades rarasInfanciaMiocloníaTrastornos del movimiento CategoriasTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO
Introducción
La discinesia relacionada con la mutación ADCY5 es un raro trastorno del movimiento de inicio en la infancia y la adolescencia. Se caracteriza por movimientos coreicos aislados o asociados a mioclonías y distonías que afectan a las extremidades, el cuello y la cara, con mucha relación con el estado vigilia-sueño. También se ha relacionado con la hemiplejía alternante. El gen ADCY5, situado en el brazo largo del cromosoma 3, codifica la enzima adenil-ciclasa 5 y convierte el nucleótido trifosfato de adenosina en monofosfato de adenosina cíclico, de gran expresión en el estriado cerebral. La enfermedad se describió por primera vez en 1978 en una familia donde varios miembros afectados habían presentado un trastorno del movimiento hipercinético asociado a mioquimia facial. En 2012 [1] se descubrió la primera mutación familiar y su patrón de herencia, autosómico dominante. Más adelante, se describió otra mutación de novo en dos casos no emparentados entre sí (c.1252>T p.R418W), un paciente afectado de corea y distonía de inicio en la infancia, y otro diagnosticado de corea hereditaria benigna no asociada a la mutación NKX2-1 [2]. Asimismo, también se han descrito casos de herencia recesiva y mosaicismo somático [3].
El escaso número de pacientes y familias no permite aún una adecuada relación genotipo-fenotipo. Se presenta el caso clínico de un niño con aparición de movimientos coreiformes de inicio precoz en el seno de una familia con tres generaciones de afectados, y se hace una revisión actualizada de la casuística y el manejo de esta rara enfermedad, posiblemente infradiagnosticada.
Caso clínico
Niño de 6 años, remitido dos años antes por retraso del lenguaje, enlentecimiento del desarrollo psicomotor a partir de los 12 meses de vida y trastorno de la conducta por hiperactividad. No presentaba antecedentes gestacionales ni perinatales de interés, con madurograma adecuado hasta el año de edad, adquisición de la marcha a los 11 meses y primeras palabras al año. Como antecedentes familiares destacaban su madre, abuelo, tío y prima por rama materna (Figura), que fueron diagnosticados de síndrome de Meige (distonía oromandibular y músculos periorbitarios), que persistía en la etapa adulta, y trastornos del movimiento de tipo coreiforme sin filiar desde la infancia, que habían tenido en todos ellos un curso estable desde la adolescencia sin deterioro neurológico, lo que les permitía un régimen de vida normalizado. Ninguno presentaba datos de miocardiopatía.
Figura. Antecedentes familiares con el árbol genealógico de la mutación ADCY5.
El paciente inicialmente mostraba un retraso del lenguaje expresivo, con frases pobres y dislalias frecuentes, sin afectación del nivel de comprensión. Asimismo, presentaba un trastorno de la atención, conducta con impulsividad y problemas para alcanzar el nivel académico. Se le diagnosticó evolutivamente de trastorno por déficit de atención/hiperactividad por el servicio de psiquiatría infantil. No presentaba retraso en el área motora gruesa y fina, salvo una marcha algo torpe para su edad, ni tampoco problemas cognitivos, estereotipias o trastornos del sueño.
Tras seis meses de seguimiento, comenzó a presentar movimientos coreicos de predominio facial y de la raíz de los miembros, imposibles de controlar, especialmente al despertar o al inicio del sueño, similares a los presentes en sus familiares durante su infancia. No mostraba otras alteraciones asociadas, con el resto de la exploración clínica normal. Más tardíamente, al año de seguimiento, comenzó a evidenciarse un corea generalizado también de reposo con mayor expresión matutina al despertar, con mioclonías axiales, afectación orofacial discinética intermitente y torpeza en la marcha. El estudio cerebral de resonancia magnética no objetivó alteraciones.
Se realizó un estudio con un array-CGH de 180 K y genética del cromosoma X frágil, de resultado negativo. Se completó el estudio con un análisis molecular del exoma clínico para abarcar tanto posibles alteraciones del neurodesarrollo con hiperactividad y retraso del lenguaje como trastornos del movimiento. El resultado descubrió la mutación patógena en el gen ADCY5 (c.1126G>A p.A376T), causante de la discinesia familiar autosómica dominante heredada de la madre en el estudio de segregación realizado a los progenitores. El tratamiento con metilfenidato acrecentó los movimientos faciales y coreicos, por lo que se sustituyó por levetiracetam en dosis de 15 mg/kg/día. Tras seis meses sin mejoría de los movimientos y deterioro de la hiperactividad, también se suspendió. Tras ello, comenzaron a administrarse 3 mg/día de guanfacina, con mejoría de los síntomas de hiperactividad y de los movimientos, que se mantiene en el seguimiento posterior de seis meses en la actualidad.
Discusión
El caso de la familia descrita ilustra el fenotipo asociado a la mutación patógena en ADCY5 (c.1126G>A p.A376T). En este paciente encontramos una enfermedad con estabilidad sintomática desde aproximadamente el año del inicio tras tres años de seguimiento. La historia natural en los familiares afectados, madre, tío materno y abuelo materno, tuvo una evolución semejante, con estabilidad mantenida, que les permitió una vida normalizada con escasa repercusión para su integración social.
En nuestro paciente, al inicio, los movimientos aparecían característicamente al comienzo del sueño o al despertar, como en casos previamente descritos. La concomitancia de estos síntomas es altamente sugestiva de tener la mutación hallada [4]. También se aprecia cierta homogeneidad de la semiología neurológica en la familia sin fenómeno de anticipación.
El fenotipo clínico del trastorno es amplio y destacan los movimientos paroxísticos coreiformes, y con menor frecuencia distónicos o distónicos-mioclónicos aislados o asociados al corea. Se inicia en la infancia o adolescencia y afecta predominantemente a las extremidades (sobre todo las superiores) y el cuello, junto con contracciones faciales que afectan normalmente a los músculos periorbitarios o periorales hasta el punto de haber sido diagnosticados de síndrome de Meige, una entidad de etiología desconocida que puede tener diversas causas y que se solapa con la discinesia ADCY5, a tenor de la familia aquí presentada. Los movimientos son muy variables respecto a la duración y permanencia en el tiempo, y pueden durar de minutos a horas y gradualmente empeorar en frecuencia e intensidad a lo largo de la vida hasta hacerse constantes en algunos pacientes, desaparecer y reaparecer en semanas o meses, con períodos asintomáticos, o resolverse espontáneamente. Respecto a las reagudizaciones, además del despertar, en estudios de polisomnografía se sugiere que en algunos casos se preceden de hipopnea o se relacionan con un sueño poco efectivo. Otros factores que podrían precipitarlo son el estrés emocional, enfermedades intercurrentes, la risa o el estornudo [5].
Gran parte de los afectados asocian retraso del lenguaje, como nuestro paciente, en parte atribuible a los movimientos anómalos de la lengua y de la cara, de tal modo que algunos mejoran y otros conllevan disartria. Estos pacientes también pueden presentar retraso del desarrollo psicomotor de intensidad variable, desde retraso en la marcha o el gateo hasta incapacidad en la deambulación en la adolescencia, así como hipotonía axial. La hipotonía mejora en el curso de la enfermedad, aunque, en algunos adolescentes, permanece una hipotonía cervical residual que puede simular una anterocollis distónica o generar temblor o caídas bruscas de la cabeza. Asimismo, esta hipotonía facial también puede simular una miopatía facial con la boca entreabierta. Estas características pueden ser relevantes en pacientes con trastornos del movimiento sin causa filiada en la infancia, ya que pueden simular una parálisis cerebral distónica, por lo que hemos de replantear el diagnóstico en los pacientes con estos síntomas si no existe un daño perinatal claro y las pruebas de neuroimagen no presentan alteraciones.
También se han descrito casos de ADCY5 de distonías aisladas no generalizadas, movimientos oculares anormales, como parálisis de la elevación de la mirada y una hemiplejía alternante. No se ha descrito afectación cognitiva, aunque sí dificultades en el aprendizaje. Se han observado síntomas psiquiátricos, como depresión, síntomas obsesivos compulsivos y déficit de atención/hiperactividad [6]. En algún caso se ha descrito miocardiopatía dilatada tardíamente durante el seguimiento [1], que no padecía miembro alguno de la familia presentada.
Para el diagnóstico de esta entidad nos basamos fundamentalmente en la clínica, con especial atención a la presencia de exacerbaciones con el despertar, y en el estudio genético, ya que las pruebas de imagen y el análisis del líquido cefalorraquídeo suelen ser normales [6].
El curso natural es variable, desde la resolución espontánea hasta la progresión de los movimientos con afectación de los miembros inferiores e incluso aparición de espasticidad e hiperreflexia en algunos casos. Esta variabilidad en el fenotipo se ha atribuido, en parte, al genotipo. Según la evidencia disponible, la mutación p.A726T asocia una clínica más leve, mientras que la mutación p.R418W es responsable de un cuadro más grave. Atendiendo a nuestro caso clínico, la mutación A376T también parece asociarse a una clínica leve, ya que los familiares afectados se encontraban prácticamente asintomáticos, salvo por los movimientos bucomandibulares en la edad adulta. Sin embargo, se ha visto diferente intensidad en la sintomatología de miembros de la misma familia con la misma mutación genética, por lo que los factores medioambientales también pueden desempeñar un papel en esta variabilidad del fenotipo [6].
Hasta enero de 2020, hemos encontrado 72 casos (Tabla I) confirmados genéticamente, 31 con mutación de novo y 40 con herencia familiar, aunque la prevalencia de estos trastornos en población pediátrica por dicha mutación aún no se ha evaluado. Entre las mutaciones encontradas, la alteración de la arginina en posición 418 es la más habitual y está presente hasta en el 33,4% de los casos publicados (Tabla II). Ambas tablas han sido adaptadas de Carecchio et al [6] y Abela y Kurian [7], y completadas con el caso descrito en el presente artículo.
Tabla I. Pacientes y familiares con mutación ADCY5 descritos previamente en la bibliografía.
Pacientes con mutación ADCY5
(n = 72)
Sujetos sintomáticos sin confirmación genética
(n = 123)
Número de familiares afectados
(n = 42)
Mutación ADCY5
(número de familiares/número de pacientes)
Chen et al (2012)
10
18
1
p.A726T
Chen et al (2014)
2
2
2
p.R418W
Chen et al (2015)
24
30
15
p.R418W (8/9)
p.R418Q (3/3)
p.A726T (1/6)
p.L720P (1/1)
p.R438P (1/1)
Mencacci et al (2015)
3
3
2
p.M1029K (1/4)
Carapito et al (2015)
2
2
1
p.R418W
Chang et al (2016)
6
10
6
c.2088+1G>A
p.R418W (4/4)
p.R418G (1/1)
Dy et al (2016)
3
4
3
p.R418Q (1/1)
p.R418W (2/2)
Zech et al (2017)
3
3
2
p.K694_M696 (1/1)
p.I460F (1/1)
Meijer et al (2017)
1
1
1
p.R727K (1/2)
Westenberger et al (2017)
2
2
2
p.R418W
p.D1015E (1/1)
Douglas et al (2017)
4
5
1
p.E1025V (1/1)
p.M1029R
Carecchio et al (2017)
6
39
1
p.R418W
p.R418Q
p.R418G (1/1)
Tuntc et al (2017)
5
1
p.A726T (1/1)
p.R418T
p.R418Q
Presente artículo (2020)
1
4
4
p.A376T
Tabla II. Frecuencia de la mutación ADCY5 en los casos publicados.
Casos publicados afectados
(n = 72)
Número de familiares publicados
(n = 42)
c.1252C>T p.R418W
24 (33,4%)
22 (52,3%)
c.2176G>A p.A726T
18 (25%)
3 (7,1%%)
c.1253G>A p.R418Q
6 (8,4%)
5 (11,9%)
c.3086T>A p.M1029K
4 (5,5%)
1 (2,4%)
c.3086T>G p.M1029R
4 (5,5%)
1 (2,4%)
c.1252C>G p.R418G
3 (4,1%)
2 (4,8%)
c.2088+1G>A
2 (2,7%)
1 (2,4%)
c.2180G>A p.R727K
2 (2,7%)
1 (2,4%)
c.1252C>T p.R418T
1 (1,4%)
c.2159T>C p.L720P
1 (1,4%)
1 (2,4%)
c.1313G>C p.R438P
1 (1,4%)
1 (2,4%)
c.2080_2088del p.K694_M696
1 (1,4%)
1 (2,4%)
c.3045C>A p.D1015E
1 (1,4%)
1 (2,4%)
c.3074A>T p.E1025V
1 (1,4%)
1 (2,4%)
c.1378A>T p.I460F
1 (1,4%)
1 (2,4%)
c.1126G>A p.A376T
1 (1,4%)
Respecto al tratamiento, se han estudiado y ensayado diferente fármacos con dudosa efectividad, como levodopa y antiepilépticos (carbamacepina, topiramato, etosuximida, levetiracetam y fenobarbital). En nuestro paciente, el empleo de levetiracetam acentuó los síntomas. También se ha empleado la toxina botulínica en algunos casos de distonía cervical, con resultados favorables. Recientemente, se ha empleado la estimulación profunda del globo pálido en cuatro pacientes, con moderada recuperación de los movimientos hipercinéticos [8]. También se ha administrado metilfenidato a dos pacientes adolescentes afectados de movimientos coreiformes, por sendas mutaciones en los genes NKX2 y ADCY5. Este último paciente, de 13 años, además presentaba retraso del lenguaje y trastorno por déficit de atención/hiperactividad. Se inició metilfenidato de liberación rápida y posteriormente de liberación retardada, con una importante mejoría de la atención, las habilidades motoras y el lenguaje. Además, hubo una importante mejoría del corea en ambos pacientes. No obstante, se desconoce el mecanismo de acción del metilfenidato en esta enfermedad. Además, dada la edad de administración del fármaco, durante la adolescencia, no se puede discernir hasta qué punto la mejoría se debe al metilfenidato o a una progresión benigna de la enfermedad con resolución en el inicio de la etapa adulta, como se ha descrito en algunos fenotipos [9]. En nuestro caso, el metilfenidato se inició precozmente a la edad de 5 años y pareció ser ineficaz tanto para el control de la hiperactividad como del trastorno del movimiento.
En conclusión, el presente trabajo aporta la historia natural de la discinesia asociada al gen ADCY5 con una mutación que presenta un fenotipo clínico no progresivo y aparentemente estable, sin miocardiopatía en tres generaciones de afectados, con inicio precoz en la infancia y respuesta al tratamiento con guanfacina.
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RESUMEN
Introducción La hernia medular idiopática es una patología infrecuente que cursa clínicamente con una mielopatía progresiva, la mayoría de las ocasiones en forma de síndrome de Brown-Séquard. Su base anatómica es un defecto dural por el que se incarcera progresivamente una porción del cordón medular anterior. La resonancia magnética y la mielotomografía demuestran un acodamiento medular en «tienda de campaña» hacia la cara anterior del estuche dural, a nivel dorsal medio fundamentalmente. Caso clínico Varón de 37 años, diagnosticado de hernia medular idiopática e intervenido quirúrgicamente mediante una técnica propia; se demuestra su correlación neurorradiológica, anatomoquirúrgica y evolutiva. Conclusión El tratamiento debe ser individualizado, pues no existe una técnica quirúrgica universalmente establecida.
Palabras claveHerniación medular espontáneaMicrocirugíaMielopatíaSíndrome de Brown-Séquard
TEXTO COMPLETO
Introducción
La hernia medular idiopática es una rara entidad clínica causante de mielopatía progresiva, descrita por primera vez en 1974 por Wortzman et al [1]. Su base anatómica es un defecto meníngeo situado en la cara anterior del saco dural. Su localización más frecuente es dorsal (entre D3 y D8) en la línea media o paramedial, por la que se extruye una porción de la cara anterior medular [2]. El origen del defecto dural se desconoce, aunque se ha descrito en relación con diferentes causas, como traumatismos, hernias discales, inflamaciones y defectos congénitos [3].
El cuadro clínico es lentamente progresivo, a veces estable. Puede presentar en ocasiones síntomas inespecíficos, inicialmente atribuidos a otros aparatos, que hacen retrasar el diagnóstico hasta el comienzo de una clínica medular. La clínica más habitual es en forma de síndrome de Brown-Séquard [4]. El avance en las técnicas de neuroimagen, y fundamentalmente en la resonancia magnética (RM), ha permitido su diagnóstico, por lo que durante estas últimas décadas han aumentado los casos clínicos publicados, y es una causa de reconocido incremento de mielopatía dorsal [5]. Su baja frecuencia hace que la mayor parte de los casos descritos en la bibliografía sean casos aislados o series pequeñas, y son pocos los artículos que reúnen una casuística suficiente para establecer conclusiones definitivas o instituir técnicas quirúrgicas. En un reciente metaanálisis, Groen et al [4] revisan un total de 127 artículos con 234 pacientes entre 1974 y 2018 con hernia medular idiopática intervenidos quirúrgicamente, que, junto con sus 12 casos, hacen un total de 246. En su estudio, evalúan los factores pronósticos y los resultados quirúrgicos.
La indicación quirúrgica debe realizarse en los pacientes sintomáticos con clínica mielopática progresiva. Los objetivos del tratamiento quirúrgico son fundamentalmente dos: reducción herniaria y prevenir la reherniación. Para ello se han descrito diferentes técnicas quirúrgicas, que pueden clasificarse en tres tipos: reparación primaria del defecto dural, recubrimiento con sustitutivo dural del defecto y ampliación del defecto dural. Esta cirugía no está exenta de riesgos y, aunque una gran mayoría de los pacientes intervenidos mejora su déficit neurológico (73%), un 20% lo mantiene y un 7% empeora; se han descrito casos de reintervenciones por recidiva herniaria y por cefalea ortostática secundaria a fístula del líquido cefalorraquídeo en el espacio extradural [6].
Presentamos un caso ilustrativo de herniación medular dorsal idiopática intervenido quirúrgicamente, con correlación neurorradiológica, anatomoquirúrgica y evolutiva, sobre el que estableceremos la discusión.
Caso clínico
Varón de 37 años que ingresa de urgencia por una clínica progresiva de dolor dorsal con irradiación en cinturón e hipoestesia en el hemicuerpo derecho.
El paciente refería en los años previos multitud de síntomas inespecíficos. Fue estudiado por dispepsia, con ecografía abdominal y gastroscopia normales; por dolor precordial, con electrocardiograma, analítica y pruebas de esfuerzo normales; y por dolor epigástrico, con tomografía axial computarizada abdominal sin alteraciones. En los dos últimos años, el paciente describía un cuadro de hipoestesia peneana, impotencia y disestesias perineales sin alteración de los esfínteres. El estudio de RM de la columna lumbar mostró una discopatía en L5-S1 no compresiva como único hallazgo. Poco después inició un dolor dorsal continuo, por lo que se le diagnosticó de dorsalgia crónica. Se realizó una nueva RM de la columna dorsal que mostró una discopatía dorsal múltiple en D5-D8, con prolapso discal en D7-D8 paracentral izquierdo, que deformaba y acodaba discretamente el aspecto anterolateral medular sin evidentes signos de mielopatía (Fig. 1a). En esa época, recordaba haber tenido un episodio autolimitado de pérdida de fuerza brusca en ambas extremidades inferiores al flexionar el cuello súbitamente, del que se recuperó completamente de forma espontánea en unos minutos. En el último año persistió la clínica de hipoestesia térmica y dolorosa hemicorporal derecha de nivel inframamario y disestesias perineales sin trastornos esfinterianos asociados. El cuadro progresó en las últimas semanas, con dificultad en la marcha e imposibilidad para subir escaleras, lo que motivó su consulta en urgencias.
Figura 1. a, b, c) Resonancias magnéticas preoperatorias de la evolución progresiva de la hernia medular. a) Imagen de prolapso discal paracentral izquierdo en D7-D8 que deforma ligeramente el aspecto anterolateral de la médula espinal. Discopatías degenerativas en el segmento medio de la columna dorsal; b, c) Resonancias magnéticas en secuencias T2 axial y sagital. Acodamiento ventral del cordón medular dorsal en D8 sugestivo de corresponder a una herniación medular a través de un defecto dural. No se observan claros signos de mielopatía. d, e, f) Mielotomografía axial computarizada. Imágenes de acodamiento ventral del cordón medular con borramiento del espacio subaracnoideo perimedular anterior y aumento del posterior a la altura del espacio discal D7-D8, y que en los planos axiales parece corresponder a una herniación de la hemimédula izquierda a través de un defecto del saco dural anterior paramedial izquierdo. Se aprecian, además, imágenes de hiperdensidad en el espacio epidural anterior adyacente que se extiende tanto en sentido craneal hasta D3 como en sentido caudal hasta D11, sugestivas de fuga de líquido cefalorraquídeo con contenido de contraste. Signos de discopatía en D7-D8 con protrusión discal central. Hallazgos altamente sugestivos de herniación medular con signos de fuga de líquido cefalorraquídeo.
En la exploración neurológica destacaba hipoestesia termoalgésica derecha con nivel sensitivo en D8, paresia (3/5) de la extremidad inferior izquierda con hiperreflexia rotuliana y aquílea, y reflejo cutaneoplantar izquierdo en extensión.
Con el diagnóstico clínico de síndrome de Brown-Séquard, se solicitó una RM de la columna dorsal, que mostró un acodamiento ventral del cordón medular dorsal en D8 y un desgarro anular posterocentral levemente protruido del disco D7-D8, que también contactaba con la médula, sugestivo de corresponder con una herniación ventral del cordón medular por un defecto dural (Figs. 1b y 1c).
Una mielografía con inyección intratecal de contraste yodado y una mielotomografía axial computarizada confirmaron una imagen de acodamiento ventral del cordón medular con borramiento del espacio subaracnoideo perimedular anterior a la altura del espacio discal D7-D8. En los planos axiales se sospechó una herniación de la hemimédula izquierda a través de un defecto del saco dural anterior paramedial. Se apreciaban, además, imágenes de hiperdensidad en el espacio epidural anterior, que se extendían tanto en sentido craneal hasta D3 como en sentido caudal hasta D11, lo que era sugestivo de salida de líquido cefalorraquídeo con contenido de contraste (Figs. 1d, 1e y 1f).
Ante la correlación clinicorradiológica descrita, compatible con síndrome progresivo de Brown-Séquard secundario a hernia medular dorsal, se indicó tratamiento quirúrgico.
El paciente fue intervenido bajo anestesia general, en decúbito prono, con monitorización neurofisiológica de potenciales somatosensoriales y motores, y control radioscópico intraoperatorio. Se realizó una laminectomía en D7-D8 y, bajo técnica microquirúrgica, una durotomía sobre la línea media, y se suspendieron la duramadre y la aracnoides mediante puntos de sutura. El aspecto de la cara posterior de la médula espinal era normal, y se prosiguió con la identificación y la sección bilateral de los ligamentos dentados. Se practicó una rizotomía bilateral de las raíces en D8 (Figs. 2a y 2b). En este instante se constató una mejoría inmediata de los potenciales somatosensoriales, sin alteración de los motores, que se mantuvieron estables durante toda la intervención. Al rotar suavemente la médula traccionando del ligamento dentado izquierdo, se pudo confirmar la protrusión de una porción anterior medular a través de un defecto en la cara anterior dural, de morfología oval, con un tamaño craneocaudal de unos 12 mm y lateromedial de 4 mm (Figs. 2c y 2d). La protrusión medular se disecó fácilmente de los nítidos bordes del defecto dural, sin ofrecer resistencia alguna. El aspecto externo de la protrusión medular tenía una coloración grisácea y consistencia blanda, pero no aspirable, y se continuó con la superficie normal de la médula espinal. Este tejido no fue biopsiado por el temor a aumentar el déficit neurológico preoperatorio del paciente. A través del defecto dural, se apreció un espacio sin contenido alguno, y se observó con gran aumento microscópico la coloración nacarada del ligamento vertebral común posterior (Fig. 2d). Tras recubrir la superficie medular con una membrana biológica de colágeno (Tutopatch ®), se suturó junto con los bordes de la incisión dural (Fig. 2e). El defecto dural se tapizó con un parche de matriz colágena (DuraGen ®).
Figura 2. Imágenes intraoperatorias de la técnica quirúrgica. a) Sección del ligamento dentado izquierdo; b) Rizotomía en D8 izquierda (flechas); c) Exposición de la hernia medular en la cara anterior del estuche dural (la pinza sujeta el ligamento dentado y gira suavemente la médula espinal); d) Ojal dural (flechas); e) Tras recubrir la médula con sustitutivo dural (Tutopach ®), antes del tapizado y el taponamiento del defecto dural con DuraGen ®.
El postoperatorio transcurrió sin complicaciones, y comenzó la bipedestación y la deambulación sin necesidad de ayuda a las 24 horas de la cirugía. Refirió una mejoría subjetiva fundamentalmente de la sensibilidad en la pierna derecha, con recuperación progresiva de la fuerza en la extremidad inferior izquierda, y persistieron una leve paresia distal y una respuesta plantar en extensión. Una RM de control en el quinto día postoperatorio mostró la ausencia de complicaciones (Figs. 3a y 3b) y una RM a los seis meses de la intervención confirmó la correcta reducción herniaria y la situación medular en posición normal (Figs. 3c y 3d). En el último control clínico, sólo persisten ciertas disestesias en la región genital y un dolor dorsal moderado que precisa medicación y no impide la vida activa.
Figura 3. Resonancias magnéticas postoperatorias a los cinco días (a,b) y seis meses de la cirugía (c,d), en las que se observa la reducción herniaria sin complicaciones.
Discusión
La hernia medular idiopática es una entidad poco frecuente y de difícil diagnóstico, que causa un cuadro clínico lento, pero generalmente progresivo, de mielopatía dorsal en forma de hemisección medular. Así, podemos afirmar que el síndrome de Brown-Séquard, más o menos completo, es la forma clínica de presentación de la hernia medular idiopática más frecuentemente descrita en la bibliografía. Se caracteriza por paresia y pérdida de sensibilidad vibratoria y posicional ipsilateral, junto con hipoestesia termoalgésica contralateral. La gran variedad de síntomas inespecíficos que preceden a la clínica neurológica evidente, fundamentalmente de tipo doloroso, dificulta y retrasa la obtención de un diagnóstico definitivo.
La localización de la hernia medular idiopática es siempre en la cara anterior del estuche dural. Se encuentra fundamentalmente entre D3 y D8, donde la cifosis raquídea es mayor y el cordón medular se hace más anterior dentro del canal medular. Aunque la causa del defecto dural se desconoce, se ha relacionado con posibles causas, como la reacción dural al contacto con una hernia discal dorsal, problemas inflamatorios locales y defectos congénitos. En este último caso, existiría una duplicación de la dura ventral, por donde se introduciría progresivamente el cordón medular anterior, favorecido por las pulsaciones respiratorias y cardíacas, así como por la presión negativa del espacio extradural [5].
La RM ha hecho posible conocer mejor esta patología, aumentar el número de casos descritos en la bibliografía y definir anatómicamente la lesión. La imagen característica es la de un acodamiento anterior del cordón medular en forma de «tienda de campaña», con obliteración del espacio subaracnoideo perimedular anterior, que se aprecia mejor en la RM sagital potenciada en T2 (Figs. 1a, 1b y 1c). Además, la mielotomografía axial computarizada proporciona unos datos complementarios que confirman el diagnóstico por imagen de la hernia medular idiopática. Se observa, como en nuestro caso, junto al acodamiento ventral del cordón medular, imágenes de hiperdensidad en el espacio epidural anterior adyacente, que se extienden en sentido craneal y caudal, sugestivas de fuga de contraste (Fig. 1d).
La indicación quirúrgica debe establecerse en los pacientes con síntomas neurológicos progresivos antes de llegar a una mielopatía irreversible. Algunos autores aconsejan la intervención quirúrgica sin demora en cualquier tipo de hernia medular idiopática con sintomatología de larga evolución, ya que todos los pacientes de su serie mejoraron tras la cirugía. Se ha descrito que los pacientes que sufren un síndrome de Brown-Séquard tienen mejor pronóstico quirúrgico que los que presentan clínicamente otros tipos de mielopatía. No obstante, no todos los pacientes con hernia medular idiopática son tributarios de tratamiento quirúrgico, ya que la historia natural es variable y, en ocasiones, no progresiva, y existen casos de resolución espontánea. Por esta razón, el tratamiento debe ser individualizado. En nuestro caso, es interesante señalar la evolución natural de la hernia medular idiopática, ya que en la RM de dos años antes de la cirugía ya se apreciaba un acodamiento medular en D7-D8 sin mielopatía asociada en ese momento (Fig. 1a) y sin clínica deficitaria neurológica, por lo que se aconsejó entonces tratamiento conservador.
El objetivo quirúrgico es mejorar el déficit neurológico o, al menos, detener su progresión mediante la reducción herniaria dentro del saco dural, reponiendo la médula a su situación anatómica normal, y evitar su reherniación. Actualmente, no existe una técnica quirúrgica universalmente establecida. En cuanto a la vía de abordaje quirúrgico, unos pocos autores describen una técnica por vía anterior transtorácica [1], otros autores recomiendan la posterolateral transpedicular o mediante costotransversectomía, y la mayoría de los autores, entre los que nos encontramos, el abordaje posterior con laminectomía convencional de uno o dos niveles. No hemos hallado en la bibliografía ningún trabajo sobre tratamiento endoscópico de la hernia medular idiopática; todos se refieren a técnicas microquirúrgicas.
Se han descrito en la bibliografía múltiples técnicas quirúrgicas de la hernia medular idiopática, que podemos clasificar en tres grandes grupos:
Sutura primaria del defecto dural: de acuerdo con Watanabe et al [7], este procedimiento parece difícil, ya que no hay suficiente espacio de trabajo para suturar el ojal dural por delante de la médula sin riesgo de un mayor daño neurológico.
Taponar o cubrir el defecto dural: con o sin sutura del defecto dural, con un parche de duramadre o con otros tipos de injerto [8].
Ampliar el defecto dural: está indicada en casos de duplicidad dural, propugnada fundamentalmente por autores japoneses [7]. Esta técnica es la más sencilla de todas, pero teóricamente presenta un mayor riesgo de fístula del líquido cefalorraquídeo por la mayor apertura dural.
En nuestro caso, utilizamos la técnica de recubrimiento intradural mediante plastia dural que recubrió toda la superficie medular, similar a la propuesta por Herring et al [8] y Novak et al [9], con algunas modificaciones: tras seccionar bilateralmente ambos ligamentos dentados, realizamos una rizotomía bilateral. Estas maniobras permitieron rotar el cordón medular con seguridad y reducir la herniación medular, introduciéndola dentro de la nueva funda dural, y evitar así una posible reherniación futura. Además, facilitaron el paso del injerto entre el defecto dural y la cara anterior medular. La importancia de la monitorización neurofisiológica intraoperatoria ya se ha señalado en estos casos [9]. En nuestro paciente fue de gran ayuda, ya que se observó una mejoría de los potenciales somatosensoriales respecto a los basales tras la liberación medular, y su mantenimiento durante toda la intervención, sin modificarse en la rotación medular para exponer el defecto dural, ni tras la reducción del saco medular herniado ni al cubrir la médula con el injerto dural.
Bartels et al [3] estudiaron histológicamente el tejido herniario de la protrusión medular y demostraron una proliferación moderada neuroglial y cambios reactivos no neoplásicos, sin aparente función neurológica.
Aunque los resultados quirúrgicos varían dependiendo de las diferentes técnicas y escuelas, la mayoría de los autores refiere una importante mejoría clínica en sus pacientes operados [6]. Sin embargo, en cuanto a la evolución postoperatoria y el seguimiento a largo plazo, Groen et al [4], tras revisar los resultados quirúrgicos descritos en la bibliografía de 121 pacientes intervenidos de hernia medular idiopática, destacan que muchos casos no describen el seguimiento y un 46% no incluye la RM postoperatoria. Lo mismo sucede con las reintervenciones, complicaciones y recidivas, poco recogidas en la bibliografía. Recientemente, Grobelny et al [2] describen un caso de un paciente operado de una hernia medular idiopática mediante laminoplastia y taponamiento del defecto dural, a quien reintervinieron al tercer día por empeoramiento neurológico, retirando la plastia que habían colocado y ampliando el defecto dural, con lenta recuperación en tratamiento rehabilitador. Veinte meses después precisó una tercera cirugía por cefalea ortostática secundaria a acúmulo local e hipotensión de líquido cefalorraquídeo, y procedieron de nuevo al recubrimiento de la apertura dural previa y artrodesis. Por todo ello, estos autores no aconsejan usar la técnica de ampliación del defecto dural en casos de hernia medular idiopática sin evidente duplicidad dural. Finalmente, se han descrito recidivas tardías tras un buen resultado quirúrgico inicial, tanto de forma espontánea como traumática [10], por lo que estos pacientes deben controlarse a largo plazo y aconsejarles evitar en lo posible sobreesfuerzos que puedan influir en una futura recidiva.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La tomografía computarizada cerebral sigue siendo la modalidad de imagen básica en la fase aguda del ictus. El signo de la arteria cerebral posterior hiperdensa es un hallazgo radiológico precoz e infrecuente con valor topográfico y pronóstico que hay que tener en cuenta en las tomografías computarizadas iniciales. Caso clínico Mujer de 79 años, que presenta de forma brusca una hemianopsia homónima izquierda, leve paresia facial inferior izquierda, hemiparesia izquierda 3/5 y grave hipoestesia izquierda. En la tomografía computarizada cerebral inicial se objetiva hiperdensidad cálcica del segmento P1 de la arteria cerebral posterior derecha. Se administra fibrinolítico intravenoso. Presenta mejoría clínica, y en la tomografía computarizada cerebral de control 24 horas después de la fibrinólisis se observa hiperdensidad del segmento P3 de la arteria cerebral posterior derecha. Conclusiones La evidencia de una hiperdensidad de la arteria cerebral posterior es un hallazgo radiológico infrecuente asociado a un mayor volumen de infarto isquémico. La tomografía computarizada cerebral en fase aguda resulta fundamental para tratar de dilucidar su etiología. Los émbolos cálcicos son una causa infradiagnosticada de ictus y ocurren de forma espontánea en una gran proporción. Ante la sospecha de embolismo cálcico, es necesario realizar un estudio en busca de una patología carotídea, valvular o del arco aórtico. La migración de la hiperdensidad arterial hacia distal en la tomografía computarizada se relaciona con un mejor pronóstico. Este caso presentó una buena evolución frente al mal pronóstico descrito en la bibliografía en casos de hiperdensidad arterial como marcador precoz de ictus en fase aguda.
Palabras claveArteria cerebral posteriorEmbolismo cálcicoHiperdensidad arterialIctusMigración cálcicaTomografía computarizada CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
A pesar de los avances en las pruebas de imagen, sobre todo a raíz del auge de la resonancia magnética cerebral, la tomografía computarizada (TC) cerebral sigue siendo la modalidad de imagen básica para la fase aguda del ictus. Se trata de una prueba rápida, económica y disponible que permite descartar sangrados u otras lesiones intracraneales que simulen clínica de ictus [1]. En las primeras horas del inicio de la clínica es posible ver una menor diferenciación de la sustancia gris y la blanca, más evidente en los núcleos de los ganglios basales y en la división corticosubcortical, hechos en los que se fundamenta la Alberta Stroke Protocol Programme Early CT Score (ASPECTS). También se puede observar hiperdensidad de un segmento de un vaso, que representa la imagen directa de un trombo intravascular [1,2]. La arteria cerebral más frecuentemente implicada en este fenómeno es la arteria cerebral media, seguida de la arteria cerebral posterior y, por último, de la anterior.
El signo de la arteria cerebral posterior hiperdensa es una hiperatenuación que puede observarse de forma temprana aproximadamente en un tercio de los casos de ictus isquémico del territorio de la arteria cerebral posterior. Se trata de un signo diagnóstico topográfico infrecuente a tener en cuenta en TC cerebrales iniciales, ya que puede indicar una oclusión del vaso afecto con valor pronóstico.
Caso clínico
Mujer de 79 años, que presenta de forma brusca debilidad en el hemicuerpo izquierdo, motivo por el cual se activa el código ictus y es trasladada a urgencias. Entre sus antecedentes destaca hipertensión arterial, dislipidemia y una fibrilación auricular paroxística en tratamiento antiagregante. No presenta deterioro cognitivo y es independiente para las actividades básicas de la vida diaria. A su llegada se objetiva hemianopsia homónima izquierda, leve paresia facial inferior izquierda, hemiparesia izquierda 3/5, grave hipoestesia izquierda y reflejos cutaneoplantares flexores. La National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS) puntúa 11 en urgencias. Se realiza una TC cerebral sin contraste (Fig. 1) y una angiografía por TC que descartan sangrado y se evidencia una hiperdensidad cálcica del segmento P1 de la arteria cerebral posterior derecha que genera una oclusión en dicha arteria, sin permeabilidad distal. El resto no tiene otros hallazgos significativos. El electrocardiograma realizado muestra un ritmo sinusal sin alteraciones en la repolarización y en la analítica sanguínea de urgencias no se observa ningún parámetro alterado. Ante la ausencia de criterios de exclusión, se procede a la administración del tratamiento fibrinolítico intravenoso con alteplasa. La paciente presenta mejoría clínica durante su estancia en la unidad de ictus y puntúa 6 en la NIHSS los primeros días de ingreso, con una mejoría aún más significativa en el momento del alta (NIHSS: 4).
Figura 1. Tomografía computarizada cerebral en urgencias. Hiperdensidad cálcica del segmento P1 de la arteria cerebral posterior derecha.
En la TC cerebral de control a las 24 horas tras la fibrinólisis (Fig. 2), se observa hiperdensidad del segmento P3 de la arteria cerebral posterior derecha, así como hipodensidad del giro parahipocámpico y del giro lingual derecho, en relación con cambios por una isquemia subaguda. Se realiza un ecocardiograma transesofágico reglado, donde se evidencia una calcificación de los anillos aórtico y mitral, con ligeras restricciones de apertura, pero sin ocasionar estenosis significativas. En la resonancia magnética cerebral realizada se observa una restricción para la difusión compatible con un ictus isquémico agudo occipital derecho y en el tálamo derecho (Fig. 3). Se le da el alta con el diagnóstico de ictus isquémico (clínicamente, infarto parcial de la circulación anterior) cardioembólico. Se retira la antiagregación y se inicia anticoagulación oral con apixabán.
Figura 2. Tomografía computarizada cerebral de control a las 24 horas tras la fibrinólisis intravenosa. Hiperdensidad cálcica del segmento P3 de la arteria cerebral posterior derecha e hipodensidad del giro parahipocámpico y del giro lingual derecho.
Figura 3. Resonancia magnética cerebral. Secuencia en T2. Hipointensidad compatible con ictus agudo en el territorio occipital derecho.
Discusión
La mayoría de estudios sobre la hiperdensidad de una arteria cerebral como signo temprano de ictus se centran en la arteria cerebral media y hay poca evidencia sobre su importancia en la arteria cerebral posterior. Las razones por las que se está estudiando menos este fenómeno en la circulación posterior son las siguientes: su menor frecuencia (sólo representan un 5-10% de los ictus) y que en la TC cerebral es más difícil de estudiar, puesto que en el caso de la arteria cerebral media, un solo corte puede incluir la cisterna por donde discurre la arteria, a diferencia del recorrido de la arteria cerebral posterior, que es mucho más tórpido [3]. Aun así, se pueden obtener diferentes conclusiones de los trabajos realizados. Se trata de un signo que es observable en el 22-35% de los ictus del territorio posterior que afectan a la arteria cerebral posterior [3,4].
El signo de la arteria cerebral posterior hiperdensa se asocia a un mayor volumen del infarto isquémico, pero no se ha podido relacionar directamente con la gravedad clínica del ictus medida mediante la NIHSS. Esta escala obtiene unos resultados más favorables en ictus de circulación posterior que de circulación anterior, motivo por el cual no se ha encontrado una asociación entre el signo de la arteria cerebral posterior hiperdensa y la gravedad clínica del ictus [4]. En este caso, hubo una recuperación muy favorable de la paciente con el tratamiento fibrinolítico administrado y recobró la práctica totalidad de sus funciones neurológicas.
Ante estos hallazgos, resulta de gran importancia tener la certeza de que se trata de un signo de la arteria cerebral hiperdensa a causa de un trombo intraluminal. En algunos casos, sobre todo en personas de edad avanzada, podemos observar un aumento de densidad en las paredes arteriales por arterioesclerosis, aunque cursa más frecuentemente de forma bilateral. Además, en estos casos, no se suele alcanzar una hiperdensidad tan marcada como la que se observa en los trombos de características cálcicas, como sucede en nuestro caso. Hay trabajos que proponen una ratio entre la hiperdensidad observada en la arteria afectada y su contralateral para diferenciar si se trata de un ictus en fase aguda o de una asimetría en la densidad sin relación alguna con una patología vascular. Aparte de la arterioesclerosis, se han dado casos de falsos positivos en cuadros de encefalitis por virus del herpes simple [5].
Respecto al mecanismo del ictus isquémico, las características radiológicas del émbolo, junto con la ausencia de una patología carotídea y la presencia de una calcificación valvular, orientaron a una causa cardioembólica cálcica. Los émbolos cálcicos son un mecanismo muy infrecuente de ictus (cerca de un 5%). Normalmente, se relacionan con calcificación de las válvulas aórtica (la más frecuente) y mitral. Con anterioridad, se pensaba que estaban relacionados sobre todo con procedimientos vasculares, como cateterismos, con cirugías cardíacas o con reanimaciones cardiopulmonares. Hoy en día se sabe que son una causa importante de ictus isquémicos espontáneos (el 80% de las veces) [6]. Su frecuencia es también mayor que la estimada, pero normalmente están infradiagnosticados. Estos émbolos viajan con frecuencia a arterias renales, coronarias y retinianas, y la afectación cerebral es más infrecuente. Una vez alcanzan los vasos cerebrales, la arteria más afectada es la cerebral media (el 85% de las veces), y la arteria cerebral posterior y la arteria cerebral anterior lo son muy infrecuentemente. El caso clínico expuesto representa, por lo tanto, un hallazgo radiológico excepcional.
Una vez identificado este hallazgo, es imprescindible un estudio en busca de una patología carotídea, valvular o del arco aórtico que pueda explicarlo, sobre todo para evitar nuevos eventos embolígenos (recurrencia del 43%) [7,8]. No se debe confundir con pequeñas hemorragias, calcificaciones de vasos o residuos infecciosos [8]. Un punto importante es la similar densidad del émbolo cálcico con el contraste intravenoso empleado en una angiotomografía, hecho que puede hacer pensar que existe una falsa recanalización del vaso. Por tanto, resulta siempre fundamental correlacionar los hallazgos con la clínica.
En cuanto al tratamiento de los émbolos cálcicos, hay mucha controversia en la bibliografía. Con respecto al tratamiento médico, parece poco probable que los antiagregantes y los anticoagulantes proporcionen algún beneficio en los embolismos de material cálcico [2]. Parece haber acuerdo en que no contraindica la fibrinólisis intravenosa [7]. En cuanto a la trombectomía mecánica, hay poca evidencia para sacar unas conclusiones claras. Algunos estudios afirman que, debido a la composición del trombo, la fibrinólisis podría resultar insuficiente y sería recomendable priorizar la trombectomía endovascular, y otros trabajos concluyen que la trombectomía mecánica no resultó ser un tratamiento eficaz por la dureza de la placa [9].
Por ello, es importante pensar en un émbolo cálcico ante un déficit neurológico repentino, junto con una oclusión arterial concordante por una estructura de densidad de calcio y posibles émbolos cálcicos en otros territorios, sobre todo por la necesidad de realizar un estudio complementario adecuado y buscar el tratamiento en fase aguda más indicado en cada caso.
Este caso clínico resulta aún más interesante por la migración de esta hiperdensidad desde el segmento P1 de la arteria cerebral posterior derecha en la TC realizada en urgencias hasta su segmento P3 en la TC de control a las 24 horas tras la fibrinólisis. En la bibliografía no hemos encontrado más casos parecidos en lo que a la arteria cerebral posterior se refiere. Sin embargo, sí hay publicados algunos casos de migración de émbolo cálcico en la arteria cerebral media: desde el segmento M1 al M2 de la arteria cerebral media izquierda tras la administración de terapia trombolítica [10] o desde el segmento M1 de la arteria cerebral media izquierda por el trayecto de dicha arteria hasta llegar a la cisura de Silvio de forma espontánea [2].
En otros estudios se enfatiza la importancia del segmento afectado y se concluye que la afectación más proximal se relaciona con un peor pronóstico y la distal con un mejor desarrollo del cuadro [5]. En nuestro caso, se evidenció una importante mejoría clínica con la migración distal del trombo cálcico. Aunque la permanencia de este signo en pruebas de imagen de control se relaciona con un peor pronóstico y su desaparición implica una mayor recuperación neurológica, hay casos descritos de permeabilidad del vaso, pero con hiperdensidad patente. Se piensa que en la fisiopatología de este hallazgo están implicados mecanismos de inflamación o lesión de la pared arterial.
En conclusión, el signo de la arteria cerebral posterior hiperdensa resulta de gran interés en la práctica clínica diaria, pues aporta un importante valor topográfico y pronóstico. Los émbolos cálcicos son una causa infradiagnosticada de ictus y es necesario realizar un amplio estudio en busca de una patología carotídea, valvular o del arco aórtico que explique la fuente embolígena. La migración de la hiperdensidad arterial hacia distal en la TC se relaciona, en general, con un mejor pronóstico.
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RESUMEN
Introducción La estimulación del nervio vago (ENV) es una terapia utilizada en casos de epilepsia refractaria. Sus efectos secundarios son, con frecuencia, leves; sin embargo, se han descrito previamente alteraciones respiratorias durante el sueño. Casos clínicos Los tres casos incluidos son representativos de alteraciones respiratorias durante el sueño (apnea del sueño y estridor) que surgen a consecuencia de la actividad de la ENV. Conclusiones Dada la elevada prevalencia del síndrome de apnea/hipopnea durante el sueño en pacientes con epilepsia refractaria, debería estudiarse su posible preexistencia en candidatos a ENV y considerarse su potencial aparición como consecuencia de la ENV en el seguimiento de pacientes con ENV activa.
Palabras claveAlteraciones respiratorias durante el sueñoApnea del sueñoEpilepsia refractariaestimulación del nervio vagoEstridorÍndice de apnea/hipopnea del sueño CategoriasNeuropsiquiatríaSueño
TEXTO COMPLETO
Introducción
La estimulación del nervio vago (ENV) es una terapia neuromoduladora ampliamente utilizada en la epilepsia refractaria. La activación de la ENV ocurre de forma intermitente, y su modo estándar consiste en 30 segundos de estimulación seguidos de un período de cinco minutos sin estimulación. Aunque alteraciones en la voz, como la ronquera, son los efectos secundarios más frecuentemente referidos por los pacientes con ENV [1], ésta puede dar lugar también a eventos respiratorios durante el sueño o empeoramiento de alteraciones respiratorias durante el sueño preexistentes [2]. Las alteraciones respiratorias durante el sueño, en especial la apnea obstructiva, son además altamente prevalentes en individuos con epilepsia refractaria [3] y pueden ser responsables de un mal control de las crisis en estos pacientes.
Se incluyen tres casos representativos de alteraciones respiratorias durante el sueño inducidas durante los períodos de ENV. En todos los pacientes se realizó una videopolisomnografía (video-PSG) con 21 canales de electroencefalografía.
Casos clínicos
Se admitió a tres pacientes con epilepsia refractaria y ENV activa para la realización de una video-PSG debido a alteraciones durante el sueño. El modo de disparo de la ENV se desconocía en todos los casos en el momento de la video-PSG y no se disponía de un estudio previo a la implantación de la ENV.
Caso 1
Varón de 39 años, con crisis focales (con y sin afectación de la conciencia) y crisis focales con progresión a tonicoclónicas durante la vigilia y el sueño, fue referido a nuestro centro debido a insomnio de inicio y apneas observadas durante el sueño. Su tratamiento farmacológico incluía lamotrigina 200 mg dos veces al día y clobazam 30 mg/día.
La video-PSG demostró eventos respiratorios frecuentes en forma de apneas obstructivas como consecuencia de la activación de la ENV (Fig. 1). Su modo de activación consistía en 25 segundos de disparo seguidos de 60 segundos sin estimulación, con posibilidad de autoestimulación adicional (desencadenados por aumentos en la frecuencia cardíaca). En algunos casos, las apneas inducidas por la ENV daban lugar a un arousal en el electroencefalograma, incremento de la frecuencia cardíaca y autoestimulación de la ENV debido a ello, con un consecuente evento respiratorio obstructivo inducido por esta estimulación. El índice de apnea/hipopnea (IAH) fue de 39 eventos por hora. Estas alteraciones respiratorias durante el sueño, perpetuadas por la ENV y los arousals asociados, prevenían una progresión a sueño profundo. El sueño estaba, por lo tanto, significativamente fragmentado, con un índice de arousals elevado a 43 por hora, y un 0,3% de fase N3. Tras la introducción del tratamiento con presión positiva en la vía aérea, se resolvieron las desaturaciones y los arousals previamente observados.
Figura 1. Dos minutos en pantalla, montaje con 21 canales de electroencefalografía. La señal de activación de la ENV (marcada en rojo y con la etiqueta de VNS on) se ha extraído tras el filtrado del EMG submentoniano. Éste coincide con una amplitud reducida en las bandas de tórax y abdomen, y desaturación de oxihemoglobina (flecha roja inferior), consistentes con hipopnea durante la activación de la ENV. Esto da lugar a un arousal en el electroencefalograma y un aumento de frecuencia cardíaca que desencadena otra estimulación de la ENV (flecha negra). Abd: abdomen; ECG: electrocardiograma; EMG: electromiograma; ENV: estimulación del nervio vago; FFT: fast Fournier transformed; HR: frecuencia cardíaca (heart rate); RE: esfuerzo respiratorio (respiratory effort); RR: frecuencia respiratoria (respiratory rate); SpO2: saturación de oxihemoglobina.
Caso 2
Varón de 49 años, con crisis epilépticas secundarias a traumatismo craneoencefálico y encefalomalacia, referido a nuestra consulta por insomnio de mantenimiento y ronquido. Su tratamiento diario incluía lacosamida 200 mg, lamotrigina 150 mg y carbamacepina de liberación prolongada 1.600 mg.
Una video-PSG mostró apneas obstructivas e hipopneas en la fase de activación de la ENV. Los eventos respiratorios eran evidentes cada 30 segundos y tenían 10 segundos de duración, coincidiendo con la estimulación de la ENV (Fig. 2). El IAH era de 8,5 eventos por hora, con un IAH en supino de 10,7 eventos por hora y un 75% de saturación mínima de oxihemoglobina. La determinación de las fases de sueño se vio dificultada por la presencia de un ritmo de fondo lento difuso y frecuentes descargas de punta, polipunta y punta-onda en el electroencefalograma; a menudo el sueño se identificaba mediante la presencia de eventos respiratorios inducidos por la ENV.
Figura 2. Cuarenta y cinco segundos en pantalla, montaje con 21 canales de electroencefalografía. La señal de activación de la ENV se ha extraído de la señal del ECG, y coincide con una reducción de la amplitud de bandas de tórax y abdomen, consistente con hipopnea de 10 segundos de duración (marcado en amarillo). Abd: abdomen; ECG: electrocardiograma; ENV: estimulación del nervio vago; RE: esfuerzo respiratorio (respiratory effort).
Caso 3
Mujer de 32 años con historia previa de retinoblastoma bilateral en la infancia, sarcoma del seno paranasal derecho y crisis focales con afectación de la conciencia, a pesar de una lobectomía temporal izquierda en 2010, referida a nuestro centro debido a somnolencia diurna, sudores nocturnos y dificultades para respirar durante el sueño. Se hallaba en tratamiento farmacológico con levetiracetam 500 mg, oxcarbacepina 1.350 mg, clobazam 10 mg, venlafaxina 225 mg y quetiapina 75 mg/día.
Una video-PSG evidenció estridor inspiratorio durante el sueño en los períodos de activación de la ENV. El estridor era audible durante 30 segundos (duración de la fase activa de la ENV), seguidos de cinco minutos sin estimulación en los que éste desaparecía. Los episodios de estridor inducidos por la ENV con frecuencia daban lugar a arousals en el electroencefalograma y, por lo tanto, a cierta fragmentación del sueño, que afectaba especialmente al único período REM observado (proporción de fase REM reducida al 6,5%). La saturación mínima de oxihemoglobina fue del 84%, y la frecuencia respiratoria aumentaba (de 30 a aproximadamente 40 respiraciones por minuto) durante la activación de la ENV (Fig. 3). Estos hallazgos sólo eran visibles durante el sueño y no se observaron en vigilia.
Figura 3. Noventa segundos en pantalla, montaje con 21 canales de electroencefalografía. La señal de activación de la ENV se ha extraído de la señal del ECG y coincide con la presencia de estridor detectado por el micrófono. Se observa, asimismo, un aumento de la frecuencia respiratoria (marcado en amarillo) como consecuencia de la activación de la ENV. Abd: abdomen. ECG: electrocardiograma; ENV: estimulación del nervio vago; RE: esfuerzo respiratorio (respiratory effort).
Discusión
Estos tres casos son una muestra representativa de diversas alteraciones respiratorias durante el sueño relacionadas con la actividad de la ENV. En nuestros pacientes fueron evidentes las reducciones en el flujo aéreo, consistentes con la definición de apneas obstructivas o hipopneas (en dos casos) y la presencia de estridor inspiratorio (en un caso). Estas alteraciones no se observaron durante la vigilia o en períodos de no estimulación de la ENV durante el sueño. Las alteraciones sobre la arquitectura del sueño son especialmente evidentes en el caso 1, en el que hay una gran fragmentación del sueño que parece relacionarse con los efectos de la ENV.
Se ha descrito previamente la presencia de eventos obstructivos como consecuencia de la ENV. Los mecanismos hipotéticamente involucrados incluyen influencias periféricas en la musculatura de la vía aérea superior inervada por el nervio vago y efectos centrales en el esfuerzo respiratorio. Adicionalmente, la ENV puede afectar a la respiración por sus consecuencias en la fragmentación del sueño e induciendo arousals, lo que a su vez puede dar lugar a desajustes en el control respiratorio con variaciones en la saturación de oxihemoglobina. Se ha demostrado una mayor frecuencia de apneas e hipopneas con respecto a un registro polisomnográfico inicial, así como un incremento del IAH por encima de los límites normales tras la implantación de la ENV en series de pacientes con y sin apnea del sueño preexistente [2,4-6]. En dos de nuestros casos, las apneas e hipopneas se relacionaban claramente con la activación de la ENV.
Asimismo, en otros casos se ha relacionado una disfunción laríngea significativa con la ENV. Se han descrito, como efectos adversos de la activación de la ENV, la presencia de un laringoespasmo intermitente [7], la obstrucción de la apertura glótica bajo anestesia [8] y dificultades en la aducción de las cuerdas vocales [9]. La presencia de estridor como consecuencia de la ENV es escasa en la literatura científica [10,11].
La evidencia sobre los potenciales efectos adversos de la ENV en la respiración durante el sueño es creciente [12]. Sin embargo, en los pacientes referidos a nuestro centro, la ENV no se había considerado como potencial causa de alteraciones durante el sueño. Dada la elevada prevalencia de apnea del sueño en sujetos con epilepsia refractaria, en la selección de candidatos a esta terapia o en el seguimiento de pacientes con ENV ya implantada debe considerarse la presencia de alteraciones respiratorias durante el sueño preexistentes, así como su posible emergencia como consecuencia de la ENV. Para la correcta detección de alteraciones respiratorias durante el sueño en pacientes con epilepsia resulta recomendable la realización de una video-PSG.
Las posibles consecuencias deletéreas de la ENV en la respiración durante el sueño suponen, a menudo, un dilema que puede pasarse por alto en la selección de candidatos a dicha terapia. La falta de detección y tratamiento de estas alteraciones en pacientes con epilepsia puede afectar al control de las crisis y tener un impacto en la calidad de vida de los pacientes. Asimismo, resultan evidentes las dificultades que puede entrañar el manejo de estos eventos respiratorios [12]. Por lo tanto, son necesarios estudios con el objetivo de establecer parámetros óptimos de estimulación que puedan prevenir o minimizar las complicaciones respiratorias inducidas por la ENV.
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RESUMEN
Introducción El síndrome de Panayiotopoulos (SP) es una epilepsia frecuente en la infancia que se clasifica dentro de las epilepsias focales idiopáticas benignas. No existe consenso sobre la indicación de neuroimagen ante un cuadro electroclínico compatible con este trastorno. Se presentan dos casos que comenzaron con un patrón electroclínico compatible con SP y en los que finalmente se detectaron alteraciones estructurales occipitales. Casos clínicos Dos niñas de 5 y 6 años que comenzaron con episodios compatibles electroclínicamente con SP. En ambos casos, la neuroimagen mostró lesiones estructurales (displasia cortical y xantoastrocitoma pleomórfico), por lo que finalmente el diagnóstico fue de epilepsia focal sintomática occipital, con el consiguiente cambio en el pronóstico y el tratamiento. Conclusiones En la bibliografía se describen anomalías en la resonancia magnética craneal en un 10-20% de los casos diagnosticados de SP en los que se realiza una prueba de imagen, aunque no siempre se modifica el diagnóstico de SP (lesiones coincidentes). Ambos casos ejemplifican la importancia de alcanzar un diagnóstico correcto mediante un estudio detallado que ha de incluir la realización de neuroimagen, ya que, en algunos pacientes, se detectarán lesiones cerebrales causales, por lo que el diagnóstico, el tratamiento y la evolución serán drásticamente distintos.
Palabras claveEpilepsiaEpilepsia focal sintomáticaNeuroimagenPatología estructuralResonancia magnética cranealSíndrome de Panayiotopoulos CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticosNeuroimagen
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome de Panayiotopoulos (SP), conceptualizado por la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) desde 2006 [1], es un síndrome epiléptico de la infancia que se caracteriza por episodios focales, frecuentemente prolongados, consistentes en desviación tónica de la mirada y sintomatología disautonómica que puede evolucionar hacia una crisis tonicoclónica secundariamente generalizada [2]. El videoelectroencefalograma (video-EEG) suele mostrar descargas focales múltiples o cambiantes, principalmente en las regiones occipitales [3]. Es el segundo síndrome epiléptico más frecuente en la infancia, sólo superado por la epilepsia benigna de la infancia con puntas centrotemporales o rolándica, y su evolución suele ser igualmente benigna en la mayoría de los casos. La neuroimagen en este síndrome es normal por definición, si bien no existen guías clínicas o un consenso internacional que especifiquen si debería o no realizarse una prueba de imagen en pacientes con SP [2,3].
Se presentan dos casos clínicos que comenzaron con un patrón electroclínico compatible con SP, en cuya resonancia magnética craneal se objetivaron alteraciones estructurales occipitales.
Casos clínicos
Caso 1
Niña de 6 años con antecedente de retraso leve en la adquisición de la marcha y del lenguaje expresivo con buena evolución posterior, que consultó por haber presentado durante el adormecimiento un episodio paroxístico consistente en tos, desconexión del medio con mirada fija y clonías sutiles de la extremidad superior derecha. Posteriormente asoció tres vómitos de contenido alimentario y, finalmente, somnolencia. El episodio tuvo una duración completa de 15 minutos. La paciente no presentaba clínica infecciosa concomitante, y la exploración física y la neurológica fueron normales. En el video-EEG mostró paroxismos irritativos e intercríticos de complejos punta-onda de gran voltaje en la región occipital izquierda (Fig. 1), lo que a priori daba la impresión de SP. Se completó el estudio con una resonancia magnética craneal en la que se detectó un área de atrofia corticosubcortical en la región occipital izquierda, que condicionaba una alteración en la morfología de los giros corticales y daba lugar a un patrón de ulegiria, con alteración de la señal en las secuencias potenciadas en T2, sugestivas de áreas de gliosis y con leve aumento del espacio subaracnoideo asociado (Fig. 2). El diagnóstico final fue de epilepsia focal sintomática secundaria a ulegiria occipital izquierda y se inició tratamiento antiepiléptico con oxcarbacepina, con buen control de las crisis.
Figura 1. a) Video-EEG correspondiente a la paciente en el que se observa una actividad irritativa e intercrítica formada por complejos punta-onda occipitales izquierdos; b) Video-EEG: la actividad irritativa posterior desaparece con los ojos abiertos (característico del síndrome de Panayiotopoulos) y vuelve a aparecer con los ojos cerrados.
Figura 2. Resonancia magnética craneal, secuencia en T2 con contraste, proyección axial (a) y coronal (b), en la que se observan áreas occipitales hiperintensas compatibles con ulegiria (flechas).
Caso 2
Niña de 5 años, previamente sana, que consultó por episodios de desconexión del medio junto con clínica vegetativa consistente en náuseas, vómitos, sensación de mareo, palidez y desviación de la mirada a la derecha. Estos episodios solían ocurrir fundamentalmente en vigilia y presentaban una duración variable de segundos a varios minutos. En el video-EEG se objetivaron ondas lentas en la región occipital izquierda. Dada la semiología electroclínica, se clasificó como un probable SP. No obstante, en la exploración se detectó una sutil asimetría (menor fuerza en el hemicuerpo derecho), por lo que se solicitó una tomografía computarizada craneal que mostró una lesión parietooccipital izquierda (Fig. 3a). El estudio se completó mediante una resonancia magnética craneal realizada a los pocos días que fue informada como normal (Fig. 3b), lo que reforzó la sospecha diagnóstica inicial. Aun así, ante la exploración física, la discrepancia entre ambas pruebas de imagen y la recurrencia de crisis, se decidió ampliar el estudio de neuroimagen con una resonancia magnética de mayor resolución (3T) que mostró una imagen compatible con displasia cortical parietooccipital izquierda (Fig. 4a). El diagnóstico entonces fue de epilepsia focal sintomática secundaria a displasia cortical parietooccipital izquierda, y se inició tratamiento con ácido valproico, que resultó inefectivo, por lo que fue sustituido posteriormente por lamotrigina, que controló las crisis durante dos años. Tras este período asintomática, la niña volvió a presentar crisis con semiología más abigarrada caracterizadas por aura visual, desconexión del medio, disartria y vómitos, con cefalea poscrítica. Se ensayaron diversos fármacos antiepilépticos (carbamacepina, oxcarbacepina, clobazam) que no fueron eficaces, por lo que se derivó a la unidad de cirugía de la epilepsia. Antes de ser valorada en dicha unidad, la paciente comenzó a presentar cierta discapacidad motora, disminución del rendimiento escolar con dificultades atencionales y disminución de la agudeza visual, por lo que fue valorada por oftalmología y se le detectó un edema de papila bilateral. Se realizó entonces una resonancia magnética urgente que puso de manifiesto una extensa área hiperintensa que ocupaba prácticamente la región temporoparietooccipital izquierda compatible con un xantoastrocitoma pleomórfico (Fig. 4b). El tumor fue resecado parcialmente y se le administró tratamiento quimioterápico coadyuvante. En la actualidad (11 años después de la cirugía) sigue en tratamiento con quimioterapia; en los últimos controles de video-EEG se observa una lentificación temporal posterior izquierda de carácter lesional (Fig. 5). La niña tiene buen control de las crisis en biterapia con levetiracetam y oxcarbacepina.
Figura 3. a) Tomografía computarizada craneal realizada al inicio del cuadro: se observa una lesión corticosubcortical parietooccipital izquierda hiperintensa de bordes mal definidos (marcada con flecha); b) Resonancia magnética craneal, realizada al inicio del cuadro: proyección coronal en secuencia en T2 con contraste (izquierda) y transversal en secuencia en T1 (derecha), informada como normal.
Figura 4. a) Resonancia magnética craneal, proyección coronal en secuencia en T2 con contraste: se objetiva displasia cortical parietooccipital izquierda (flecha); b) Resonancia magnética craneal realizada a los cuatro años de inicio del cuadro, proyección coronal en secuencia en T2 con contraste (izquierda) y transversal en secuencia en T1 (derecha): se observa una área hiperintensa que ocupa prácticamente toda la región temporoparietooccipital izquierda, compatible con un xantoastrocitoma pleomórfico.
Figura 5. Video-EEG reciente (tras resección quirúrgica y con tratamiento antiepiléptico con levetiracetam y oxcarbacepina) en el que se observa una ligera lentificación temporal posterior izquierda (lesional) y alguna onda aguda (marcadas con un círculo rojo).
Discusión
El SP fue descrito inicialmente por el autor que da nombre al síndrome en 1989 [3], y en 2006 la ILAE lo conceptualizó como una entidad con características típicas dentro del grupo de las epilepsias focales benignas de la infancia [1]. Sus manifestaciones clínicas cardinales son las autonómicas, y las más frecuentes son las náuseas y los vómitos, asociados a crisis motoras simples que pueden o no generalizarse posteriormente [3]. Debido a que en ocasiones la clínica no asocia claramente movimientos clónicos o tónicos (en un 10% de los pacientes se presenta exclusivamente como un estado de mal disautonómico), con cierta frecuencia se producen diagnósticos erróneos, los más típicos de los cuales son gastroenteritis, encefalitis, síncopes, migraña, trastornos del sueño y reflujo gastroesofágico [4,5].
El diagnóstico diferencial se suele establecer fácilmente mediante la realización de un video-EEG (en el 90% de los casos muestra la presencia de complejos de puntas y ondas lentas focales de gran amplitud y morfología funcional, principalmente en las regiones occipitales, aunque pueden estar presentes en cualquier localización), aunque es preciso remarcar que el video-EEG intercrítico puede ser normal (10%), mostrar paroxismos occipitales (lo más frecuente) o extraoccipitales (30%) [2].
Por otra parte, el diagnóstico de SP puede no ser siempre correcto ante un niño que presenta crisis con semiología disautonómica y focal, incluso si el electroencefalograma muestra alteraciones focales. En este sentido, muchos autores, incluyendo el propio Panayiotopoulos, recomiendan la realización de una prueba de neuroimagen, si bien no existe consenso en este punto [3]. En la bibliografía se describen anomalías en las resonancias magnéticas craneales en un 10-20% de los casos en los que se realiza una prueba de imagen [2]. Para algunos autores, el hallazgo de una resonancia magnética patológica en un paciente con SP forzosamente induce a recategorizar al paciente dentro del grupo de las epilepsias sintomáticas. Para otros, sin embargo, esto no siempre es así, ya que en algunos casos podría tratarse de lesiones ‘coincidentes’ que no alteran ni la evolución ni el pronóstico [6].
Sin duda se trata de un aspecto polémico en cuanto al diagnóstico del SP. Es interesante señalar que, si bien en la epilepsia benigna de la infancia sí existen guías (por ejemplo, la NICE británica) que claramente desaconsejan la realización de una neuroimagen [7], no existen guías similares para el SP. En nuestra unidad, por protocolo se realiza una resonancia magnética craneal a todos los niños con diagnóstico de SP, al igual que muchos otros autores y en muchos otros centros. A modo de ejemplo, en la serie de Specchio et al, al 98% de los niños con SP (n = 93) se le había realizado una prueba de imagen [8]. Por otra parte, en publicaciones recientes, otros autores no consideran necesaria esta prueba en todos los casos, si bien las indicaciones para su realización son bastante inespecíficas [2].
En los dos casos que presentamos, los pacientes mostraban clínica muy sugestiva de SP: crisis nocturnas, con semiología disautonómica y desconexión del medio. En ambos casos, el video-EEG mostraba alteraciones occipitales, lo que apoyaba aún más la sospecha inicial. Aunque en el caso 2 la exploración era anormal (focalidad motora con debilidad en el hemicuerpo derecho), en el caso 1 la exploración era rigurosamente normal, y se realizó el diagnóstico por neuroimagen que en nuestra unidad se efectúa por protocolo.
Tal vez el caso 2 es el más interesante, ya que si bien la tomografía computarizada inicial mostraba una lesión parietooccipital, ésta no se confirmó mediante la primera resonancia magnética (Fig. 3). Con posterioridad, una segunda resonancia de 3 T mostró una imagen compatible con displasia cortical (Fig. 4a) que finalmente resultó ser un xantoastrocitoma pleomórfico (Fig. 4b).
Es bien conocida la asociación entre los tumores supratentoriales y las displasias corticales focales. Recientemente se está empezando a comprender que los tumores de bajo grado pueden asociarse a lesiones displásicas de la corteza adyacente, lo que generaría una patología dual y altamente epileptógena. En este sentido, existe el debate en los centros de cirugía de la epilepsia sobre la conveniencia de resecar los tumores exclusivamente o resecar el proceso tumoral y el tejido circundante [9,10]. En esta paciente, nuestra opinión es que siempre se trató de un proceso tumoral con un diagnóstico radiológico inicial erróneo.
En conclusión, en ambos casos, la presentación inicial fue compatible con un SP, pero se objetivaron alteraciones estructurales que modificaron el diagnóstico. Por eso consideramos necesaria la indicación sistemática de resonancia magnética craneal ante la sospecha clínica de SP a fin de descartar una etiología estructural.
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RESUMEN
Introducción La tromboflebitis del seno cavernoso es una enfermedad infecciosa grave con alta mortalidad y morbilidad. Su diagnóstico suele ser tardío y requiere múltiples visitas a urgencias en la mayoría de casos, y el pronóstico es altamente dependiente de su rápido tratamiento. A pesar de su gravedad, la evidencia con respecto al tratamiento con corticoides y anticoagulación es escasa y controvertida. Entre sus complicaciones se encuentra la arteritis, la cual puede confundirse con una vasculitis de mediano-gran vaso, como en este caso. Caso clínico Mujer de 26 años, que acude por una cefalea y un edema palpebral izquierdo. En las pruebas de imagen se evidencia trombosis del seno cavernoso izquierdo y una estrechez importante de la arteria carótida interna. Se interpreta el cuadro como secundario a un proceso vascular inflamatorio y se inician corticoides, con buena respuesta. Sin embargo, al poco tiempo se presenta fiebre y edema palpebral contralateral. En los hemocultivos se obtiene un crecimiento de Streptococcus intermedius y se diagnostica una tromboflebitis del seno cavernoso. A pesar del inicio de antibióticos y anticoagulación, sufre una hemiplejía derecha secundaria a la formación de abscesos frontotemporales. Se procede al drenaje quirúrgico y la paciente cursa con buena evolución. Ante la ausencia de otros focos infecciosos, y debido a la procedencia oral del germen, se realiza una exodoncia múltiple profiláctica. Conclusión Se recomienda considerar la tromboflebitis como una opción diagnóstica tanto en las cefaleas con síntomas oculares como en la arteritis de mediano-gran vaso para su tratamiento oportuno.
Palabras claveStreptococcus intermediusAbscesos cerebralesArteritis de la carótida internaCefalea holocranealEdema palpebraltromboflebitis del seno cavernoso CategoriasInfecciones
TEXTO COMPLETO
Introducción
La tromboflebitis del seno cavernoso es un proceso infeccioso raro, pero grave, que surge de la extensión secundaria al seno cavernoso de un foco infeccioso por medio de tres mecanismos: por una extensión directa de una infección en la región otorrinolaringológica, por diseminación hematógena, o secundaria a un traumatismo craneoencefálico penetrante o neurocirugía. La correcta identificación del mecanismo es importante para el tratamiento y la prevención de futuros eventos.
Caso clínico
Mujer de 26 años, procedente de Honduras y residente en España desde los últimos dos años, sin antecedentes patológicos ni hábitos nocivos, que consulta al servicio de urgencias por cefalea opresiva holocraneal de diez días de evolución. Se realizan analíticas sanguíneas y una tomografía axial computarizada craneal no contrastada, y se le da el alta al resultar anodinas todas las pruebas.
Regresa al servicio de urgencias 48 horas después por aumento de la cefalea y edema palpebral izquierdo. Afirma tener una sensación distérmica no cuantificada, pero niega una clínica infecciosa, diplopía, foto/sonofobia o déficits sensitivomotores.
Aparenta una desnutrición leve-moderada, está alerta, pero decaída, y con mal estado general. Presenta febrícula (37,3 °C) y leve taquicardia (104 latidos/min), sin alteración hemodinámica ni respiratoria. Se aprecia un importante edema periorbitario eritematoso izquierdo que impide la apertura ocular espontánea, calor y dolor al tacto, proptosis y dolor en los movimientos oculares, sin paresias oculomotoras. No hay signos de irritación meníngea y el resto de la exploración neurológica es normal.
Se sospecha una patología venosa intracraneal debido a la rápida progresión clínica y se confirma, en la fase venosa de la angiotomografía, una trombosis del seno cavernoso izquierdo. Asimismo, se objetivan cambios en su analítica sanguínea: se evidencia una leucocitosis de 16.590/mm3 con desviación izquierda y una velocidad de sedimentación globular de 97 mm/h. Ante una posible infección, se extraen hemocultivos. El resto de la analítica, incluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana y la lúes, es anodino, al igual que la radiografía de tórax y el electrocardiograma.
Se ingresa a la paciente y se solicita una resonancia magnética craneal con angiorresonancia para esclarecer los hallazgos de la angiotomografía, que revela un engrosamiento concéntrico de la pared de los segmentos C2-C5 de la arteria carótida interna compatible con una arteritis de mediano-gran vaso (Fig. 1), asociada a cambios inflamatorios del seno cavernoso izquierdo y trombosis de la vena oftálmica ipsilateral, además de paquimeningitis. Se realiza una punción lumbar con salida de líquido cefalorraquídeo a presión normal, en agua de roca, leucocitos 65/mm3 (71% polimorfonucleares, 19% mononucleares), sin presencia de hematíes, 44 mg/dL de proteínas y 88 mg/dL de glucosa (en la sangre: 172 mg/dL).
Figura 1. Resonancia magnética craneal T2W (a) y angiorresonancia (b). Arteria carótida interna izquierda con engrosamiento concéntrico de su luz en su porción intracraneal (flechas) en comparación con su contralateral sana.
Ante la sospecha de una enfermedad inflamatoria autoinmune y una trombosis del seno cavernoso consecuente, se inician bolos de corticoides y anticoagulación con heparinas de bajo peso molecular. A las 24 horas, se aprecia una importante mejoría sintomática y del edema periorbitario izquierdo. El resultado preliminar de los hemocultivos es un crecimiento de un germen grampositivo en cadenas, por lo que se suspenden los corticoides y se inicia la administración de 2 g/8 h de amoxicilina/clavulánico.
Al día siguiente, presenta una intensa cefalea holocraneal y fiebre (38,5 °C), junto con un edema periorbitario derecho. Una nueva angiotomografía revela un síndrome cavernoso bilateral. En búsqueda de una causa inflamatoria, se solicita una tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (Fig. 2), que revela un foco de hipercaptación en la región periorbitaria izquierda, que es negativa para la vasculitis. En el estudio de extensión se obtiene una IgG positiva para el virus varicela zóster, y el resto de la serología es negativo (virus hepatotropos y anticuerpos anti-Trypanosoma cruzi). Los anticuerpos antinucleares, el complemento, los anticuerpos anticitoplasma de neutrófilos y el anticoagulante lúpico son negativos.
Figura 2. Tomografía por emisión de positrones-tomografía axial computarizada craneal: se observa un foco de hipercaptación en la región pretarsiana izquierda que respeta el lado derecho.
Se confirma el crecimiento de Streptococcus intermedius sensible a la penicilina en los hemocultivos previos y se ajusta el tratamiento a 4 MU/4 h de penicilina sódica por vía intravenosa. Se realiza un ecocardiograma transesofágico, sin vegetaciones ni valvulopatías.
Tras una semana estable, se presenta somnolencia y febrícula, y se evidencian lesiones temporales izquierdas compatibles con infartos venosos hemorrágicos en la resonancia magnética craneal. Se decide sustituir la heparina de bajo peso molecular por heparina no fraccionada. Una semana después, se presenta cefalea bifrontal, vómito y paresia braquial derecha. Una nueva resonancia magnética craneal revela cambios inflamatorios y edema vasógeno compatibles con cerebritis y abscesos cerebrales (Fig. 3).
Figura 3. Resonancia magnética craneal T2W que revela cambios inflamatorios en la región temporal izquierda compatibles con cerebritis y formación de abscesos que provocan desplazamiento de la línea media de 7 mm y herniación uncal.
Se procede a realizar una lobectomía parcial temporal y el drenaje de abundante material purulento. En los cultivos se aísla el mismo germen que en la sangre. Cursa una buena evolución posquirúrgica, sin complicaciones.
Dado que el germen implicado es de procedencia oral, se consulta con el servicio de cirugía maxilofacial, que considera una exodoncia múltiple por múltiples caries. En total, la paciente está ingresada durante dos meses, durante los cuales se administra penicilina sódica durante cuatro semanas, y se obtienen hemocultivos negativos. Se otorga el alta estando asintomática y se le da acenocumarol durante un período de seis meses. No hay recurrencias y la resonancia magnética craneal de control es negativa a los seis meses de seguimiento.
Discusión
Gracias a las técnicas de imagen y a la antibioticoterapia temprana, la mortalidad de la tromboflebitis del seno cavernoso ha disminuido de un 80% a un 14-30%, pero aún presenta un riesgo del 23-50% de desarrollar secuelas [1]. Pese a que la incidencia de tromboflebitis de origen infeccioso ha disminuido en los países desarrollados, es importante considerarla ante el diagnóstico de una trombosis venosa cerebral por su potencial tratamiento curativo.
En nuestro caso, los hallazgos venosos en la angiorresonancia se interpretaron como secundarios a una vasculitis. Consecuentemente, se iniciaron bolos de corticoides, lo que dio lugar a una mejoría notable. Sin embargo, ocurrió un empeoramiento importante junto con un edema de su ojo previamente sano. Este declive de su condición se puede justificar tanto por la suspensión de los corticoides como por el retraso del inicio de los antibióticos.
Se cultivó S. intermedius sensible a la penicilina, que es un comensal de la vía oral y de los aparatos genitourinarios y gastrointestinales. Pertenece al grupo de S. anginosus, junto con S. constellatus y S. anginosus. Es capaz de secretar una citolisina específica de los humanos llamada intermediolisina, cuya concentración se correlaciona con la virulencia del patógeno [2]. Es un germen altamente piógeno, capaz de formar abscesos cerebrales, hepáticos y en las válvulas cardíacas. La gran mayoría de los pacientes presenta alguna comorbilidad (cáncer, cirrosis, diabetes, sinusitis crónica), pero se han descrito casos y series en pacientes sanos [3]. Posiblemente, el foco inflamatorio pretarsiano izquierdo sea el responsable de la tromboflebitis del seno cavernoso en nuestro caso.
A pesar de los antibióticos, la paciente desarrolló múltiples abscesos cerebrales parenquimatosos, que se interpretaron inicialmente como infartos venosos hemorrágicos. Considerando otros hallazgos, el estrechamiento de las arterias carótidas se interpretó como un posible inicio de vasculitis de mediano-gran vaso. Aunque rara, la carotiditis se ha descrito como complicación en casos de tromboflebitis del seno cavernoso [4], provocados por Staphylococcus aureus resistente a la meticilina o por S. anginosus. Se han descrito muchas otras complicaciones: infartos venosos hemorrágicos, y abscesos epidurales y subdurales, incluso en la fosa posterior [5].
En cuanto al tratamiento médico, se recomienda una combinación de una cefalosporina de tercera generación (ceftriaxona 2 g/12 h por vía intravenosa) junto con metronidazol (7,5 mg/kg/6 h por vía intravenosa) durante 3-4 semanas para los abscesos extirpados y durante 4-6 semanas para los aspirados [4]. Se puede añadir vancomicina 750-1.000 mg/12 h si existe sospecha de un germen resistente.
La evidencia a favor de la anticoagulación es escasa, a pesar de su uso extendido en la práctica clínica [6]. Algunos autores recomiendan el uso de heparinas de bajo peso molecular en la hospitalización y luego continuar en el momento del alta con anticoagulantes cumarínicos (razón internacional normalizada: 2-3) o heparinas de bajo peso molecular. Luego, una vez superada la fase aguda, continuar con una pauta durante al menos 4-6 semanas [7]. Individualizando el tratamiento en nuestra paciente y considerando la extensión del proceso trombótico que afectaba a ambos senos cavernosos, consideramos que los beneficios de la anticoagulación superaban a los riesgos.
El diagnóstico inicial por resonancia magnética craneal de un infarto venoso hemorrágico obligó a un cambio a una heparina no fraccionada, dada su mayor facilidad de manejo en caso de complicaciones. Posteriormente, se evidenciaron abscesos que requirieron un abordaje invasivo. La intervención quirúrgica debe considerarse en los casos de deterioro neurológico, masas mayores de 2,5 cm e importante efecto de masa con riesgo de herniación o de masas con localización adyacente a un ventrículo por el riesgo de ventriculitis [8].
Por último, no se ha demostrado un claro beneficio en cuanto al uso de corticoides, además del riesgo de inmunosupresión que conlleva. En una serie de seis pacientes, todos tuvieron una buena evolución y a ninguno se le administraron corticoides [9].
Es importante enfatizar el retraso de los hallazgos en las pruebas de imagen con respecto a la presentación clínica. Nuestra paciente acudió en dos ocasiones al servicio de urgencias para su diagnóstico y fue necesaria una segunda resonancia magnética craneal para detectar los abscesos cerebrales. Este retraso en el diagnóstico no resulta inhabitual en esta patología [9].
La etiología infecciosa de algunas presentaciones es poco frecuente en las sociedades desarrolladas y, por lo tanto, difícil de diagnosticar. En conclusión, enfatizamos la importancia de excluir precozmente la etiología infecciosa ante un síndrome del seno cavernoso y considerar sus variadas complicaciones.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La etiología del retraso mental autosómico dominante 1, también conocido como pseudo-Angelman, trastorno del neurodesarrollo asociado a MBD5 o haploinsuficiencia MBD5, radica en una microdeleción del cromosoma 2q23.1 o en una alteración específica del gen MBD5, que constituye la mínima región afectada en la citada microdeleción. Objetivo Comunicar el caso de una niña con una mutación heterocigota y de novo en el gen MBD5 asociada a heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria. Caso clínico Niña de 8 años, seguida evolutivamente desde los 18 meses por presentar la asociación de discapacidad intelectual y retraso motor graves, ausencia de desarrollo del lenguaje, hipotonía segmentaria, frente ancha y cifoescoliosis. En la resonancia magnética cerebral se observó la presencia de una heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria parietooccipital de predominio izquierdo. En el exoma se detectó la variante de novo c.397+1G>C en heterocigosis en el gen MBD5. Conclusión Constituye la primera observación con una mutación heterocigota en el gen MBD5 asociada a un trastorno en la migración neuronal.
Palabras clavediscapacidad intelectualGen MBD5Heterotopía en banda bilateralHipotoníaPolimicrogiriaRetraso del lenguajeRetraso motor
TEXTO COMPLETO
Introducción
La etiología del retraso mental autosómico dominante 1 (MRD1) (MIM: 156200), también conocido como pseudo-Angelman, trastorno del neurodesarrollo asociado a MBD5 o haploinsuficiencia MBD5 [1,2], radica en una microdeleción del cromosoma 2q23.1 o en una alteración específica (deleción o mutación) del gen MBD5 (mehtyl-CpG binding domain 5), de la misma familia que el gen MECP2 (MIM: 611472), que constituye la mínima región afectada en la citada microdeleción [3,4] y del que se conocen dos isoformas [5]. Se acepta que este gen, que contiene diez exones codificantes y cinco no codificantes [6], interviene en la regulación de la expresión génica neuronal y actúa como un factor de transcripción [3,4]. Los aspectos clínicos fundamentales de la microdeleción 2q23.1 y de la disrupción del gen MBD5 incluyen discapacidad intelectual de moderada a grave, afectación grave del lenguaje, alteraciones conductuales concordantes con el espectro autista, talla baja y rasgos dismórficos peculiares [1,2,7]. El 84% de los rasgos fenotípicos se observa tanto en una alteración específica del gen MBD5 como en la microdeleción del cromosoma 2q23.1, lo que sugiere que el fenotipo general del síndrome se debe principalmente a la haploinsuficiencia del gen MBD5 [4]. Sus aspectos clínicos son aparentes en mayor o menor medida en todos los individuos con inactivación de novo de uno de los alelos del gen MBD5; sin embargo, se ha observado la existencia de heterogeneidad fenotípica [8]. La mayoría de las microdeleciones del cromosoma 2q23.1 son de novo, mientras que hasta el 10% de las alteraciones específicas del gen MBD5 se heredan a partir de un progenitor con afectación leve, lo que indica una herencia autosómica dominante, una penetrancia incompleta o una expresividad variable [1]. Otra posibilidad que se debe tener presente cuando el estudio genómico de los padres es normal es la existencia de mosaicismo germinal en uno de los progenitores [2].
En la etiología genética de los trastornos en la migración neuronal participan diferentes genes en estrecha dependencia con el tipo específico de trastorno. En concreto, en las heterotopías laminares subcorticales (en banda o ‘doble corteza’), habitualmente el gen responsable, de transmisión dominante, suele ser el de la doblecortina DCX, situado en el cromosoma Xq22.3-q23, aunque también en ocasiones su causa radica en el gen LIS1 PAFAH1B1, situado en el cromosoma 17p13.3 [9].
Consideramos de interés comunicar el caso de una niña con una mutación de novo en heterocigosis en el gen MBD5 asociada a heterotopía en banda bilateral y polimicrogiria, asociación que no observamos descrita en la bibliografía revisada.
Caso clínico
Niña de 18 meses de edad, remitida por el servicio de pediatría del hospital correspondiente a su área sanitaria por presentar desfase en el neurodesarrollo. Es el primer y único hijo de padres jóvenes, no consanguíneos y sin antecedentes familiares patológicos reseñables. El embarazo fue normal y el parto fue a término por cesárea debido a pérdida del bienestar fetal. Ingresó a las 9 horas de vida por quejido y ligera dificultad respiratoria, y se detectó una leve hipoglucemia. El cribado neonatal de errores congénitos del metabolismo en la sangre y la orina fue negativo. A los 12 meses sufrió una convulsión febril en el curso de una neumonía, y se señala la presentación de una otitis serosa con hipoacusia secundaria. Las primeras alertas surgieron hacia los 3 meses de edad al evidenciar que no había alcanzado el control cefálico, ítem no logrado de forma evolutiva hasta el año de edad. No había alcanzado sedestación estable ni un adecuado uso manual. No emitía ninguna expresión verbal propositiva, balbuceaba y gritaba, y no había adquirido estrategias de comunicación no verbales, como señalar con el dedo. El interlocutor debía adivinar sus intenciones y no adquirió conductas de mirada compartida. No refería dificultades deglutorias, dormía bien y no presentaba apneas. En el hospital correspondiente a su área sanitaria se habían realizado las siguientes exploraciones: resonancia magnética cerebral, electroencefalograma, cribado genético del síndrome de Prader-Willi, reacción en cadena de la polimerasa para citomegalovirus en la orina, amoniemia y cuantificación de aminoácidos en la sangre y la orina, que fueron normales o negativos. A partir de esa fecha acude a rehabilitación en el hospital de su área sanitaria.
En la exploración física destacaba un perímetro craneal en el percentil 50, buen estado general, ausencia de rasgos dismórficos significativos, salvo una frente ancha, cifoescoliosis estructural con convexidad izquierda y ausencia de respuesta a la llamada por su nombre, pero sí hacia otros estímulos acústicos, como el sonido de un móvil. No mantenía contacto visual con el explorador, pero fijaba y seguía la luz con la mirada. Había alcanzado control cefálico, pero no así una sedestación estable. Adoptaba una posición gravitatoria de las extremidades inferiores, con postura de libro abierto. Su movilidad global era pobre y presentaba atrofia de las extremidades inferiores de predominio distal, arreflexia aquílea y reflejos rotulianos débiles. Llevaba la mano hacia objetos a su alcance, pero no los manipulaba, se limitaba a desplazarlos sobre la mesa y no se desembarazaba de una prenda de ropa colocada en su cara. Globalmente, se evidenciaba un proceso que asociaba hipotonía de predominio segmentario, retraso global grave del desarrollo con conductas de intersubjetividad muy alteradas, posible hipoacusia y cifoescoliosis. El cribado etiológico posterior mostró elevación del ácido láctico en la sangre en dos determinaciones, con normalidad de los ácidos orgánicos en la orina, guanidinoacetato y creatina en la orina, reacción en cadena de la polimerasa para citomegalovirus en la sangre y la orina de la muestra de cribado metabólico neonatal, electromiografía y electroneurografía, cariotipo y estudio de genoma completo mediante array de polimorfismo de nucleótido simple. Los potenciales evocados auditivos de tronco mostraron inicialmente un patrón de hipoacusia de transmisión bilateral, que se normalizó posteriormente. El electroencefalograma registró un trazado deficientemente estructurado para su edad y con breves brotes paroxísticos bilaterales sin correlato clínico. Ante la presencia de hipotonía con elevación sostenida del ácido láctico en la sangre, se realizó una biopsia del músculo vasto externo izquierdo que no mostró alteraciones en la microscopia óptica ni electrónica, deficiencia de complejos de cadena respiratoria mitocondrial ni variantes patológicas en el estudio de ADN mitocondrial. Una nueva resonancia magnética cerebral realizada en nuestro centro a la edad de 5,5 años evidenció una ligera dilatación ex vacuo del sistema ventricular supratentorial y leve dilatación de los espacios subaracnoideos, con disminución global del volumen de la sustancia blanca, heterotopía en banda periventricular y complejo esquisencefalia/polimicrogiria parietooccipital de predominio izquierdo (Figura). Un estudio posterior mediante secuenciación de nueva generación (Ion Proton Sytem) de la región codificante y de las regiones intrónicas flanqueantes del exoma no mostró alteraciones relevantes en los siguientes genes implicados en la migración neuronal: ACTB, ACTG1, DCX, DYNC1H1, KIF2A, PAFAH1B1, RELN, TUBA8, TUBB2B, TUBB3 y TUBB4A. El único hallazgo en el análisis del exoma fue la presencia de la variante c.397+1G>C en heterocigosis en el gen MBD5, lo que condiciona una sustitución de un nucleótido en la primera posición del intrón 8, que previsiblemente provoca la eliminación del sitio aceptor de splicing y la consiguiente alteración de la proteína. Esta mutación no se ha descrito previamente en pacientes y en controles sanos, y se descarta su presencia en los progenitores.
Figura. Resonancia magnética cerebral, cortes axiales IR: ligera dilatación ex vacuo del sistema ventricular supratentorial y de los espacios subaracnoideos, con disminución global del volumen de la sustancia blanca. a) Heterotopía en banda periventricular; b) Complejo esquisencefalia/polimicrogiria en la región parietooccipital izquierda.
Actualmente, con 8 años de edad, su perímetro craneal persiste en el percentil 50, el peso está en el percentil 3, y la talla, en el percentil 25. Logra mantener una sedestación con ayuda, no ha alcanzado bipedestación ni capacidad de desplazamiento, no ha desarrollado lenguaje y presenta una gran cifoescoliosis torácica, una ligera hipotonía axial, contracturas en ambos tobillos y reflejos miotáticos deprimidos. Se fija en los objetos y los manipula parcialmente con tendencia a llevarlos a la boca, obedece órdenes sencillas, no presenta rasgos dismórficos ni megalias, y no tiene movimientos involuntarios ni estereotipias. En ningún momento se han observado convulsiones o crisis con alteración o pérdida de la conciencia.
Durante todo este tiempo se le ha sometido a fisioterapia y estimulación psicomotora, y recibe educación especial. Las contracturas de los tobillos se tratan con infiltraciones de toxina botulínica, observándose una ligera mejoría. Para el control de la cifoescoliosis usa un corsé, y está pendiente de su corrección quirúrgica.
Discusión
La prevalencia de la haploinsuficiencia MBD5 se desconoce. En tres cohortes compuestas por 4.808 individuos que cumplían criterios del espectro autista, se observó que estaba presente aproximadamente en el 1% [4]. Se ha identificado en diferentes latitudes del planeta y se ha observado en todos los grupos étnicos [2].
Su presencia se debe sospechar ante la asociación de los siguientes hechos clínicos: discapacidad intelectual, habitualmente de moderada a grave, retraso motor, trastorno grave del lenguaje, convulsiones, trastornos del sueño, hipotonía, dificultades para la alimentación –a menudo relacionadas con la hipotonía–, capacidad de atención alterada, comportamiento compatible con el espectro autista, autolesiones o conducta agresiva [1,2,4]. En la tabla se especifican según su frecuencia todos sus posibles datos clínicos conocidos [1]. Las anomalías craneofaciales son más frecuentes y graves en las grandes deleciones del cromosoma 2q23.1 que cuando se afecta únicamente el gen MBD5, y lo mismo acontece con la ataxia, la hiperfagia, el retraso de crecimiento posnatal y el acortamiento del quinto dedo de las manos y los pies, y estas diferencias se atribuyen a la participación de otros genes delecionados [4]. Debemos resaltar que nuestra paciente, al margen de la discapacidad intelectual y el retraso motor graves, de la ausencia de desarrollo del lenguaje y de la hipotonía, solamente asociaba la presencia de frente ancha y cifoescoliosis.
Las manifestaciones clínicas descritas en la haploinsuficiencia MBD5 también se pueden observar en otros trastornos genéticos, motivo por el cual es fundamental establecer el diagnóstico diferencial con otros trastornos del neurodesarrollo con los que existe cierto grado de solapamiento, en especial con las siguientes entidades o síndromes: Smith-Magenis, Angelman, Prader-Willi, Pitt-Hopkins, Rett, X frágil, Kleefstra y Koolen-De Vries [1,2,7]. Otra entidad con la que comparte algunos datos clínicos fundamentales es el síndrome de microduplicación del cromosoma 2q23.1 (Tabla), en el que suele existir una sobreexpresión del gen MBD5 [1].
Tabla. Aspectos clínicos de la haploinsuficiencia MBD5 (modificado de [1]).
Consistente (≥ 80%)
Frecuente (≥ 50%)
Ocasional (≤ 50%)
Retraso del desarrollo a
Discapacidad intelectual a
Dificultades alimentarias infantiles
Hipotonía/tono muscular anormal a
Retraso motor a
Convulsiones
Trastornos del lenguaje a
Comportamiento autista a
Estereotipias
Distraibilidad/capacidad de atención corta
Trastornos del sueño a
Talla baja
Microcefalia
Anomalías nasales a
Anomalías del oído externo a
Boca ancha a
Boca abierta
Estreñimiento
Ataxia/marcha inusual
Retraso del crecimiento posnatal
Autolesiones
Agresión/rabietas
Hiperfagia
Retraso del crecimiento
Obesidad
Frente ancha
Cejas gruesas/arqueadas
Anomalías oculares a
Bermellón, labio superior delgado a
Bermellón, labio superior en carpa
Comisuras bucales redondeadas
Anomalías dentales
Ansiedad
Aleteo de las manos
Hiperactividad
Conducta feliz inapropiada
Hirsutismo
Braquicefalia
Sinofridia
Hipotelorismo
Hipoplasia facial media
Dientes muy espaciados a
Lengua grande, macroglosia
Braquidactilia
Quinto dedo de las manos y los pies corto a
Brecha de sandalia a
Anomalías cardiovasculares
Laxitud articular
Escoliosis
a Hechos observados en la microduplicación 2q23.1.
Su diagnóstico se establece demostrando la presencia de la alteración genética subyacente, iniciando su orientación diagnóstica mediante la realización de un array de polimorfismo de nucleótido simple, ya que aproximadamente en el 90% de las ocasiones la causa radica en una microdeleción del cromosoma 2q23.1, mientras que la presencia de una deleción intragénica de uno o más exones del gen MBD5 está presente aproximadamente en el 5% de las ocasiones. Un hecho similar acontece con la existencia de una mutación heterocigota y patógena en el citado gen, presente en el 5% restante; excepcionalmente, puede existir un reordenamiento equilibrado del cromosoma 2q23.1 que afecte al gen MBD5 [1,2,4].
Un aspecto que consideramos sumamente importante en la presente observación es su asociación con un trastorno en la migración neuronal, hecho que no observamos descrito en la bibliografía revisada y que no se incluye entre sus manifestaciones clínicas o paraclínicas [1,2,4,7]. De las publicaciones que incluyen en su casuística los resultados de técnicas de neuroimagen, únicamente se hace referencia a la existencia en la resonancia magnética de una niña de múltiples focos de hiperseñal bilaterales en la sustancia blanca subcortical con predominio en los lóbulos frontales [10]. Excluida la participación de alguno de los genes implicados directamente en la migración neuronal, incluidos los genes a/β tubulinas, que en ocasiones pueden condicionar una alteración en el desarrollo cerebral con características muy parecidas a las observadas en la paciente [9], desconocemos los motivos exactos de dicha asociación y si existe una relación directa entre ambas. Debido a que el gen MBD5 interviene en la regulación de la expresión génica neuronal actuando como un factor de transcripción [3,4], cabe la posibilidad de que la citada alteración tenga alguna relación con esta función del gen, al margen de que también pueda desempeñar algún papel el tipo de mutación, no descrita previamente, o que se dé la conjunción de ambas circunstancias.
Por lo mencionado, se considera justificada la realización de una neuroimagen, preferiblemente una resonancia magnética, en todos los pacientes con haploinsuficiencia MBD5.
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RESUMEN
Introducción Mycobacterium bovis es una causa infrecuente de tuberculosis del sistema nervioso central en España, del cual existen pocos casos descritos en la bibliografía. Desde la pasteurización obligatoria de la leche y la implementación de programas de erradicación del ganado infectado, la enfermedad esporádica humana con este organismo ha disminuido drásticamente en los países desarrollados. Caso clínico Varón inmunoafectado de 71 años, que presentaba una lesión lítica esporádica en la calota. Se realizó una craneotomía de la lesión y los resultados de microbiología fueron positivos para M. bovis, por lo que se inició tratamiento con terapia antituberculosa. A pesar del tratamiento correcto, el paciente desarrolló un absceso tuberculoso, que requirió un tratamiento quirúrgico agresivo, seguido de una complicación con una fístula supurativa. Sobre la base del tratamiento descrito para la linfadenitis tuberculosa, se decidió realizar un tratamiento conservador de la fístula supurativa, sin realizar nuevas limpiezas del lecho quirúrgico, y mantener de manera prolongada la terapia antituberculosa (isoniacida + rifampicina + etambutol + moxifloxacino + esteroides durante 12 meses), con lo que presentó una buena evolución clínica. Conclusiones Hasta la fecha, éste es el primer caso descrito de una fístula supurativa después de la resección de un absceso cerebral causado por M. bovis, por lo que no existe en la bibliografía artículo alguno que describa el tratamiento adecuado de esta complicación.
Palabras claveMycobacterium bovisAbsceso tuberculosoFístula supurativaLesión ósea lítica en calotaTerapia antituberculosaTuberculoma CategoriasInfecciones
TEXTO COMPLETO
Introducción
Las infecciones del sistema nervioso central (SNC) causadas por Mycobacterium bovis son infrecuentes, y existen pocos casos descritos en la bibliografía. La mayoría de los casos notificado se han relacionado con el bacilo de Calmette-Guérin (BCG), una cepa viva atenuada de M. bovis wild type, que se usa en el tratamiento del carcinoma de vejiga superficial y para la vacunación contra la tuberculosis [1]. Son excepcionales los casos descritos de infección del SNC por M. bovis wild type.
M. bovis es una de las siete especies incluidas en el complejo denominado M. tuberculosis [2]. Desde la pasteurización obligatoria de la leche y la implementación de programas de erradicación del ganado infectado, la enfermedad humana esporádica con este organismo ha disminuido drásticamente en los países desarrollados. Sin embargo, en otras naciones con programas de erradicación menos rigurosos o consumo de leche no pasteurizada, la morbilidad y la mortalidad por M. bovis sigue siendo un problema significativo [3].
Presentamos un caso poco frecuente en un paciente inmunoafectado, que presentó una lesión lítica esporádica en la calota, seguida de un absceso cerebral y una fístula supurativa causada por M. bovis.
Caso clínico
Varón de 71 años que presentaba como antecedentes de interés un trasplante hepático un año antes debido a hipertensión portal relacionada con hiperplasia nodular regenerativa, en tratamiento inmunosupresor con prednisona, tacrolimús y micofenolato de mofetilo, y profilaxis con trimetoprim-sulfametoxazol.
Acudió al servicio de urgencias debido a un traumatismo craneoencefálico tras una caída accidental. Se realizó una tomografía computarizada craneal, que reveló una lesión lítica ósea en la calota, sin otros hallazgos relevantes (Fig. 1).
Figura 1. a) Tomografía axial computarizada de cabeza: la ventana ósea revela una pequeña área lítica focal; b) Resonancia magnética craneal: imagen sagital potenciada en T1 que muestra una colección epidural que infiltra e invade el seno sagital superior; c) Resonancia magnética craneal posquirúrgica: imagen sagital potenciada en T1 que muestra una lesión hipointensa, presenta un nivel hidroaéreo dentro de la lesión y edema perilesional; d) Imagen axial potenciada en T2 que muestra una lesión isointensa con un contorno hiperintenso; e) Imagen sagital potenciada en T1 que muestra una lesión con realce en anillo.
La exploración física y neurológica fueron rigurosamente normales, pero dado el historial médico y los hallazgos radiológicos, el estudio se completó con una resonancia magnética (RM) craneal. La RM mostró una lesión lítica en el hueso frontal derecho con una pequeña colección epidural (Fig. 1). Ante la falta de otros hallazgos, se decidió realizar una biopsia programada de la lesión craneal. El paciente acudió nuevamente a urgencias con fiebre y convulsiones, por lo que finalmente se realizó una craneotomía. La lesión era más amarillenta y blanda que el resto de tejido óseo, y se observó una pequeña colección epidural de aspecto seropurulento que se retiró sin lesionar la duramadre.
Se realizó reacción en cadena de la polimerasa (PCR) urgente (Xpert MTB/RIF) del tejido, que fue positiva para M. bovis, por lo que se inició tratamiento con terapia antituberculosa compuesta por cuatro antibióticos: piracinamida + isoniacida + rifampicina + etambutol. La anatomía patológica mostró una lesión granulomatosa crónica. Se realizó una tomografía computarizada de cuerpo entero sin hallazgos, y los hemocultivos fueron estériles. La prueba de derivado de proteína purificada-Mantoux fue negativa. Finalmente, dos semanas después, en los cultivos creció M. bovis, sensible a todos los tuberculostáticos de primera línea, a excepción de la piracinamida.
Diez días después de la cirugía, el paciente comenzó con fiebre, somnolencia, desorientación y dolor de cabeza. Se realizó una RM que mostró una lesión intraaxial en el lóbulo frontal derecho, con pared gruesa que realzaba en anillo con edema perilesional. Estos hallazgos eran compatibles con un tuberculoma, un absceso tuberculoso o un absceso piógeno posquirúrgico (Fig. 1). Inicialmente, se decidió un manejo conservador. Se retiró el etambutol del tratamiento y se añadió moxifloxacino, debido a su mayor sensibilidad a M. bovis. Después de 20 días de ingreso, el paciente estaba asintomático, y se realizó una RM de control que no mostró cambios significativos, por lo que fue dado de alta con terapia antituberculosa.
Dos meses después se realizó una RM craneal que mostró estabilidad de la lesión, y el paciente permanecía asintomático. Dos meses más tarde acudió nuevamente al servicio de urgencias por dolor de cabeza, somnolencia e inestabilidad de la marcha. Se realizó una nueva RM que reveló un aumento del tamaño de la lesión y más edema perilesional con efecto de masa (Fig. 2). Dado el empeoramiento clinicorradiológico, se realizó una nueva craneotomía y resección de dicha lesión. La lesión afloraba en la corteza e infiltraba el seno sagital superior, el aspecto era violáceo y tenía una consistencia gomosa dura. Se realizó una resección en bloque. La biopsia mostró una lesión compuesta de tejido fibroso con fibroblastos activados e infiltrado inflamatorio de predominio linfoplasmocítario. La PCR fue nuevamente positiva, pero el cultivo de micobacterias fue estéril. El paciente fue dado de alta sin complicaciones y continuó con isoniacida y rifampicina.
Figura 2. Apariencia típica en resonancia magnética de un absceso tuberculoso: a) Imagen axial potenciada en T1 que muestra una masa hipointensa (37 × 24 mm) que ocupa el lóbulo frontal derecho con periferia isointensa y edema perilesional; b) Imagen axial potenciada en T1 con gadolinio que muestra una lesión con una cápsula gruesa, con un intenso realce periférico y un núcleo central caseoso sin realce de contraste; c) Imagen sagital potenciada en T1 con gadolinio que muestra que la lesión alcanza la lesión lítica previa de la calota.
Un mes después acudió a urgencias por dehiscencia de la herida quirúrgica y salida de material seropurulento. Se realizó una reparación quirúrgica urgente y se añadió nuevamente moxifloxacino al tratamiento tuberculostático. Sin embargo, en el postoperatorio, la herida presentó nuevamente dehiscencia asociada a una fístula supurativa. En la RM se observó una buena evolución radiológica, sin nuevos abscesos y menos edema (Fig. 3). Se realizó una nueva intervención para reparar la piel y colocar un drenaje en la cavidad de porencefalia del absceso previamente evacuado, y se mantuvo durante tres semanas. Por el contrario, la herida presentó una nueva dehiscencia que requirió otra cirugía con un injerto autólogo de dermis para reparar el defecto de la piel. Finalmente, tres meses después, el paciente fue dado de alta con isoniacida y rifampicina, y se suspendió el moxifloxacino.
Figura 3. Las imágenes de la fila superior muestran una resonancia magnética craneal realizada un mes después de la última cirugía. Las imágenes sagitales (a) y axiales (b, c) potenciadas en T1 con gadolinio muestran una cavidad de porencefalia con bordes anfractuosos que realzan el contraste, con desaparición del absceso, pero continúan presentando hiperintensidad de señal que se ha extendido hacia el hemisferio izquierdo. Las imágenes de la fila inferior muestran una resonancia magnética craneal realizada después de un año con terapia antituberculosa. Las imágenes axiales (d) y sagitales (e, f) potenciadas en T1 con gadolinio muestran una disminución de la cavidad de porencefalia con pequeñas colecciones subdurales con realce del contraste periférico y mínimos restos de edema.
La evolución clínica y radiológica posterior fue favorable (Fig. 3). No hubo más complicaciones en la herida y el tratamiento tuberculostático se mantuvo durante 12 meses.
Discusión
Se presenta un caso inusual de infección del SNC por M. bovis con un resultado desfavorable a pesar del tratamiento adecuado. Existen pocos informes relacionados con complicaciones tras la vacunación con BCG o tras el tratamiento de un carcinoma de vejiga; y sólo se han descrito unos pocos casos en la bibliografía de infección del SNC [4]. Esta situación se ve favorecida en pacientes con inmunodeficiencia. En nuestro caso, el paciente era un receptor de trasplante de órgano sólido. Nunca había vivido con animales y mucho menos con vacas, siempre había tomado leche pasteurizada y no había recibido tratamiento con BCG atenuado para el cáncer de vejiga, pero fue vacunado contra la tuberculosis con BCG atenuado en la infancia.
La clínica inicial del paciente fue una lesión lítica en el hueso frontal de la calota. La tuberculosis en la calota es una entidad rara. Ocurre sólo en el 0,01% de infecciones por micobacterias. Sin embargo, la incidencia parece estar en aumento, especialmente en los países en desarrollo, debido a la inmunodeficiencia, la desnutrición o las malas condiciones socioeconómicas. En 1842, Ried et al refirieron el primer caso descrito en la bibliografía [5]. Desde entonces, se han descrito algunas series. Entre todos los casos de tuberculosis activa, aproximadamente el 1-2% tiene afectación del sistema esquelético, de los cuales sólo el 0,2-1,3% presenta afectación de la calota [6]. Raut et al presentaron 42 casos de tuberculosis en la calota durante un período de 10 años y concluyeron que era una entidad más frecuente en los jóvenes [7]. Los huesos frontal y parietal están más comúnmente afectados [5,8]. Se cree que puede producirse como consecuencia de la siembra hematógena de bacilos en el díploe por una infección primaria tuberculosa en otras partes del cuerpo.
Especialmente en casos con grandes colecciones extradurales que causan déficit neurológico o grandes inflamaciones del cuero cabelludo, puede ser necesaria una intervención quirúrgica, pero no está indicada para las lesiones pequeñas [6,9,10]. En ocasiones, la cirugía es necesaria para llegar a un diagnóstico definitivo mediante la confirmación microbiológica o histológica [5]. Por el contrario, otros autores proponen un desbridamiento radical y una terapia médica posterior, y en sus series obtienen mejores tasas de respuesta y curación [10,11].
Nuestro paciente presentó una complicación inesperada, al aparecer a los pocos días de la intervención un absceso cerebral. Esta complicación podría deberse a una diseminación linfática o venosa tras la cirugía. Los tuberculomas son relativamente raros en el SNC, representan el 10-30% de las masas intracraneales en áreas endémicas de tuberculosis. La manifestación más común de tuberculosis en el SNC es la meningitis tuberculosa, seguida de los tuberculomas y, por último, de los abscesos tuberculosos [12,13]. Es necesario hacer el diagnóstico diferencial de estas dos últimas entidades. Normalmente, el curso clínico del tuberculoma es subagudo y presenta dolor de cabeza, hipertensión intracraneal, convulsiones y papiledema. Las RM ponderadas en T1 muestran una lesión isointensa en la sustancia gris y pueden tener un borde ligeramente hiperintenso. El absceso tuberculoso se presenta con fiebre, dolor de cabeza y signos focales neurológicos, y la RM ponderada en T2 muestra un área central de hiperintensidad y un mayor efecto de masa y edema [13].
Se han descrito casos de aparición de tuberculomas a consecuencia del inicio del tratamiento de la tuberculosis; este curso de empeoramiento se conoce como ‘respuesta paradójica’ [2,12,14-19].
No obstante, la evolución clinicorradiológica después de cuatro meses de terapia antituberculosa en nuestro paciente no fue la esperada; presentó un empeoramiento clínico y radiológico, por lo que finalmente se realizó una cirugía del absceso. En la bibliografía se describe que inicialmente debe llevarse a cabo un tratamiento conservador y que la cirugía debe reservarse para ciertos casos: si el diagnóstico es dudoso, con características de imagen atípicas o alta sospecha de tuberculoma, pero que no responde a la terapia empírica o aumenta de tamaño. También se propone el tratamiento quirúrgico en los casos en que el paciente presenta datos clínicos de hipertensión intracraneal, déficit neurológico focal o alteraciones de conciencia [12]. En nuestro caso, se realizó una resección radical microquirúrgica. Después de la cirugía, en el examen histopatológico se observó una lesión compuesta de tejido fibroso con fibroblastos activados e infiltrado inflamatorio con predominio linfoplasmocitario. Debe tenerse en cuenta que estas características son más típicas en el tuberculoma que en el absceso tuberculoso [12,13,20,21]. La tinción fue negativa y no se obtuvo crecimiento en los cultivos; sin embargo, la PCR fue positiva para M. bovis. En la bibliografía se ha descrito que la PCR presenta una sensibilidad del 50-55% y una especificidad del 95-100% en el diagnóstico de tuberculosis [13,22].
A pesar de la terapia antituberculosa correcta, el paciente desarrolló una fístula supurativa en la herida que requirió múltiples reparaciones quirúrgicas. Debemos reflejar que en ninguna de las reparaciones quirúrgicas se limpió nuevamente la cavidad del absceso, sólo se realizó la reparación de la piel, lo que requirió en la tercera y última cirugía un injerto cutáneo. Tras revisar la bibliografía en profundidad, éste es el primer estudio que describe una fístula supurativa cerebral debida a M. bovis y su manejo. Se conoce que M. bovis fue históricamente una causa común de linfadenitis tuberculosa. La Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas recomienda la resección quirúrgica de la linfadenitis cervical sólo en circunstancias inusuales, y estas circunstancias no están explícitamente definidas [23-25]. La escisión quirúrgica también debe considerarse como un complemento de la terapia con antibióticos en casos de enfermedad causada por un organismo resistente a los antibióticos o en los casos de reacciones paradójicas incontrolables debidas a la antibioterapia y, por último, en caso de ganglios linfáticos fluctuantes [23-29]. El tratamiento de este paciente se decidió parcialmente sobre la base de la experiencia del tratamiento de la linfadenitis cervical.
Hasta donde sabemos, sólo se han notificado 10 pacientes con infecciones del SNC ocasionadas por M. bovis. La mayoría fueron meningitis por M. bovis. Sólo siete pacientes desarrollaron un tuberculoma, pero ninguno de ellos una fístula supurativa (Tabla) [1,3,21,30-34].
Tabla. Revisión de la bibliografía.
Edad (años)
/Sexo
Presentación
clínica
Factores
de riesgo
Historia de tuberculosis/Vacunación
TC o RM
craneal
Tratamiento
Resultado/Seguimiento
Pedersen et al [30]
6/Mujer
Síntomas de aumento de la presión intracraneal
Leucemia linfoblástica
No/Vacunación
cinco meses antes
Lesión que capta
en anillo (lóbulo
temporal izq.)
Craneotomía + isoniacida + rifampicina + etambutol
Muerte,
10 semanas después
Heath et al [31]
29/Mujer
Fiebre, papiledema, agitación, disartria, hemiparesia izq. leve
Enfermedad
de Hodgkin
Leche cruda y calcificaciones
linfáticas abdominales
Múltiples lesiones cerebrales pequeñas
que realzan el contraste
Biopsia, cuádruple
terapia antituberculosa a
Muerte,
6 semanas después
Guest et al [3]
31/Mujer
Cefalea, dolor en
el cuello, letargo
No
No
Múltiples lesiones cerebrales que
realzan el contraste
Biopsia, isoniacida + rifampicina + etambutol
Muerte,
5 semanas después
Tardieu et al [32]
5/Varón
Fiebre,
signos meníngeos
No
Vacunación a
los 8 días de vida
Hidrocefalia, lesión
que realza el contraste
(lóbulo temporal izq.)
Muestras de LCR/
isoniacida + rifampicina
+ etambutol, 18 meses
Recuperación/
4 años
4/Mujer
Fiebre,
signos meníngeos
No
Vacunación
a los 3 años
TC normal
Muestras de LCR/
isoniacida + rifampicina + etambutol, 18 meses
Recuperación/
3 años
Coppes et al [21]
6/Mujer
Cefalea, fiebre y
rigidez de la nuca
Leucemia linfoblástica
No
Lesión que capta
en anillo (lóbulo
temporal izq.)
Craneotomía + isoniacida + rifampicina + piracinamida, 12 meses
Recuperación/–
Stone et al [33]
3/Mujer
Cefalea, fiebre
Leucemia linfoblástica
No
Hidrocefalia
Muestras de LCR/isoniacida + rifampicina + piracinamida + estreptomicina, 12 meses
Recuperación/–
5/Varón
Cefalea, rinorrea, pérdida de peso
Leucemia linfoblástica
No
TC normal
Muestras de LCR/isoniacida + rifampicina + piracinamida + estreptomicina, 12 meses
Recuperación/–
Golub et al [1]
73/Varón
Cefalea,
mareo, temblor
Carcinoma transicional
de vejiga
No/Tratamiento intravesical con BCG
tres años antes
Tres lesiones que
captan contraste
(frontal izq., temporal
y ganglios basales)
Biopsia + isoniacida
+ rifampicina + etambutol
+ moxifloxacino
Recuperación/–
Sheron et al [34]
74/Varón
Mareo, vértigo, ataxia de la marcha, vómitos
Carcinoma transicional
de vejiga
No/Tratamiento intravesical con BCG
un año antes
Lesión que realza el contraste (cerebelo)
Biopsia + isoniacida
+ rifampicina + etambutol
+ moxifloxacino
Recuperación/–
BCG: bacilo de Calmette-Guérin; LCR: líquido cefalorraquídeo; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada. a Tratamiento no especificado en el artículo.
En conclusión, M. bovis es una causa infrecuente de tuberculosis del SNC en España. La biopsia cerebral o la resección quirúrgica se reservan en caso de duda diagnóstica o de mala evolución a pesar de tratamiento con terapia antituberculosa. Éste es el primer caso descrito hasta la fecha de una fístula supurativa tras la resección de un absceso cerebral causado por M. bovis; por lo tanto, no hay ningún artículo en la bibliografía que trate sobre el manejo de esta complicación. Basándonos en el tratamiento de la linfadenitis tuberculosa, decidimos realizar un tratamiento conservador con terapia antituberculosa (isoniacida + rifampicina + etambutol + moxifloxacino) y sin nuevas limpiezas quirúrgicas del lecho quirúrgico, con lo que obtuvimos una buena respuesta y una buena evolución clínica.
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RESUMEN
Introducción El síndrome HaNDL (headache and neurologic deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis) es una entidad autolimitada y benigna que cursa, como su nombre indica, con aparición de episodios de déficits neurológicos transitorios de naturaleza motora, sensitiva o afásica, y menos frecuentemente visual, de varias horas de duración, acompañados o seguidos de cefalea moderada-grave y linfocitosis del líquido cefalorraquídeo. Su incidencia es baja en la edad adulta, y casi excepcional en la edad pediátrica. La recurrencia de los episodios suele producirse en los primeros tres meses. El pronóstico es excelente. Caso clínico Mujer de 12 años con cefalea frontal intensa que inicia en el décimo día, de forma brusca, clínica de disartria y hemiparesia derecha con posterior afasia e hipotonía generalizada. Tras descartarse mediante exploraciones complementarias y evolución clínica otras entidades, fue finalmente diagnosticada de síndrome HaNDL, ya que cumplía los criterios clínicos de la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS). Conclusiones La paciente reunió los criterios de la IHS para el diagnóstico de síndrome HaNDL. Se analizan los principales datos históricos, epidemiológicos y clínicos, y se expone el diagnóstico diferencial del síndrome HaNDL en la edad pediátrica.
Palabras claveCefaleaDéficit neurológicoMigrañaPediatríaPleocitosisSíndrome HaNDL CategoriasCefalea y MigrañaDolorNeuropediatría
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome HaNDL (headache and neurologic deficits with cerebrospinal fluid lymphocytosis) es una entidad muy poco frecuente que se presenta preferentemente en la tercera y la cuarta décadas de la vida [1-3]. Según la última revisión de casos, sólo se han descrito 31 pacientes en edad pediátrica, con una media de edad de 14,5 años [3,4]. Parece existir un predominio del sexo femenino, con una proporción mujer/hombre de 4 a 1 [4]. La mayoría de los pacientes no tiene historia previa de migraña [5].
La etiología se desconoce y la fisiopatología todavía no ha sido bien caracterizada. Aunque algunos estudios por imagen apuntan como responsables a la existencia de cambios neurovasculares similares a los presentes en la migraña, se piensa que estos pueden precipitarse probablemente por una reactividad cruzada de anticuerpos desarrollados frente a una infección vírica contra antígenos neuronales y vasculares [2,6]. De esta manera se produciría una vasculitis leptomeníngea aséptica y, subsecuentemente, cefalea y déficits neurológicos a través de un mecanismo depresor expansivo [2,7]. La presencia vírica de pródromos en al menos el 25% de los casos ha elevado la posibilidad de una patogenia autoinmune. Una reciente descripción de anticuerpos contra una subunidad del receptor de tipo T dependiente del voltaje de calcio CACNA1H en el suero de dos pacientes afectados de este síndrome apoya esta teoría [8].
Esta enfermedad fue descrita por primera vez en 1980, y se denominó ‘síndrome migrañoso con pleocitosis’ [9,10]. Posteriormente, en 1995, Berg y Williams describieron el ‘síndrome de cefalea con déficits neurológicos y linfocitosis de líquido cefalorraquídeo’, también conocido como ‘síndrome PMP’ (pseudomigraña con síntomas neurológicos temporales y pleocitosis linfocítica) [1,2,11]. Para entonces se habían publicado en la bibliografía 57 casos. Es en ese mismo año cuando se propusieron los primeros criterios diagnósticos (Tabla I), pero no fue hasta 2004 cuando se habló propiamente de síndrome HaNDL, término acuñado por la Sociedad Internacional de Cefaleas (IHS) en la Clasificación Internacional de Cefaleas, segunda edición [12].
Tabla I. Criterios diagnósticos propuestos por Berg y Williams [1] en 1995.
Cefalea intensa
Déficits neurológicos transitorios (se resuelven en menos de tres días)
Linfocitosis del LCR. Rango: 16-350 células/mm3 (media: 136 células/mm3), y al menos el 86% mononucleares
Episodios limitados a 1-84 días (media: 21 días)
Un episodio: 27%
Más de un episodio: 73% (el 41% tenía siempre el mismo episodio focal, y el 59%, diferentes cuadros focales)
Clínica asociada
Hiperproteinorraquia (> 45 mg/dL).
Rango: 35-247 mg/dL; media: 100 mg/dL (91%)
Aumento de la presión de apertura del LCR (> 18 cmH2O).
Rango: 10-40 cmH2O; media: 22,7 cmH2O (73%)
Focalidad transitoria, cambios en el EEG no epilépticos: 72%
Pródromo vírico o fiebre: 50%
EEG: electroencefalograma; LCR: líquido cefalorraquídeo.
Los criterios diagnósticos actuales han sido establecidos en la Clasificación Internacional de Cefaleas, tercera edición (ICHD-3; Tabla II), donde el síndrome HaNDL se clasifica como ‘cefalea atribuida a enfermedad inflamatoria no infecciosa’, cuyo cuadro clínico consiste en episodios de déficits neurológicos transitorios (entre 1-12) acompañados o seguidos de cefalea moderada-intensa punzante, que puede durar entre una hora y una semana [5]. La mayoría de los episodios de déficit neurológico dura horas, aunque Bartleson et al describieron inicialmente una duración de 15 a 120 minutos, y algunos pueden durar más de un día (se han descrito hasta de tres días), sin dejar secuelas neurológicas y con intervalos libres de síntomas [2,10].
Tabla II. Criterios diagnósticos de la Clasificación Internacional de Cefaleas, tercera edición (ICHD-3) [5] en 2018.
A. Episodios de cefalea tipo migraña que cumplen los criterios B y C
B. Cefalea acompañada o precedida de aparición de al menos uno de los siguientes déficits neurológicos transitorios de más de cuatro horas de duración:
– Hemiparestesia
– Disfasia
– Hemiparesia
Asociado a pleocitosis linfocítica del líquido cefalorraquídeo (> 15 leucocitos/mL), con estudios etiológicos negativos
C. Relación causal demostrada por una o ambas de las siguientes:
– La cefalea y los déficits neurológicos transitorios se han desarrollado o han empeorado significativamente en relación temporal con la aparición o el empeoramiento de la pleocitosis linfocítica del líquido cefalorraquídeo, o han llevado a su descubrimiento
– La cefalea y los déficits neurológicos transitorios han mejorado significativamente en paralelo a la mejoría de la pleocitosis linfocítica del líquido cefalorraquídeo
D. La sintomatología no puede explicarse por otro de los diagnósticos de la ICHD-3
El déficit neurológico más frecuentemente descrito es la alteración del habla, seguida de la afectación sensitiva [4]. Los síntomas visuales similares al aura migrañosa son relativamente infrecuentes (menos del 20% de los casos). El papiledema en ocasiones está también presente.
Con respecto al examen del líquido cefalorraquídeo, además de la linfocitosis (hasta 760 células/mL), hay elevación de proteínas totales (hasta 250 mg/dL) en más del 90% de casos y aumento de la presión del líquido cefalorraquídeo (hasta 40 cmH2O) en más del 50% de casos. Los datos sobre los niveles de IgG y la aparición de bandas oligloclonales en el líquido cefalorraquídeo son muy limitados [2].
El estudio con tomografía computarizada y resonancia magnética (con o sin contraste) y la angiografía son normales en el período en el que el paciente se encuentra asintomático, pero la imagen cerebral durante el episodio puede mostrar perfusión cerebral enlentecida, sin incremento de la difusión, y estrechamiento de las arterias cerebrales. No se encuentra alteración que sugiera otra etiología en los estudios microbiológicos. El electroencefalograma y la tomografía computarizada de emisión de fotón único pueden mostrar anormalidades focales en áreas congruentes con los déficits neurológicos [2,6].
El electroencefalograma durante el período sintomático suele presentar un registro anómalo con patrón unilateral excesivamente enlentecido, menos frecuentemente bilateral, que se normaliza tras este período sintomático [1,2,10,12]. No se han descrito alteraciones de tipo epileptiforme hasta el momento.
El tratamiento es sintomático y el pronóstico excelente, con resolución espontánea en los primeros tres meses [12].
Caso clínico
Mujer de 12 años, de raza caucásica, que consultó en el servicio de urgencias por un episodio de cefalea frontal bilateral opresiva de tres horas de evolución asociada a vómitos, sonofobia y fotofobia. La paciente estaba afebril y no refería ninguna otra sintomatología acompañante.
No presentaba antecedentes personales ni familiares de interés ni recibía ningún tratamiento farmacológico. La vacunación era correcta y no había realizado viajes al extranjero recientemente. El rendimiento escolar era bueno y no presentaba problemas de índole social ni familiar. Había iniciado la menarquia el mes previo y tenía un índice de masa corporal de 23,3 kg/m2, que para su edad supone un percentil 90,8, indicativo de sobrepeso.
La exploración física, tanto general como neurológica, y las constantes fueron normales. Fue diagnosticada de cefalea de carácter migrañoso. Tras la administración de tratamiento antiemético (ondansetrón) y analgésico (paracetamol y metamizol), mejoró la sintomatología, por lo que fue dada de alta.
La paciente consultó de nuevo en urgencias hasta en tres ocasiones por recurrencia del cuadro con características similares pese al tratamiento analgésico correcto, por lo que se decidió su ingreso. El hemograma y la bioquímica de sangre, la resonancia magnética cerebral y el estudio de fondo de ojo fueron normales. Fue dada de alta tras la mejoría de la cefalea.
El décimo día del inicio de la cefalea, la paciente presentó un episodio, en el contexto de cefalea intensa, de disartria y hemiparesia derecha, que posteriormente evolucionó a tetraparesia con supraversión de la mirada, hipotonía generalizada y pérdida de conciencia de menos de un minuto de duración, sin pérdida del control de los esfínteres, con recuperación progresiva del nivel de conciencia en pocos minutos y de manera completa. Cuando la paciente consultó en el servicio de urgencias, presentaba una puntuación en la escala de Glasgow de 14-15 y bradilalia, con el resto de la exploración normal. La clínica neurológica se resolvió en menos de cinco horas desde el inicio de la focalidad neurológica.
Se realizó una tomografía computarizada craneal urgente con contraste, según el protocolo de código ictus de nuestro centro, y se repitió el estudio del fondo de ojo; ambas exploraciones fueron normales. El estudio toxicológico de la orina, el hemograma y la bioquímica sanguíneos fueron también normales. Se realizó una punción lumbar y se constató una presión de apertura del líquido cefalorraquídeo elevada (40 cmH2O). Se resolvió la clínica de cefalea tras la evacuación del líquido. El estudio bioquímico del líquido cefalorraquídeo mostró pleocitosis (479 leucocitos/µL) a expensas de linfocitos mononucleares (100%) y proteinorraquia (175,8 mg/dL) con glucosa normal. Durante su ingreso se descartaron causas infecciosas y autoinmunes, tanto en el suero como en el líquido cefalorraquídeo, y se repitió la resonancia magnética cerebral, que no mostró cambios respecto a la previa. Se realizó un electroencefalograma con trazado normal. A las 48 horas del ingreso presentó un cuadro de cefalea de intensidad creciente acompañada de disartria y hemiparesia derecha de 30 minutos de duración. La cefalea cedió tras la administración de paracetamol y ketorolaco intravenosos. La paciente fue diagnosticada de síndrome HaNDL y luego permaneció clínicamente asintomática. No ha presentado recurrencias durante los últimos siete meses de seguimiento.
Discusión
El síndrome HaNDL es una patología desconocida por la mayoría de clínicos dada su baja incidencia, sobre todo en la edad pediátrica. Para el diagnóstico es necesario no sólo cumplir los criterios establecidos por la IHS, sino excluir otros procesos [13].
En primer lugar se descartó la presencia de un ictus y de cualquier otro tipo de lesión estructural cerebral mediante la realización de una tomografía computarizada cerebral con contraste. El síndrome HaNDL puede confundirse fácilmente con un infarto cerebral, ya que la clínica focal neurológica aparece en ambos casos de manera aguda. Sin embargo, la bilateralidad de los síntomas, la cefalea intensa y la afasia sin debilidad, junto con las alteraciones de perfusión/difusión en la imagen cerebral (que aparecen en los infartos cerebrales), son más sugestivas de síndrome HaNDL [14-16]. La meningitis-encefalitis infecciosa también se descartó, dada la negatividad de los cultivos bacteriológicos (tanto de la sangre como del líquido cefalorraquídeo), la ausencia de detección por técnicas moleculares de material genético vírico o bacteriano en el líquido cefalorraquídeo, la negatividad para la infección por micobacterias mediante técnicas específicas (QuantiFERON ® y cultivo de Löwenstein) y las serologías negativas (entre otros para borreliosis, Mycoplasma y sífilis).
Tampoco era compatible con una meningitis aséptica, dado que la paciente no presentaba signos meníngeos. Sí tuvo focalidad neurológica, y no se evidenciaron células típicas de Mollaret en el líquido cefalorraquídeo.
Ante la ausencia de hallazgos patológicos en ambas resonancias magnéticas realizadas, así como por la negatividad de los estudios de autoinmunidad, se descartó que se tratase de una vasculitis del sistema nervioso central. Esta puede cursar en niños con déficits neurológicos y pleocitosis del líquido cefalorraquídeo, pero la tórpida evolución sin tratamiento inmunosupresor adecuado la diferencia claramente del síndrome HaNDL, que se resuelve espontáneamente sin tratamiento [4]. Tampoco correspondía a un cuadro por intoxicación, ya que los tóxicos en la orina fueron negativos. Por otro lado, la ausencia de trazado epileptiforme en el electroencefalograma descartó que se tratase de crisis epilépticas.
Se plantearon como diagnósticos plausibles la migraña hemipléjica y el síndrome de pseudotumor cerebri. Respecto a la migraña hemipléjica, la paciente no tenía historia familiar, por lo que se trataría en todo caso de la variante esporádica [17]. A falta de conocer si en la evolución del proceso en un futuro presentaría nuevos episodios (serían necesario un mínimo de dos para el diagnóstico), se desestimó esta opción diagnóstica por la presencia de pleocitosis, hallazgo sólo descrito en algunos casos familiares [18].
La paciente había presentado la menarquia el mes previo y tenía sobrepeso, ambos factores de riesgo para el pseudotumor cerebri. Dada la ausencia de papiledema y los hallazgos anormales en el líquido cefalorraquídeo, se planteó el pseudotumor cerebri sin papiledema como posible diagnóstico. Para ello era necesaria la presencia unilateral o bilateral de parálisis del VI par craneal, signo no presente en nuestra paciente. En ausencia de este signo, este diagnóstico podía sugerirse, pero no confirmarse, si cumplía al menos tres de los cuatro criterios de neuroimagen propuestos: silla turca vacía, aplanamiento posterior del globo ocular, distensión del espacio subaracnoideo perióptico o estenosis del seno venoso transverso. Dada su ausencia, también se descartó esta entidad [19].
Llegados a este punto, fue necesario indagar la presencia de alguna entidad que aglutinase los signos-síntomas de nuestra paciente. A través de una fuente de información terciaria, el motor de búsqueda UpToDate, realizamos una actualización con respecto a la clásica migraña con pleocitosis, actual síndrome HaNDL, que se erigió como el diagnóstico más plausible.
Cabe señalar que actualmente conocemos la evolución de carácter monofásico del cuadro, hecho que rechaza, asimismo, la migraña hemipléjica como diagnóstico.
Dada su naturaleza autolimitada, el tratamiento ha de ser puramente sintomático, si bien es necesario informar y educar al paciente porque en las semanas/meses subsiguientes pueden volver a aparecer los síntomas. Estas recurrencias precisarán evaluación médica emergente, si bien en los pacientes con diagnóstico asegurado de síndrome HaNDL que se presentan con un evento típico puede ser razonable limitar las pruebas complementarias a neuroimagen (tomografía computarizada o resonancia magnética cerebral) en cada episodio, y la punción lumbar se aconseja exclusivamente en el segundo episodio [13].
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↵ 18. UpToDate. URL: https://www.uptodate.com/contents/hemiplegic-migraine. [19.06.2019].
↵ 19. Friedman DI, Liu GT, Digre KB. Revised diagnostic criteria for the pseudotumor cerebri syndrome in adults and children. Neurology 2013; 81: 1159-65. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción Las calcificaciones intracraneales pueden tener múltiples etiologías, y la distribución y las características que presenten en la neuroimagen pueden orientar hacia unas u otras. Es importante descartar las entidades más frecuentes que cursan con calcificaciones intracraneales, pero no deben olvidarse otras causas genéticas mucho más remotas, como el síndrome de Coats plus. Caso clínico Lactante exprematura de 34 semanas de edad gestacional, diagnosticada de retinopatía a los 9 meses al presentar estrabismo. A los 2 años de edad se realizó una resonancia magnética por hemiparesia derecha, en la que se observó una imagen sugestiva inicialmente de neoplasia. Al completar el estudio con una tomografía computarizada craneal, se observaron extensas calcificaciones de predominio en los ganglios basales y lesiones quísticas. Tras descartarse las etiologías más frecuentes de calcificaciones intracraneales, se llegó a la asociación de la retinopatía y la clínica neurológica y se confirmó el síndrome de Coats plus mediante estudio genético, que reveló la presencia de dos variantes en heterocigosis no documentadas hasta la fecha en el gen CTC1. Conclusión El síndrome de Coats plus es una enfermedad autosómica recesiva extraordinariamente infrecuente, provocada por mutaciones en el gen CTC1, que supone la aparición de telangiectasias retinianas, quistes cerebrales, calcificaciones en los núcleos profundos y leucoencefalopatía, además de otras afecciones óseas y gastrointestinales. El tratamiento es sintomático y la enfermedad tiene un mal pronóstico.
Palabras claveCalcificaciones intracranealesGen CTC1HemiparesiaQuistes cerebralesRetinopatíaSíndrome de Coats plus
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome de Coats plus (MIM 612199) es una entidad extremadamente rara y existen muy pocos casos descritos en la bibliografía [1]. Se trata de una enfermedad de herencia autosómica recesiva debida a mutaciones en el gen CTC1, que codifica un grupo de proteínas conocido como complejo CST, involucrado en el mantenimiento de los telómeros, que ayuda a evitar que éstos se degraden a medida que las células se dividen. El deterioro resultante de este complejo afecta a la replicación de los telómeros, aunque el efecto sobre su estructura y función no está claro [2].
Este síndrome asocia la enfermedad de Coats, patología ya de por sí infrecuente, con una incidencia de < 1/1.000.000, consistente en aparición de telangiectasias de los vasos sanguíneos retinianos, cuya dilatación y tortuosidad producen alteraciones en la permeabilidad del endotelio, lo que provoca la salida de líquido subretiniano que, al acumularse, favorece el desprendimiento de la retina exudativo y finalmente ceguera unilateral si no se trata de manera precoz y adecuada.
Por otra parte, el ‘plus’ englobaría las anomalías cerebrales formadas por la tríada de depósitos anormales de calcio, desarrollo de quistes y leucodistrofia, que empeoran progresivamente, aumentando su tamaño y condicionando de este modo la aparición de trastornos del movimiento, convulsiones y retraso en el desarrollo psicomotor, síntomas por aumento de presión intracraneal o déficits neurológicos focales, en función de su tamaño y localización [3]. Se asocia retraso en el crecimiento intrauterino.
Pueden aparecer alteraciones esqueléticas consistentes en osteoporosis o esclerosis metafisarias, que pueden afectar al crecimiento longitudinal de los huesos largos, predisponer a fracturas o conducir a deformidades. En el sistema gastrointestinal, dada la predisposición que tiene esta patología a alterar la morfología vascular, existe el riesgo de hemorragias recurrentes, hipertensión portal e insuficiencia hepática. Menos frecuentemente, pueden aparecer malformaciones ungueales, alteraciones de la pigmentación de la piel, como manchas café con leche, pelo canoso, anemia y trombocitopenia [4,5].
El diagnóstico de sospecha se establece por la clínica que presente el paciente y el grado de afectación de los diferentes sistemas implicados, y los síntomas y signos más llamativos son los oftalmológicos (estrabismo, alteraciones de la agudeza visual, apariencia anómala del reflejo rojo de fondo que puede observarse mejor en las fotos o en una prueba de reflejo rojo) y los neurológicos (paresias, retraso psicomotor...). Estos síntomas orientarán las pruebas complementarias hacia la realización de fondo de ojo y neuroimagen. No existe ningún parámetro de laboratorio que confirme la enfermedad, y el diagnóstico de certeza se consigue a través del estudio genético.
Caso clínico
Niña de 2 años que presentó como antecedentes de interés parto por cesárea a las 34 semanas de edad gestacional por retraso del crecimiento intrauterino de tipo II y registro Doppler patológico. Requirió una transfusión de concentrado de hematíes por presentar una anemia neonatal durante las primeras horas de vida. La madre había tenido un aborto previo y estaba en tratamiento sustitutivo por una tiroiditis de Hashimoto.
Debido a la prematuridad, fue controlada en consultas externas de neuropediatría y destacó una buena evolución clínica hasta los 9 meses de vida, cuando los padres refirieron inicio de estrabismo del ojo derecho, motivo por el cual se derivó a oftalmología y se le diagnosticó posible enfermedad de Coats en el ojo derecho con un 10% de visión, mientras el ojo izquierdo no presentaba hallazgos de interés. Se derivó a un centro de referencia oftalmológico para la valoración del tratamiento de la posible enfermedad de Coats. En este centro, ante una retinopatía y el desprendimiento de retina del ojo derecho, recibió tratamiento con crioterapia, fotocoagulación y vitrectomía hasta en dos ocasiones. Ante la mala respuesta al tratamiento y el inicio de afectación retiniana bilateral, los padres solicitaron una segunda opinión, en la que se orientó como una posible retinopatía del prematuro.
A los 15 meses de edad, los padres refirieron percibir disminución del uso de la mano derecha y marcha con cierto desequilibrio, pese a no tener marcha autónoma todavía. La resonancia magnética cerebral mostró una lesión supratentorial de tamaño aproximado de 5,6 cm de diámetro anteroposterior, 5 cm de diámetro axial y 3,5 cm de diámetro craneocaudal. La lesión era de señal muy heterogénea, con zonas de alta y baja señal en T2. Había ausencia de edema. Se localizó en la región pineal ocupando ambos tálamos y toda la parte posterior del tercer ventrículo. La parte posterior de la lesión tenía un componente quístico complejo con múltiples tabiques (porción quística de 4,6 × 2 cm), y llamaba la atención la existencia de zonas de ausencia de señal en la secuencia gradiente en la topografía de la parte sólida de la lesión, en la sustancia blanca hemisférica bilateral posterior y en la protuberancia bilateral.
El hemograma, la bioquímica, la hemostasia y los marcadores tumorales fueron normales, a excepción de una leve hipertirotropinemia; el estudio básico y la bioquímica en la orina fueron anodinos; las serologías frente a toxoplasma, lúes, citomegalovirus, virus del herpes, virus de Epstein-Barr, parvovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis A y C, y rubéola fueron negativas, salvo la IgG de la rubéola, que fue positiva debido a una inmunización durante el embarazo.
La tomografía axial computarizada confirmó la presencia de abundantes calcificaciones bilaterales, no del todo simétricas, en los núcleos grises de los ganglios basales y dentados del cerebelo, así como parenquimatosas periventriculares en la sustancia blanca cerebral (Fig. 1).
Figura 1. Tomografía axial computarizada que confirma la presencia de abundantes calcificaciones bilaterales, no del todo simétricas, en los núcleos grises de los ganglios basales y dentados del cerebelo, así como parenquimatosas periventriculares que se asientan en la sustancia blanca cerebral.
Se repitió la resonancia magnética, en la que se ratificó la presencia de un quiste aracnoideo en la región pineal que comprimía la lámina cuadrigémina del vermis cerebeloso sin producir hidrocefalia, asociado a pequeños quistes adyacentes al ventrículo lateral izquierdo, posiblemente en relación con una hemorragia connatal; y profusas calcificaciones bastante simétricas talámicas bilaterales en la sustancia blanca subcortical parietoccipital, ambos hemisferios cerebelosos y la protuberancia (Fig. 2).
Figura 2. Resonancia magnética donde se observa la presencia de un quiste aracnoideo en la región pineal asociado a pequeños quistes adyacentes al ventrículo lateral izquierdo, y profusas calcificaciones bastante simétricas talámicas bilaterales en la sustancia blanca subcortical parietoccipital, ambos hemisferios cerebelosos y la protuberancia.
Se realizó un estudio metabólico completo, electroencefalograma, enzimas hepáticos, ecografía abdominal y estudio cardiológico, todos ellos dentro de la normalidad.
El estudio oftalmológico mostró en el ojo izquierdo exudación dura que alcanzaba la mácula, vasos de aspecto telangiectásico en la periferia temporal que se horizontalizaban y shunts vasculares (Fig. 3); en el ojo derecho se objetivó un desprendimiento de retina exudativo que afectaba a todo el polo posterior y que condicionaba una pérdida de visión de dicho ojo prácticamente del 100%.
Figura 3. Fondo de ojo izquierdo que muestra exudación dura que alcanza la mácula, vasos de aspecto telangiectásico en la periferia temporal que se horizontalizan y shunts vasculares.
Se decidió realizar el estudio genético ante la sospecha del síndrome de Coats plus, mediante secuenciación de nueva generación de exoma clínico (ExoNIM ® NIMGenetics, Madrid) de 5.713 genes –genes asociados a enfermedades-síndromes OMIM, diseñado mediante la tecnología SureSelectXT Human All Exon V6 (Agilent Technologies), que captura > 20.000 genes, > 400.000 exones, > 85% de las alteraciones responsables de las enfermedades de origen genético y de las regiones de splicing flanqueantes (5-20 pb), y tiene un tamaño de ~60 Mb–, analizando con especial interés los genes implicados en el síndrome de Coats plus y las patologías que cursan con calcificaciones intracraneales.
El exoma clínico reveló la presencia de dos variantes de significado clínico incierto: c.781A>C; p.(Ile261Leu) exón 5, missense, y c.3186C>G; p.(Cys1062Trp) exón 20, missense, en heterocigosis en el gen CTC1, heredadas una del padre y otra de la madre (confirmado en los estudios de segregación en los progenitores) que no se habían descrito previamente en la bibliografía, en las que los algoritmos de predicción –paquete ANNOVAR (SIFT, PolyPhen2, MutationTaster, MutationAssessor, LRT, FATHMM, MetaSVM y CONDEL) para mutaciones de cambio de sentido– permitieron evaluar su patogenicidad (2/8 y 8/8, respectivamente) y apuntaban a la causalidad del fenotipo de la paciente.
Actualmente tiene 2 años y 8 meses. Se intentó frenar el avance de las lesiones oftalmológicas con láser argón e incluso con varias inyecciones de ranibizumab intravítreo, sin conseguir apenas respuesta. Con tratamiento rehabilitador se ha conseguido una ligera mejoría de su hemiparesia derecha, por lo que de momento se ha pospuesto el tratamiento con toxina botulínica.
Discusión
El diagnóstico diferencial de las principales causas de calcificaciones intracraneales incluye las infecciones congénitas (fundamentalmente las producidas por el grupo TORCH), el síndrome de Fahr, el síndrome de Aicardi-Goutières, otras enfermedades metabólicas (mitocondriales, síndrome de Cockayne, deficiencia de biopterina...), patología endocrina como el paratiroidismo, calcificaciones de origen vascular y otras entidades de origen genético que cursan con calcificaciones intracraneales, entre ellas el síndrome de Coats plus. En nuestro caso, la orientación de la retinopatía como enfermedad de Coats fue clave para orientar el estudio genético.
Las alteraciones oftalmológicas en la enfermedad de Coats típica suelen tener buena respuesta al tratamiento con láser argón o crioterapia. En el caso descrito, la retinopatía ha tenido una mala evolución, con una respuesta pobre al tratamiento y una afectación bilateral y progresiva. Debido al antecedente de prematuridad, se tuvo en cuenta en el diagnóstico diferencial la retinopatía del prematuro, pero la evolución y los hallazgos en las exploraciones seriadas bajo anestesia general del fondo de ojo descartaron esta posibilidad.
En algunos casos puede estar indicada la neurocirugía cuando se presenta un deterioro agudo con síntomas de aumento de la presión intracraneal, drenando o resecando las lesiones quísticas [6,7].
Actualmente no existe un tratamiento que detenga o disminuya la progresión de la enfermedad, por lo que el tratamiento es sintomático en función de la clínica que presente el paciente. La esperanza de vida de estos pacientes no suele superar los 30 años, debido a hemorragias gastrointestinales, infecciones o disfunción multiorgánica.
Existe un caso publicado de leucoencefalopatía con calcificaciones y quistes y ensayo terapéutico con bevacizumab sistémico intravenoso cada 15 días durante un año y estabilización de los síntomas neurológicos progresivos, así como mejoría radiológica en la neuroimagen. Se trata de un varón de 18 años sin afectación oftalmológica con una mutación en SNORD118 y estudio negativo para mutaciones en CTC1. No se trata, por lo tanto, de un síndrome de Coats plus, pero los autores acaban concluyendo que posiblemente estaría justificado plantearse esta posibilidad en casos de Coats plus, aunque son necesarios estudios adicionales. No se ha descrito ningún caso pediátrico de síndrome de Coats plus expuesto a este tratamiento [8].
Se sabe que el factor de crecimiento del endotelio vascular es un promotor de la neovascularización y la permeabilidad vascular, y que su inhibición reduce los exudados y los quistes en trastornos oculares como el edema macular y la enfermedad de Coats. No se sabe si un tratamiento precoz podría prevenir la acumulación de calcio. Por otro lado, se han descrito efectos adversos tromboembólicos, hemorrágicos o gastrointestinales.
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RESUMEN
Introducción El seno cavernoso es una estructura de la base craneal que alberga varias estructuras nerviosas y vasculares. De su afectación se deriva el síndrome del seno cavernoso, una combinación de alteraciones oculomotoras y de las dos primeras ramas del trigémino, frecuentemente acompañadas de dolor o proptosis. La infiltración por un linfoma de Burkitt es una causa infrecuente de este síndrome. Caso clínico Varón de 43 años, portador del virus de la inmunodeficiencia humana, con buen control de la enfermedad, que desarrolla un cuadro consistente en oftalmoplejía dolorosa progresiva en presencia de adenopatía laterocervical. Las pruebas complementarias permiten el diagnóstico de linfoma de Burkitt con extensión extranodal al seno cavernoso. También se realiza una revisión de los casos publicados en Medline: se recogen un total de 15 casos y se describen sus características epidemiológicas, forma de presentación, afectación extracraneal en el momento del diagnóstico y evolución clínica. Conclusiones El linfoma de Burkitt es un síndrome linfoproliferativo de alto grado. Su forma asociada a inmunodeficiencia es una importante causa de morbimortalidad en este subgrupo de pacientes. En los casos analizados en la bibliografía, la edad de presentación fue variable y la forma de inicio fue una oftalmoplejía dolorosa progresiva o un síndrome de numb chin. Fue infrecuente una afectación exclusiva del seno cavernoso, pero en ese caso conllevaba un mal pronóstico. Es importante descartar un origen primario extracraneal y no confundirlo con un síndrome de Tolosa-Hunt idiopático que retrasaría el inicio del tratamiento antitumoral.
Palabras claveLinfoma de BurkittOftalmoplejíaSeno cavernosoSíndrome de Tolosa-HuntSíndrome linfoproliferativoVirus de la inmunodeficiencia humana
TEXTO COMPLETO
Introducción
El seno cavernoso es un plexo venoso que se aloja en un desdoblamiento de la duramadre en la base craneal a ambos lados de la silla turca [1]. Recibe el drenaje venoso de las venas oftálmicas superior e inferior y desemboca, a través de los senos venosos superior e inferior, en el seno sigmoide y la vena yugular interna, respectivamente [2]. En su interior se encuentra la arteria carótida interna con las fibras simpáticas posganglionares y a su través pasan los nervios oculomotores y las dos primeras ramas del trigémino [1,2].
El síndrome del seno cavernoso engloba signos y síntomas derivados de la afectación de las estructuras que lo atraviesan y de la del retorno venoso orbitario. Su presentación habitual es en forma de una oftalmoplejía dolorosa acompañada en grado variable de proptosis, congestión conjuntival, alteraciones sensitivas en el territorio trigeminal y síndrome de Horner [1].
La patología del seno cavernoso es relativamente frecuente en neurología, y constituye aproximadamente el 5% de todas las causas de oftalmoplejía [2]. Un síndrome del seno cavernoso es un reto clínico por la amplitud de su diagnóstico etiológico (Tabla I), y a veces es difícil de diferenciar la naturaleza de la lesión únicamente por neuroimagen [1,2]. La etiología neoplásica es la más frecuente en todas las series revisadas. Fernández et al [3] analizan 126 casos de síndrome del seno cavernoso, de los cuales un 63% se debe a una patología tumoral. En la serie de Keane [4], el 30% de los 151 casos incluidos se debe a la misma etiología. En otras dos series clásicas [5,6], previas a la era de la tomografía computarizada, los tumores causaron el 60% y el 69%, respectivamente, de los casos de afectación del seno cavernoso.
Tabla I. Causas de oftalmoplejía dolorosa por afectación del seno cavernoso.
Vascular
Trombosis del seno cavernoso
Fístula carotidocavernosa
Aneurisma de la arteria carótida interna intracavernosa
Aneurisma de la arteria cerebral posterior
Apoplejía hipofisaria
Inflamatoria
Sarcoidosis
Enfermedad por IgG4
Síndrome de Tolosa-Hunt
Granulomatosis con poliangeítis y otras vasculitis asociadas a ANCA
Histiocitosis de células de Langerhans
Neoplásica
Tumores primarios intracraneales
Adenoma hipofisario
Meningioma pericavernoso
Craneofaringioma
Neurofibroma
Neurinoma
Quiste epidermoide
Quiste de la bolsa de Rathke
Hemangioma
Sarcoma
Neuroblastoma
Tumores primarios
de la base craneal
Cordoma
Condroma
Tumor de células gigantes
Diseminación
locorregional
Tumores de nasofaringe
Cilindroma
Adamantinoma
Carcinoma escamoso
Diseminación
a distancia
Linfoma
Mieloma múltiple
Carcinomatosis leptomeníngea
Infecciosa
Bacterias
Gérmenes piógenos y anaerobios (sinusitis, mucocele, periostitis), de crecimiento lento (Actinomyces, micobacterias, Nocardia) o espiroquetas (Treponema pallidum)
Virus
Herpes zóster
Hongos
Mucor, Aspergillus
Otros
Traumatismos con fracturas de la base craneal, hematomas
ANCA: anticuerpos anticitoplasma del neutrófilo; IgG4: inmunoglobulina G4.
Basándose en las series mencionadas, se puede advertir que un síndrome del seno cavernoso secundario a un linfoma es relativamente infrecuente (9 del total de 465 pacientes, algo menos de un 2% de los casos). Concretamente, no hay muchos casos recogidos en la bibliografía de infiltración del seno cavernoso por un linfoma de Burkitt como el que se presenta a continuación.
Caso clínico
Varón de 43 años, natural de Perú, sin viajes recientes y con el antecedente relevante de infección por virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) de 13 años de evolución: categoría A3 en el diagnóstico de la clasificación de los Centros para el Control y la Prevención de las Enfermedades de 1993 revisada y bajo tratamiento antirretroviral con buen control inmunovirológico previo (linfocitos T CD4+ > 500/mm3 y carga viral indetectable < 35 copias/mm3).
Sin desencadenante aparente y de forma progresiva, comenzó con cefalea retro y periocular derecha, continua y en aumento hasta hacerse de intensidad media-alta. En las siguientes horas presentó diplopía binocular horizontal más patente en la mirada lejana y en dextroversión. En la anamnesis dirigida reconoció que la semana previa se había palpado una masa laterocervical derecha y asociaba sudoración diaria sin pérdida de peso franca.
A su llegada a urgencias se encontraba afebril, estable hemodinámicamente y con buen estado general. Se objetivó una ligera proptosis derecha con paresia del VI nervio craneal ipsilateral, acompañada de disestesias en el territorio de la primera rama trigeminal. El resto de la exploración neurológica fue normal. En la exploración general se palpó una adenopatía laterocervical derecha única de unos 4 × 3 cm de tamaño.
Analíticamente destacó una elevación de la lactato deshidrogenasa de 488 U/L sin citopenias acompañantes. Sus cifras de linfocitos T CD4+ fueron de 488/mm3, con una carga viral del VIH indetectable. El resto de la bioquímica, incluyendo reactantes de fase aguda, hemograma, serologías, Mantoux y perfil básico de autoinmunidad, no arrojó resultados relevantes.
En cuanto a las pruebas de neuroimagen, la tomografía computarizada (TC) urgente inicial sin contraste intravenoso fue normal. La resonancia magnética cerebral evidenció una ocupación del seno cavernoso derecho (Fig. 1).
Figura 1. Resonancia magnética: a) Corte axial en T2 donde se objetiva ocupación del seno cavernoso derecho por una masa isointensa de las partes blandas, con extensión a la silla turca y el ligamento petroclinoideo ipsilateral; b) Corte coronal en T1 con saturación grasa tras la administración de contraste intravenoso, donde se observa una captación homogénea más tenue que en el seno cavernoso sano.
Se completó el estudio con ecografía cervical y biopsia con aguja gruesa de la adenopatía, que reveló en el microscopio una disrupción de la arquitectura del ganglio linfático a expensas de una proliferación linfoide atípica con alto índice proliferativo, inmunofenotípicamente compatible con un linfoma de Burkitt. En la hibridación in situ se constató positividad de dichas células para el virus de Epstein-Barr (VEB).
Se realizó una punción lumbar con citobioquímica normal, así como citología y citometría de flujo sin evidencia de celularidad linfoide atípica. En cuanto a los estudios microbiológicos en el líquido cefalorraquídeo, destacó la positividad de la reacción en cadena de la polimerasa para el VEB.
En cuanto al estudio de extensión, la TC toracoabdominopélvica no mostró afectación y el estudio de la médula ósea confirmó una infiltración del 51-55% de la celularidad total por linfocitos atípicos.
Durante el ingreso progresó, requirió mórficos para el control del dolor y sumó una parálisis del III nervio craneal derecho. Se objetivó un estado de hipermetabolismo con sudoración constante, pérdida continua de peso y un aumento de las cifras de la lactato deshidrogenasa. Dada la evolución, y ante la baja sospecha de una etiología infecciosa sobreañadida, se inició corticoterapia empírica tras la realización de una biopsia, con mejoría sintomática.
Finalmente, con el diagnóstico de linfoma de Burkitt asociado a inmunosupresión en estadio IV (extensión extranodal a seno cavernoso e infiltración inicial de médula ósea), se inició poliquimioterapia siguiendo el esquema BURKIMAB para menores de 55 años [7]. Tras la prefase y los dos primeros ciclos del protocolo, mostró remisión completa en la médula ósea por citología y citometría de flujo, aunque persistió hipermetabolismo en la tomografía por emisión de positrones-TC en la adenopatía laterocervical derecha.
Discusión
El linfoma de Burkitt es un síndrome linfoproliferativo B que se engloba dentro de los linfomas no Hodgkin de alto grado. Sus tres fenotipos clínicos clásicos de presentación son:
Variante endémica: típica en niños africanos y con una fuerte relación con el VEB, de inicio habitualmente como una masa mandibular o intraabdominal de gran tamaño.
Esporádica: de presentación más variable y con una asociación más débil con el VEB.
Asociada a inmunodeficiencia: importante causa de morbimortalidad en pacientes con VIH o trasplantados [8].
Dentro de este último grupo se encuadra nuestro paciente, que además ejemplifica el hecho de que, aunque la incidencia de linfoma no Hodgkin en el VIH es dependiente del estado inmunológico, el linfoma de Burkitt asociado al VIH tiende a aparecer con un recuento de linfocitos T CD4+ relativamente preservado (> 200/mm3) respecto a otros linfomas del paciente inmunodeprimido, y ha incrementado de esta manera su incidencia relativa en la era de la terapia antirretroviral combinada [8,9]. Detrás de esta paradoja existe la hipótesis de que las células CD4+ proporcionarían una señal de supervivencia a los linfocitos que sobreexpresen MYC. Esta sería la causa de que la terapia antirretroviral no haya demostrado reducir la incidencia del linfoma de Burkitt como sí lo hace con otros linfomas [9]. Otra diferencia del linfoma de Burkitt en el paciente inmunodeprimido respecto al del inmunocompetente es la mayor positividad para el VEB (30-40% frente a 20%) [10]. En nuestro paciente, la presencia de material genético del VEB en el líquido cefalorraquídeo no es un criterio en sí mismo de infiltración del sistema nervioso central, ante la ausencia de células malignas por citometría de flujo o de afectación de las raíces nerviosas lumbares, pero es un factor de riesgo claro para presentar recidiva meníngea del linfoma en el futuro [11]. Además, el linfoma de Burkitt asociado a inmunodeficiencia es clínicamente más agresivo, se presenta con más frecuencia en los varones y tiene un mayor porcentaje de afectación de la médula ósea en el momento del diagnóstico [8].
La histopatología de la biopsia de la médula ósea del paciente (Fig. 2) se amolda al patrón clásico del linfoma de Burkitt: proliferación difusa y monótona de células medianas con núcleo redondeado, múltiples nucléolos y citoplasma basófilo vacuolado. Inmunofenotípicamente son células B maduras sin expresión de TdT o CD34, con marcadores de estirpe B (CD19 y CD20), un centro germinal que expresa CD10 y BCL-6 y alta densidad de Ki67, que traduce su alto índice mitótico. Su alteración citogenética característica es la sobreexpresión de MYC por una traslocación equilibrada t(8; 14) con un gen codificador de inmunoglobulinas (IGH) [9].
Figura 2. Anatomía patológica de la biopsia de la médula ósea. En la tinción con hematoxilina-eosina se observa hipercelularidad de la médula ósea a expensas de la proliferación de blastos de citoplasma basófilo. Aparecen entremezclados macrófagos normales rodeados por un espacio claro que dan el aspecto característico de ‘cielo estrellado’. En la tinción inmunohistoquímica se aprecia positividad (células oscuras) para el reordenamiento del oncogén MYC.
La afectación del sistema nervioso central es frecuente en los linfomas no Hodgkin. En la serie de Gómez-Viera et al [12], un 12,2% de los 188 pacientes con linfoma no Hodgkin estudiados prospectivamente desarrolló complicaciones neurológicas directas o indirectas, y la forma más frecuente fue la infiltración leptomeníngea. No obstante, es raro el inicio extranodal como infiltración del seno cavernoso del linfoma de Burkitt [13].
Hemos realizado una búsqueda en Medline de los casos de infiltración del seno cavernoso por un linfoma de Burkitt, incluyendo además un caso no publicado de un paciente atendido en nuestro centro. Se han incluido todos en los que había presentación clínica compatible con un síndrome del seno cavernoso o corroboración radiológica de afectación del seno cavernoso. Se han excluido en los que no se ha encontrado evidencia radiológica y los hallazgos clínicos admiten explicaciones alternativas (por ejemplo, monoparesias craneales aisladas). Los resultados se muestran en la tabla II.
Tabla II. Revisión bibliográfica de casos de afectación del seno cavernoso por linfoma de Burkitt.
Edad (años)/
Sexo
Inicio
Presentación
Extensión fuera
del seno cavernoso
Evolución
Sánchez-Pina et al [17]
11/Mujer
Sí
Síndrome de Tolosa-Hunt
Masa intraabdominal
Desconocida
Kalina et al [20]
Pediátrico
Sí
Oftalmoplejía compleja
Desconocida
Desconocida
Dufour et al [21]
37/Mujer
Sí
ODP
Sin evidencia de afectación a distancia
Remisión tras nueve años de seguimiento
No publicado (2001)
33/Varón
No
ODP en el VIH conocido
Meníngea, hipófisis, ósea
Buena respuesta a la quimioterapia. Mantiene remisión completa tras 17 años de seguimiento
Delgado-López et al [22]
63/Varón
Sí
Oftalmoplejía compleja indolora, ptosis y midriasis arreactiva monocular
Médula ósea, sangre periférica
Mantiene la remisión a los seis meses
del diagnóstico
Ghosn et al [23]
39/Varón
Sí
ODP en el VIH conocido
Desconocida
Desfavorable
Huisman et al [16]
12/Varón
Sí
ODP y exoftalmos
Mediastino, médula ósea
Fallecimiento a los tres meses del diagnóstico
Vaphiades y Lee [24]
65/Varón
Sí
ODP y dolor gingival
Adenopatía cervical, lesiones maxilares y mandibulares, múltiples lesiones óseas y viscerales
Respuesta inicial a la quimioterapia. Progresión a los cuatro meses. Se desconoce su evolución posterior
Seixas et al [25]
11/Varón
Sí
Parálisis del III nervio craneal y síndrome de numb chin ipsilateral
Al menos a la sangre periférica
Desconocida
Fernández et al [3]
Serie de 126 pacientes con síndrome del seno cavernoso. En uno de ellos se identifica un linfoma de Burkitt. No se especifican otros datos
Rasper y Kesari [13]
33/Mujer
Sí
ODP y visión borrosa
Intraabdominal
Fallecimiento poco después del diagnóstico
Chen et al [26]
22/Mujer
No
ODP y exoftalmos
Ambas mamas, riñones, ovario izquierdo y médula ósea
Fallecimiento a los siete meses del inicio
de la enfermedad
Reyneke et al [27]
30/Mujer
Sí
Cefalea y ODP (III y VI nervios craneales derechos)
Médula ósea, adenopatías
pélvicas y paraaórticas
Respuesta inicial a la quimioterapia.
Sin datos a medio-largo plazo
Kalantri et al [28]
3/Varón
Sí
Parálisis dolorosa del III nervio craneal
Masa intraabdominal
Respuesta inicial a la quimioterapia.
Se desconoce su evolución posterior
Moghaddasi et al [29]
47/Mujer
Sí
ODP y pérdida de sensibilidad
en el territorio V1 y V2
Linfoma de Burkitt tiroideo
Fallecimiento al mes del diagnóstico
ODP: oftalmoplejía dolorosa progresiva (combinación variable de afectación de los III, IV y VI nervios craneales); VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Se recogieron un total de 15 casos. Aunque el espectro de edades fue amplio, los más frecuentes fueron los pacientes pediátricos y otros de edad media. No hubo un claro predominio de sexo. En la mayoría de ellos, la afectación del seno cavernoso fue el inicio clínico de la enfermedad, quizás debido a un sesgo de publicación. Los síntomas y signos fueron los derivados de la afectación de los nervios craneales oculomotores y las ramas del trigémino, en la mayoría de los casos con dolor acompañante. En uno de ellos en forma de síndrome de numb chin, signo asociado en ocasiones a esta entidad [14]. Dos pacientes eran VIH positivos. En prácticamente todos los casos se confirmó enfermedad extracraneal, lo que reforzó el concepto de que un linfoma que infiltre exclusivamente a la base craneal es excepcional y se debe buscar afectación a otros niveles [15]. Aunque la evolución a medio-largo plazo no aparece recogida en la mayor parte de los trabajos, el pronóstico suele ser desfavorable, como ya se conocía en los casos de inicio extranodal [16].
Es interesante mencionar los artículos de Sánchez-Pina et al [17] y Rasper et al [13], cuyos pacientes inicialmente se orientan como un síndrome de Tolosa-Hunt. Este síndrome, que hace referencia a una inflamación granulomatosa idiopática del seno cavernoso que responde a corticoides, está siendo actualmente discutido al incluir causas de pronóstico variable que pueden pasarse por alto al recurrir prematuramente a este diagnóstico [18]. Los linfomas son un ejemplo de causas que pueden remedarlo. En este sentido, en los criterios diagnósticos de la clasificación internacional de las cefaleas, tercera edición (ICH-III), para el síndrome de Tolosa-Hunt se insta a excluir otras causas de oftalmoplejía dolorosa durante el seguimiento [19].
En definitiva, la infiltración del seno cavernoso por un linfoma de Burkitt es un hallazgo inusual, que empobrece el pronóstico al tratarse de una afectación extranodal con mayor riesgo de recidiva posterior en el sistema nervioso central. Es importante diferenciarlo clínicamente de un síndrome de Tolosa-Hunt, evitando la administración de corticoides antes de tener un diagnóstico lo más certero posible o realizando un seguimiento cercano en caso de ensayo terapéutico, ya que el retraso que supone un error en el diagnóstico inicial puede tener implicaciones pronósticas.
Bibliografía
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↵ 29. Moghaddasi M, Nabovvati M, Razmeh S. Bilateral cavernous sinus thrombosis as first manifestation of primary Burkitt lymphoma of the thyroid gland. Neurol Int 2017; 9: 7133. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción El embolismo arterial gaseoso se define como la presencia de aire en la circulación arterial. Se trata de una causa extremadamente rara de ictus que se ha descrito en multitud de escenarios clínicos, generalmente relacionados con procesos yatrógenos. Se aporta un caso clínico en el que el embolismo arterial gaseoso sucedió tras un traumatismo craneoencefálico, y se revisan los aspectos más relevantes del diagnóstico y la etiopatogenia. Caso clínico Mujer de 52 años que presentaba herida incisa craneofacial tras una agresión con un hacha. La tomografía computarizada inicial objetivó fractura en los arcos cigomático, esfenoidal y maxilar izquierdos, así como neumoencéfalo en los senos cavernosos y el canal carotídeo derecho. Una hora más tarde, la paciente mostró un déficit neurológico hemisférico derecho, por lo que se solicitó de forma urgente una nueva tomografía computarizada craneal con estudio vascular multimodal, que objetivó la movilización del neumoencéfalo y descartó una oclusión arterial de gran vaso. Un estudio de shunt mediante Doppler transcraneal y ecocardiografía comprobó la presencia de un foramen oval permeable como causa de comunicación arteriovenosa que justificaba un embolismo arterial gaseoso. La tomografía computarizada de control a las 48 horas confirmó la aparición de una lesión isquémica parietal derecha. Conclusión En este caso queda reflejada la presencia simultánea de aire en la circulación cerebral arterial y venosa y la comunicación periférica a través de un foramen oval permeable. Este mecanismo de producción está escasamente documentado en la bibliografía.
Palabras claveEmbolismo aéreoEmbolismo paradójicoForamen oval permeableIctusNeumoencéfaloTraumatismo craneoencefálico CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
El embolismo arterial gaseoso (EAG) se define como la presencia de aire en el interior de los vasos arteriales [1]. Entre los diferentes mecanismos etiopatógenos que pueden provocar un ictus isquémico, el embolismo gaseoso representa una causa extremadamente infrecuente de oclusión arterial aguda.
Los embolismos gaseosos se han descrito en numerosos escenarios clínicos, tanto espontáneos (traumatismos torácicos [2], enfermedad por descompresión [3], infartos intestinales [4]), como yatrógenos, asociados a procedimientos diagnósticos y terapéuticos invasivos (técnicas endovasculares [5], cirugías cardiacas extracorpóreas [6] y abdominales [7], procedimientos neuroquirúrgicos [8], escleroterapia [9], uso de catéteres centrales [10]). También se han comunicado durante la realización de técnicas no invasivas, como la manipulación de las vías periféricas [1] o los estudios de detección de shunts sistémicos con test de microburbujas [11].
Aunque puede suceder en relación con procedimientos endovasculares arteriales, por ejemplo, arteriografía diagnóstica o trombectomía mecánica [5], es más común que ocurran debido a la presencia de gas en la circulación venosa [12], pasando a las arterias pulmonares y posterior comunicación a la circulación arterial sistémica a través de un shunt arteriovenoso intracardiaco (clásicamente un foramen oval permeable) o pulmonar.
Sin embargo, en nuestro conocimiento, no existen casos documentados en la bibliografía que describan la presencia de EAG como consecuencia de un traumatismo craneal directo, con paso paradójico de aire desde la circulación venosa cerebral a la circulación arterial cerebral, que provoque un ictus isquémico.
Caso clínico
Mujer de 52 años, que es traída por los servicios de urgencias a nuestro centro por traumatismo craneoencefálico tras ser agredida con un hacha. A su llegada, la paciente se encontraba estable hemodinámicamente (tensión arterial: 120/60 mmHg; frecuencia cardíaca: 82 latidos/min; saturación de oxígeno: 98%).
En la atención inicial destacaba una herida incisocontusa de unos 15 cm en la región hemifacial izquierda con hematoma occipitoparietal izquierdo en el cuero cabelludo, que sobrepasaba el plano óseo y el músculo temporal en todo su espesor, y llegaba al interior de la cavidad oral (Fig. 1a). En la exploración física inicial se encontraba consciente y no presentaba déficit focal.
Figura 1. a) Reconstrucción tridimensional de tomografía computarizada (TC): línea de fractura en los arcos cigomático, esfenoidal y maxilar izquierdos (flecha); b) TC de cráneo basal: burbujas de aire en ambos senos cavernosos (flechas); c) Estudio de TC de perfusión cerebral: en el mapa de tiempo de tránsito medio se observa una pequeña área retrasada sin correspondencia en el resto de mapas (asterisco); d) TC de cráneo basal: pequeña burbuja de aire en el canal carotídeo derecho (flecha negra) y línea de fractura en los arcos cigomático y esfenoidal izquierdos (flecha roja).
Se realizó una tomografía computarizada (TC) craneal urgente sin contraste intravenoso en la que se identificaba un trazo de fractura ósea oblicuo que implicaba el arco cigomático izquierdo, la región centrolateral izquierda del maxilar, así como los senos paranasales esfenoidal y maxilar izquierdo con desplazamiento de fragmentos. La paciente presentaba, asimismo, neumoencéfalo en ambos senos cavernosos (Fig. 1b) sin que se identificara un componente hemático intracraneal ni otras alteraciones de interés.
Durante su estancia en urgencias, una hora más tarde, la paciente estableció un cuadro deficitario neurológico que incluía: desviación oculocefálica hacia la derecha, disartria, hemianopsia homónima, heminegligencia, hemianestesia, paresia facial supranuclear y hemiplejía izquierdas. La puntuación en la National Institute of Health Stroke Scale era de 18 puntos.
Ante los nuevos datos exploratorios se solicitó de forma urgente una nueva TC de cráneo con estudio vascular multimodal. En la TC basal se apreciaba disminución de las burbujas aéreas en los senos cavernosos presentes en el estudio previo. En el estudio angiotomográfico no se observaron datos concluyentes de disección en la arteria carótida interna derecha ni oclusión arterial, mientras que la perfusión únicamente mostró pequeños defectos corticales parcheados hemisféricos derechos en el mapa de tiempo de tránsito medio (Fig. 1c).
Teniendo en cuenta que no se identificó oclusión arterial y que la paciente presentaba traumatismo craneoencefálico inciso agudo, se desestimó tratamiento trombolítico o trombectomía mecánica, y se inició tratamiento antiepiléptico (1.000 mg/12 h de levetiracetam) para cubrir la posibilidad de crisis epilépticas. A continuación se intervino por parte del servicio de cirugía maxilofacial, bajo anestesia general, con reducción y osteosíntesis de la fractura maxilar y del arco cigomático, así como sutura de la herida superficial. Una vez estabilizada clínicamente, pasó a planta de neurología.
A su llegada a planta, el déficit neurológico hemisférico derecho había mejorado, y mantenía disartria leve, parálisis facial izquierda, hemiparesia izquierda de predominio braquial y hemihipoestesia izquierda leve. En este contexto clínico se reevaluó el caso: se revisaron las imágenes de la TC inicial, y se observó la presencia de pequeñas hipodensidades de densidad aérea en las regiones perisilviana y parasagital, y en el canal carotídeo derecho (Fig. 1d). Estas lesiones desaparecieron en la TC multimodal que se realizó una hora más tarde (Fig. 2a).
Figura 2. a) Tomografía computarizada (TC) de cráneo basal, realizada una hora más tarde, tras la aparición de un déficit hemisférico derecho: se aprecia reducción de las imágenes con densidad de aire respecto al estudio previo, tanto en la anatomía vascular arterial como venosa; b) TC de cráneo basal realizada a las 48 horas del inicio del cuadro: se evidencia hipodensidad parietal derecha, lesión isquémica establecida en el territorio vascular distal de la arteria cerebral media derecha; c) Doppler transcraneal registrado en la arteria cerebral media derecha tras la inyección endovenosa de microburbujas: patrón de shunt masivo tipo cortina, detectado a los cinco latidos tras la maniobra de Valsalva; d) Ecocardiograma bidimensional con señal Doppler color: foramen oval permeable en el tabique interauricular con paso de flujo en sentido derecha-izquierda.
Se realizó una nueva TC de control, a las 48 horas del inicio del déficit, en la que se comprobó el desarrollo de una lesión hipodensa frontoparietal derecha (Fig. 2b), en relación con lesión isquémica subaguda en evolución.
Teniendo en cuenta los hallazgos clínicos y radiológicos, se consideró que el mecanismo más probable del ictus fue el embolismo aéreo desde los senos cavernosos, que presumiblemente pasó a la circulación arterial vía comunicación sistémica arteriovenosa. Con esta sospecha, se realizó estudio de shunt derecha-izquierda con microburbujas mediante Doppler transcraneal. Se monitorizó la arteria cerebral media tras la administración de suero salino agitado, y se apreció un paso de microburbujas masivo, con un patrón cortina, a los cinco latidos tras la maniobra de Valsalva (Fig. 2c). Se realizó a continuación un ecocardiograma transtorácico en el que se objetivó un defecto en el tabique interauricular en relación con foramen oval permeable en el que se demostraba paso de flujo sanguíneo en sentido derecha-izquierda en situación basal (Fig. 2d).
Se decidió tratamiento preventivo con antiagregación simple (100 mg de ácido acetilsalicílico), sin presentar nuevos eventos vasculares durante el seguimiento a los seis meses. La evolución neurológica ha sido favorable, si bien persisten torpeza y espasticidad en la mano izquierda que condicionan dificultades en las actividades básicas.
Discusión
Los EAG ocurren debido a embolismos generados en la circulación venosa o arterial y generalmente se deben a causas yatrógenas o relacionadas con un barotraumatismo, que implica una comunicación directa entre la fuente de aire y la sangre, y favorecido por un gradiente de presión. El EAG paradójico representa una causa extremadamente infrecuente de ictus, y es necesario que exista una comunicación arteriovenosa (generalmente intracardíaca o intrapulmonar). El foramen oval permeable representa el sustrato anatómico más habitualmente asociado al embolismo paradójico. Se trata de un hallazgo frecuente, con una prevalencia estimada del 10-35% en la población general [13].
El mecanismo por el que un EAG conduce a la isquemia cerebral implica el propio componente obstructivo del gas en la circulación arterial, así como el vasoespasmo reflejo y la reacción inflamatoria con daño endotelial, formación de microtrombos y disfunción de la unidad neurovascular en respuesta a la activación plaquetaria [14].
Las manifestaciones clínicas pueden incluir déficits focales debido a ictus isquémico, crisis epilépticas, coma y encefalopatía [15], y dependen de la cantidad del gas y del territorio arterial afectado [14]. Las técnicas de neuroimagen pueden mostrar burbujas aéreas en el 69% de los casos, e isquemia cerebral o edema en el 66%. El tratamiento de los EAG incluye la interrupción de la fuente aérea, la colocación en posición supino (Trendelenburg), fluidoterapia y oxígeno hiperbárico al 100% [3]. La mortalidad puede ser elevada, cercana al 20% de los casos, sobre todo si la manifestación inicial es en forma de coma [15].
La causa más frecuente de EAG paradójicos es el uso de catéteres centrales y su manipulación [12]. Suceden con mayor frecuencia en posición vertical o tras un cambio postural. Se han descrito en diferentes intervenciones neuroquirúrgicas [8], especialmente si se realizan en posición de sedestación, ya que puede aumentar la incidencia de embolismos aéreos venosos graves hasta el 6% [16]. Se han comunicado EAG en todo tipo de procedimientos invasivos [5-10] e incluso en técnicas no invasivas, como la canalización de vías periféricas o los tests de microburbujas [1,11]. En total, las causas yatrógenas representan el 80% de los casos de EAG cerebrales [3].
En cuanto a las causas no yatrógenas, se han descrito en traumatismos torácicos [2], ruptura espontánea de bullas pulmonares [17] o enfermedad por descompresión [3] tras buceo con botella, viajes aéreos o uso de oxígeno hiperbárico. Sin embargo, no existen casos documentados en la bibliografía que comuniquen la presencia de un EAG tras un traumatismo craneoencefálico directo. Es probable que los pacientes que sufran un traumatismo craneoencefálico con neumoencéfalo asociado tengan un riesgo incrementado de ictus si además presentan un foramen oval permeable u otra comunicación arteriovenosa periférica.
En este caso, la fractura de la pared lateral del seno esfenoidal expuso la circulación venosa del seno cavernoso a una fuente de aire, que presumiblemente migró a la circulación arterial a través de un foramen oval permeable que se demostró con posterioridad. Queda demostrada en nuestros estudios la presencia de aire simultáneamente en la circulación venosa (Fig. 1b) y arterial (Fig. 1d), así como su movilización a los pocos minutos (Fig. 2a). Respecto a la prevención secundaria, se desestimó el tratamiento invasivo del foramen oval permeable, al tratarse de un primer evento vascular con una fuente identificada de embolismos que fue corregida.
La instauración abrupta de un déficit neurológico en un paciente con evidencia de imágenes de densidad de aire en las pruebas de neuroimagen debe elevar la sospecha de EAG, ya que el tratamiento es específico, y la mortalidad, elevada.
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RESUMEN
Introducción El metronidazol es un antibiótico ampliamente conocido y utilizado. En casos excepcionales puede producir como efecto adverso un cuadro de encefalopatía con unas lesiones características en la resonancia magnética, localizadas generalmente en el cerebelo y el esplenio del cuerpo calloso. La incidencia y la patogenia se desconocen. La suspensión del tratamiento habitualmente resuelve los síntomas y normaliza la resonancia magnética en pocas semanas. Debido al habitual buen pronóstico, los hallazgos anatomopatológicos son excepcionales. Se presenta un caso clínico con los hallazgos radiológicos sugestivos de la encefalopatía inducida por metronidazol y, de forma excepcional, se aportan los hallazgos anatomopatológicos. Caso clínico Mujer de 72 años, con enfermedad de Crohn grave, que meses más tarde de iniciar tratamiento con metronidazol presentó de forma lentamente progresiva bradipsiquia y dificultad para caminar hasta llegar al coma. En la resonancia magnética mostraba características imágenes hiperintensas en T2 en el cuerpo calloso, y los núcleos rojos y dentados. Mejoró al suspender el metronidazol, pero posteriormente desarrolló una sepsis y falleció. En la autopsia se observó reblandecimiento del núcleo rojo y, microscópicamente, necrosis celular y desmielinización. Conclusión Con la publicación de la información clínica, radiológica y anatomopatológica de este caso se pretende fomentar el conocimiento de esta infrecuente causa tratable de encefalopatía subaguda y aportar datos que ayuden a aclarar su patogenia.
Palabras claveCuerpo callosoEncefalopatíaMetronidazolNúcleo rojoSíndromes neurotóxicosToxicidad cerebelosaToxicidad por fármacos
TEXTO COMPLETO
Introducción
El metronidazol es un antibiótico utilizado para tratar diversos tipos de infección o, de forma preventiva, en la enfermedad inflamatoria intestinal. Su mecanismo de acción se sospecha que consiste en impedir la reparación del ADN, bloqueando la adecuada síntesis de proteínas en las células [1] y en un efecto antioxidante en el metabolismo intracelular [2,3].
Aparte de la neurotoxicidad más conocida, consistente en mareo, neuropatía periférica y crisis epilépticas, en un escaso número de pacientes aparecen síntomas de ataxia, disartria y alteración del nivel de conciencia, junto con unas imágenes características de alteración de la señal en resonancia magnética (RM), simétricas y de singular localización. Estos síntomas y alteraciones radiológicas mejoran o desaparecen tras la suspensión del metronidazol.
La incidencia y el mecanismo patógeno de esta complicación se desconocen [2,4].
En la revisión de la bibliografía se obtienen descripciones de casos aislados o pequeñas series [2,5-7]. Se expone un nuevo caso de encefalopatía relacionada con metronidazol con los característicos hallazgos radiológicos, y con estudio patológico de las lesiones, descrito hasta el momento en pocas ocasiones.
Caso clínico
Mujer de 72 años con antecedentes de hipotiroidismo, asma bronquial, fibrilación auricular paroxística e hipertensión arterial, que presentó un primer brote de enfermedad de Crohn complicado con perforación colónica que precisó colectomía. Un mes más tarde del brote, se detectaron abscesos hepáticos producidos por enterococos sensibles al metronidazol y, posteriormente, una trombosis venosa profunda. Por este motivo se inició tratamiento con heparina de bajo peso molecular, pero fue preciso suspenderlo más adelante por presentar rectorragia debida a un nuevo brote inflamatorio perianal. Durante todo este período de enfermedades consecutivas, el gastroenterólogo observó bradipsiquia y gran dificultad para caminar. Lo interpretó como deterioro general por su enfermedad y las múltiples complicaciones, y continuó el tratamiento con metronidazol. En estos meses, la alimentación fue adecuada y no mostró signos de desnutrición. Tras 87 días tratada con metronidazol en dosis de 500 mg/12 h por vía oral, ingresó de nuevo por enteritis por Aeromonas y para estudio de nuevas lesiones hepáticas, cuyo cultivo fue estéril. Por este motivo se modificó el tratamiento de metronidazol a 500 mg/8 h por vía endovenosa. Pocos días más tarde, presentó importante disminución del nivel de conciencia, dificultad en la emisión del lenguaje y debilidad de las extremidades derechas. No refirió alucinaciones visuales ni se objetivaron crisis epilépticas en ningún momento. La tensión arterial se mantuvo estable, con valores menores de 140/90 mmHg como en los días previos.
En la exploración física estuvo consciente, pero con somnolencia y bradipsiquia, no tenía déficit visual, y presentaba disfasia mixta de predominio motor con leve disartria y hemiparesia derecha de predominio braquial proximal con reflejos exaltados. Además, se observó una leve distonía con hiperpronación de la mano y leve rigidez en rueda dentada en la misma extremidad. No colaboró para pruebas cerebelosas ni fue posible explorar la bipedestación ni la marcha. No mostró signos de irritación meníngea. No se apreciaron soplos carotídeos y los pulsos temporales estuvieron presentes, isopulsátiles e indoloros.
En el electroencefalograma se observó actividad de 7-9 Hz de predominio parietooccipital bilateral y actividad beta anterior de bajo voltaje; sobre esta actividad se entremezclaron en ambos hemisferios ondas más lentas theta y delta con predominio en las regiones posteriores del hemisferio izquierdo.
El hemograma, la glutamato-oxalacetato transaminasa, la glutamato-piruvato transaminasa, la gamma glutamil transpeptidasa, la fosfatasa alcalina, las hormonas tiroideas, el amonio y las vitaminas B1, B12 y A fueron normales. Se detectó una leve hipovitaminosis D.
La tomografía axial computarizada cerebral urgente sólo mostró signos de atrofia panencefálica y leucoaraiosis parcheada. En la RM al día siguiente se observaron los siguientes hallazgos: áreas hiperintensas en secuencias T2 y FLAIR con restricción de la difusión y en los mapas ADC, que afectaban de forma simétrica a la región medial y anterior del mesencéfalo coincidiendo con la localización de los núcleos rojos, a la zona correspondiente a los núcleos dentados cerebelosos, al cuerpo calloso en su parte anterior y el esplenio, y a una zona peor definida confluente de la sustancia blanca de ambas coronas radiadas y los centros semiovales (Figs. 1 y 2). No presentaba captación de contraste. No se realizó punción lumbar al no presentar signos infecciosos ni signos de meningitis.
Figura 1. Resonancia magnética en secuencia FLAIR, planos coronal y axial: áreas hiperintensas, simétricas, que afectan al cuerpo calloso, a la región medial y anterior del mesencéfalo, coincidiendo con los núcleos rojos y la zona paramedial de los hemisferios cerebelosos y con los núcleos dentados.
Figura 2. Resonancia magnética en secuencias en difusión y ADC: restricción de la difusión, y en menor grado en los mapas ADC, de las lesiones del esplenio del cuerpo calloso y los núcleos rojos sugestiva de edema citotóxico en la sustancia blanca y gris, respectivamente.
Una vez descartadas razonablemente otras causas de encefalopatía metabólica, suspendimos el tratamiento con metronidazol y tres días más tarde comenzó a mejorar el nivel de conciencia, la afasia y la debilidad y, posteriormente, la postura distónica leve de pronación forzada de la mano derecha, que desapareció en menos de una semana. Tras varios meses sin caminar y con escasa movilidad, la paciente comenzó a levantarse con ayuda en menos de siete días, mantenerse de pie y caminar lentamente por debilidad generalizada, pero sin rasgos atáxicos, inestables ni paréticos. La dosis total de metronidazol recibida en esos 98 días fue de 104,5 g.
A los dos meses volvió a ingresar por sepsis de origen respiratorio y abdominal, y se reinició el metronidazol según criterio del médico especialista en digestivo. Un día más tarde tuvo un franco empeoramiento neurológico y fallo multiorgánico. Ingresó en la unidad de cuidados intensivos y falleció a las 48 horas por neumonía por citomegalovirus, lo que impidió realizar un estudio de neuroimagen de control. Se le realizó la autopsia y se encontró macroscópicamente el cerebro con aspecto edematoso en las circunvoluciones temporales izquierdas y, en la unión del tálamo con el pedúnculo cerebral derecho, un área de aspecto reblandecido. Los núcleos rojos presentaban áreas reblandecidas y de aspecto apolillado necrótico. Microscópicamente presentaba en los cortes estudiados áreas de necrosis con escasa celularidad inflamatoria e intensa desmielinización (Fig. 3).
Figura 3. Parénquima cerebral correspondiente a un área afecta del cuerpo calloso: a) Se observan áreas de necrosis (flecha) con aisladas células inflamatorias e histiocitos y ocasionales depósitos de lipofuscina (HE 2,5×); b). Se observa la presencia de histiocitos en las zonas de necrosis que fagocitan detritos celulares (CD68, 20×); c) Se identifican las áreas de necrosis con intensa desmielinización (flecha) en comparación con el parénquima cerebral circundante (Luxol fast blue, 4×); d) Se observa pérdida de neurofilamentos coincidiendo con las áreas de necrosis (flecha) en comparación con el resto de tejido cerebral, que conserva una tinción intensa (tinción para neurofilamentos, 10×).
Discusión
El metronidazol de forma excepcional produce efectos adversos en el sistema nervioso central. Existen pocos casos publicados en los que aparecen síntomas de afectación del sistema nervioso central, con alteraciones en la RM, que mejoran con la suspensión de este fármaco. Por este motivo, una vez que se han descartado otras causas, principalmente una encefalopatía de Wernicke [2] o una enfermedad de Marchiafava-Bignami, que son los principales diagnósticos diferenciales, debe valorarse esta opción.
Los síntomas característicos de esta encefalopatía, por orden de frecuencia, son [8]: 75%, disfunción cerebelosa (disartria, 66%; ataxia, 56%; dismetría, 33%, y nistagmo, 8%); 33%, alteración del estado mental; y 13%, crisis epilépticas, y en el 17% aparecen conjuntamente disfunción cerebelosa y alteración del estado mental.
Las llamativas imágenes de RM son de gran importancia diagnóstica en el contexto adecuado, ya que el tratamiento consiste en la pronta suspensión del metronidazol y medidas sintomáticas y de soporte [4,6,8]. Característicamente aparecen hiperintensidades simétricas en las secuencias T2 y FLAIR, con mínima una hiperintensidad en T1, localizadas en los núcleos dentados del cerebelo, el mesencéfalo (generalmente periacueductales), el esplenio del cuerpo calloso, el dorso de la protuberancia, el bulbo raquídeo, el colículo inferior, la sustancia blanca subcortical, los ganglios basales, el tálamo y los pedúnculos cerebelosos medios en orden decreciente de frecuencia y similares a las observadas en el caso presentado. Generalmente, estas lesiones restringen en la difusión, con valores variables de ADC [2,4], lo cual sugiere un distinto mecanismo lesional [5]. La captación de contraste es muy poco frecuente [2,5].
La patogenia de esta encefalopatía se desconoce [2,6-10]. Se piensa en una alteración metabólica por la distribución radiológica [2,4,7]. Se sospecha una inhibición competitiva con la tiamina [10,11] por su similitud clínica y radiológica con la encefalopatía de Wernicke [7,11,12]. También se ha relacionado con una disfunción mitocondrial transitoria por la presencia de un pico de lactato en la espectroscopia por RM [12] o por estudios en los que el metronidazol parece tener acción antioxidante en la enfermedad de Crohn [3]. Asimismo, parece que puede estar implicada en este efecto adverso una modulación del receptor de GABA, interacciones con el ADN y ARN neuronales [2,7] o un acúmulo en el tejido intersticial cerebral que ocasione un edema vasógeno [7,13,14], aunque también hay datos de edema citotóxico [5,13]. Incluso se postula un distinto mecanismo de acción del metronidazol en la sustancia gris y en la blanca [2,5].
Dada la resolución de los síntomas con la suspensión del metronidazol, no suelen existir datos anatomopatológicos en humanos. En el único caso que hemos encontrado descripción patológica [15] se describen tumefacción, infiltración de macrófagos, vacuolización y desmielinización leve con relativo respeto axonal. Existen casos en animales de experimentación de lesión cerebelosa por metronidazol [2] con hallazgos similares a los observados en nuestro caso y en el descrito previamente [15], y similares a los observados en la encefalopatía de Wernicke en humanos [7,9].
La encefalopatía no tiene clara relación con la dosis diaria de metronidazol ni con el tiempo de exposición al metronidazol [8], ya que hay casos en los que está relacionado [6] y en otros no [7].
No se conocen los motivos por los que la encefalopatía aparece en un reducido número de pacientes en relación con todos los expuestos [12], y no se conoce su incidencia [2,4]. Claramente la mayoría de los pacientes mejoran al cesar la exposición al metronidazol desapareciendo los síntomas [6] y normalizándose la RM en pocos meses en la mayoría de los pacientes [8,13]. El síntoma que peor se recupera en los casos publicados suele ser la ataxia [8]. No hay una correlación de la mejoría clínica con la evolución radiológica [7,8]. La sospecha diagnóstica, junto con las características imágenes, orienta a suspender el metronidazol y llegar a la solución, evitando una exposición más prolongada y dosis más altas, factores que puedan haber influido en los contados casos fatales [6,7].
En el caso que presentamos es posible que la sintomatología apareciera poco después de iniciar el metronidazol, pero al ser de leve o moderada intensidad y generalizada, el especialista en gastroenterología la pasó por alto al ponerla en relación con un período de convalecencia tras el primer brote de enfermedad de Crohn, la colectomía por perforación y los abscesos hepáticos que aparecieron de forma consecutiva. La rápida mejoría de la movilidad de la paciente al suspender el antibiótico orienta a un efecto adverso de éste, similar a lo descrito en la bibliografía [5]. La etiología infecciosa queda descartada de forma razonable, dada la mejoría clínica en ausencia de fármacos antimicrobianos, así como la ausencia de signos de infección. Además, otros posibles diagnósticos quedaron descartados gracias a los hallazgos en la neuroimagen, como la enfermedad de Marchiafava.
El incremento de la dosis diaria de metronidazol parece ser el factor desencadenante del brusco agravamiento de esta paciente que llevó a realizar la RM que condujo al diagnóstico. Esta paciente no tuvo ningún otro signo de desnutrición o malnutrición, infección, crisis hipertensiva ni otra disfunción vascular (una vez descartado cardioembolismo) o fármaco añadido que favoreciese la exacerbación y la focalidad hemisférica izquierda que presentó y que no tiene correlación con la imagen.
También presentó una distonía asimétrica leve y transitoria sin correlación con la imagen simétrica de afectación de los tálamos. Nuestro caso es de los pocos descritos en la bibliografía en el que la encefalopatía por metronidazol provoca un trastorno del movimiento [13] sin clara correlación clinicorradiológica.
Para evaluar la causalidad del metronidazol en este caso se utilizaron el algoritmo de Karch y Lasagna. La puntuación total de este es de 7 (reacción probable grave). Esta puntuación se justifica por: una secuencia temporal compatible, pero no coherente (+1), al no conocerse el mecanismo de acción del metronidazol implicado en este efecto; esta reacción adversa se conoce en referencias ocasionales (+1); la reacción adversa mejora al retirar el fármaco (+2); aparece un empeoramiento neurológico similar al anterior tras la reintroducción (+3); otras posibles causas son igual o menos verosímiles que la reacción adversa (–1); se desconoce si había factores que pudiesen haber contribuido a la presentación de la reacción adversa (0); y la exploración radiológica es compatible con lo descrito en la bibliografía como reacción adversa al metronidazol (+1).
Se trata de uno de los pocos casos publicados con hallazgos anatomopatológicos con esta sospecha diagnóstica. Con la presentación de este caso queremos dar a conocer este efecto –al parecer idiosincrático– poco frecuente del metronidazol y alertar al gran número de prescriptores de su existencia y rápida solución con la suspensión del antibiótico, cuyo diagnóstico depende de su sospecha diagnóstica. Los hallazgos histológicos, aunque inespecíficos, pueden en el futuro ayudar a dilucidar el mecanismo patógeno de esta alteración relacionada con el metronidazol.
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RESUMEN
Introducción La epilepsia en la edad pediátrica se asocia frecuentemente a trastornos cognitivos. Distintos estudios correlacionaron la presencia de trastornos cognitivos transitorios con la presencia de descargas epilépticas interictales (DEI). Caso clínico Mujer de 23 años, con epilepsia focal farmacorresistente evaluada con videoelectroencefalograma (video-EEG) invasivo en el contexto de cirugía de la epilepsia. Del video-EEG invasivo se seleccionaron 300 épocas de 10 s de duración, que se clasificaron en dos grupos. El grupo 1 evidenció DEI restringidas a la corteza del giro frontal medio, el giro temporal inferior y los giros occipitotemporales lateral y medial izquierdos (hemisferio dominante). En el grupo 2 se observaron DEI en el giro frontal superior y medio, el giro precentral y los giros temporales medio e inferior izquierdos. La paciente leyó el mismo texto durante las épocas seleccionadas. Se contabilizó el número de palabras leídas en cada época. Se evaluó la memoria de trabajo mediante la prueba de dígitos inversos. En el grupo 1, la media de palabras leídas fue de 10,2 (IC 95%: 10,04-10,35); en el grupo 2, de 2,3 (IC 95%: 2,12-2,27; t(146) = 94,55; p < 0,0001). En el grupo 1, la media de dígitos inversos fue de 4,05 (IC 95%: 3,81-4,30); en el grupo 2, de 2,67 (IC 95%: 2,48-2,86; t(33) = 10,34; p < 0,0001). Conclusión El hallazgo permite inferir que la interferencia de las DEI en la corteza del giro frontal superior y medio, el giro precentral, y los giros temporales medio e inferior del hemisferio dominante provoca una disfunción de las redes neuronales implicadas en los mecanismos de la lectura.
Palabras claveDisfunción cognitivaEpilepsiaLecturaMemoria de trabajoNeuropsicologíaTrastorno cognitivo transitorio CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticosMareos, vértigos y acufenosNeuropsicología
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Introducción
La epilepsia es un trastorno neurológico frecuente que puede estar asociado a comorbilidades neurocognitivas, psiquiátricas [1,2] e incluso presentar afectación de la cognición social [3]. Si bien se acepta que el inicio de la epilepsia en edades tempranas de la vida suele acompañarse frecuentemente de trastornos en el desarrollo neurocognitivo, la relación entre éste y la actividad epileptiforme aún sigue siendo un tema controvertido [4].
La actividad epiléptica interictal (AEI), en forma singular, o las descargas epilépticas interictales (DEI), en forma plural, se han definido como la presencia de ondas, punta y punta-onda en el trazado de electroencefalograma (EEG) sin la presencia clínica de un cambio motor o conductual observable [5]. En varios estudios se ha descrito una relación directa entre esta AEI y la presencia de trastornos cognitivos en niños [6]. Existe evidencia en los trabajos de Aldenkamp y Arends de que una frecuencia de AEI superior al 1% se asocia con mayor probabilidad de presentar un déficit cognitivo [7]. Esta afectación cognitiva puede ir desde un déficit intelectual [8] hasta la afección puntual de una función cognitiva, como por ejemplo el lenguaje, la velocidad de reacción o las funciones ejecutivas, especialmente la memoria de trabajo [9,10]. Algunos autores han sugerido que la presencia unilateral de AEI puede afectar una función cognitiva en relación con la especialización hemisférica cerebral donde se encuentre localizada. Es decir, una AEI en el hemisferio dominante se asocia más frecuentemente a un déficit en habilidades lingüísticas [11], y una AEI en el hemisferio no dominante se asocia con mayor frecuencia a una afectación en habilidades visuoespaciales [12]. Sin embargo, esta lateralización de la afección cognitiva vinculada a una AEI no siempre pudo constatarse [13].
En 1984, Aarts et al propusieron el término ‘trastorno cognitivo transitorio’ para definir episodios con AEI en el EEG asociados de forma simultánea con una alteración neurocognitiva transitoria [14]. Por lo tanto, la alteración cognitiva no periódica y la estable no se consideran como un trastorno cognitivo transitorio. En la práctica diaria es difícil di ferenciar los trastornos cognitivos transitorios de las crisis sutiles no convulsivas y del enlentecimiento postictal prolongado, hasta el punto de que algunos autores han sugerido que en realidad son ‘crisis sutiles’, ya que la alteración cognitiva transitoria debe interpretarse con un verdadero síntoma clínico con características ictales [15].
En distintos estudios se ha podido comprobar que la gravedad del descenso en la velocidad de reacción se relaciona de forma positiva con la duración de la AEI [16], la presencia de actividad de descarga de punta onda generalizada a 3 Hz [17] y el tipo de tarea cognitiva implicada [18]. Por ejemplo, tareas motoras simples tienen una baja demanda de información y, por lo tanto, se ven menos afectadas por las DEI, mientras que las tareas de demanda elevada de información son las que se afectan de forma transitoria con mayor frecuencia.
Debido a que se deben administrar las pruebas neuropsicológicas simultáneamente con la realización de un video-EEG, es difícil detectar este cuadro y, por lo tanto, existen pocas publicaciones donde se constate de forma fehaciente un trastorno cognitivo transitorio. Más aún, no encontramos trabajos donde se comunique una afectación en la lectura en pacientes de habla hispana. En este trabajo presentamos un deterioro transitorio en la fluidez lectora y de la memoria de trabajo en una paciente diestra con DEI que afectaba de forma simultánea a los giros frontal superior, frontal medio, precentral, temporal inferior y temporales medio e inferior del hemisferio dominante.
Caso clínico
El estudio fue realizado en una mujer de 23 años, diestra, con epilepsia focal de etiología estructural, con dos tipos de crisis: de tipo 1, de inicio focal, con conciencia alterada con inicio motor, y de tipo 2, con crisis focales con progresión a bilaterales tónicas resistentes a múltiples fármacos.
La paciente presentaba una epilepsia focal frontal izquierda estructural de inicio a los 8 años. En ese momento tenía una frecuencia de 20 episodios diarios. Presentaba como antecedente cirugía resectiva a los 10 años de una cortisectomía orbitopolar lateral izquierda que fue inefectiva para el control de las crisis. Posteriormente, a los 23 años, y ante la persistencia de cinco crisis diarias, y después de haber realizado tratamiento con múltiples esquemas farmacológicos (ácido valproico, lamotrigina, topiramato, clobazam, carbamacepina, felbamato, gabapentina, levetiracetam, vigabatrina), se decidió realizar una nueva evaluación para considerar cirugía de epilepsia.
En el momento del estudio presentaba dos tipos de crisis convulsiva con una frecuencia de cinco episodios diarios. La semiología descriptiva de la crisis de tipo 1 se caracterizaba por ruptura de contacto seguida de desviación de ambas comisuras labiales hacia abajo, con anteroflexión cefálica de segundos de duración y rápida recuperación. En la crisis de tipo 2 se agregaba posteriormente una postura tónica de ambos miembros inferiores asociado a caídas. Recibía como medicación anticonvulsionante 1.200 mg/día de carbamacepina, 6 mg/día de clonacepam y 2.000 mg/día de felbamato.
Se realizó una evaluación neuropsicológica donde se incluyó la figura compleja de Rey y la escala de inteligencia de Wechsler (versión española). La memoria de trabajo se evaluó mediante el subtest de dígitos inversos, y la lectura, mediante la prueba de fluidez de lectura de la batería Woodcock-Muñoz (Tablas I y II).
Tabla I. Evaluación neuropsicológica prequirúrgica y posquirúrgica (a los seis meses de la cirugía).
Prequirúrgica
Posquirúrgica
Cociente intelectual total
47 a
54 a
Cociente intelectual verbal
59 a
58 a
Cociente intelectual ejecutivo
53 a
57 a
Dígitos directos
5 b
5 b
Dígitos indirectos
1 b
3 b
Matrices
4 b
4 b
Cubos
4 b
5 b
Semejanzas
4 b
4 b
Vocabulario
5 b
6 b
Fluidez de lectura
1 c
1 c
Figura compleja de Rey
1 c
2 c
a Puntuación estándar; b Puntuación escalar; c Puntuación por percentil.
Tabla II. Resultado de las pruebas de dígitos inversos y lectura de palabras en relación con la localización de las descargas epilépticas interictales (DEI): media e intervalo de confianza al 95% (IC 95%)
Grupo 1
Grupo 2
t
(grados de
libertad)
p
DEI en el giro frontal medio de
la región premotora izquierda
DEI en las regiones
frontal lateral y
temporales izquierdas
Lectura a
10,2 (IC 95%: 10,04-10,35)
2,30 (IC 95%: 2,12-2,27)
t(146) = 94,55
< 0,0001
Dígitos inversos b
4,05 (IC 95%: 3,81-4,30)
2,67 (IC 95%: 2,48-2,86)
t(33) = 10,34
< 0,0001
a Cantidad de palabras en 10 s; b Puntuación escalar.
Una resonancia magnética de 1,5 T evidenció secuelas de la resección orbitopolar lateral izquierda (Fig. 1).
Figura 1. Resonancia magnética de 1,5 T que muestra secuela de la resección orbitopolar lateral izquierda realizada a los 10 años de edad, sin que se evidencie ninguna otra lesión.
El EEG interictal objrtivó la presencia de DEI de actividad lenta theta frontotemporal izquierda y frontal derecha, ondas agudas, y espigas en las regiones frontocentral y temporal anterior izquierda, por momentos con difusión generalizada (Fig. 2). Se registraron los dos tipos de crisis con inicio ictal del EEG en las regiones frontocentrotemporales izquierdas con un patrón de inicio de actividad rápida de bajo voltaje a 30-35 Hz (Fig. 3).
Figura 2. Electroencefalograma interictal de superficie con descargas epilépticas interictales de ondas lentas en rango theta en las regiones frontotemporales izquierdas y frontales derechas. Ondas agudas y espigas en las regiones frontocentral y temporal anterior izquierda por momentos con difusión generalizada.
Figura 3. Electroencefalograma ictal de superficie caracterizado por actividad rápida de bajo voltaje a 30-35 Hz en las regiones frontocentrotemporales izquierdas (marcadas con elipse roja en el trazado).
Durante el momento ictal se realizó una tomografía simple por emisión de fotón único con la inyección de HMPAO TC99; a los 60 s de iniciada la crisis se constató un ligero hiperflujo temporal izquierdo y se interpretó como una rápida propagación de la actividad de inicio ictal a dicha región.
Debido a la ausencia de lesión epileptógena clara en la resonancia magnética cerebral, la posible implicación o cercanía del área elocuente del lenguaje en la red epileptógena y la clara lateralidad, pero no clara regionalidad, de la localización de la zona epileptógena, se decidió realizar una cirugía de epilepsia en dos tiempos con video-EEG invasivo (con implante de malla y electrodos profundos), mapeo funcional con estimulación eléctrica directa cerebral y resección posterior.
Se efectuó para tal fin una implantación cortical con una malla de 64 electrodos sobre la corteza dorsal-frontal izquierda, dos tiras de seis electrodos sobre la corteza orbitofrontal izquierda, una malla de 32 electrodos sobre la cara dorsal-temporal izquierda, tres tiras de seis electrodos sobre la cara temporal basal izquierda y un electrodo profundo de trayectoria anteroposterior que probó la región temporal mesial izquierda (amígdala e hipocampo).
El video-EEG invasivo se realizó con un equipo Stellate-Bioscience de 64 canales. En el registro del EEG invasivo interictal tanto en vigilia como en sueño se registraron dos patrones de DEI. El patrón 1 evidenció DEI restringidas a la corteza del giro frontal medio (ondas agudas), el giro temporal inferior y los giros occipitotemporales lateral y medial izquierdos (trenes de punta onda de 2-3 Hz de hasta 6 s de duración) (Fig. 4). El patrón 2 evidenció DEI con mayor propagación y duración en el giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral, el giro temporal inferior y los giros temporales medio e inferior izquierdos (trenes de punta onda de 2,5-3 Hz de hasta 20 s de duración) (Fig. 5). Además, se registraron 60 crisis de inicio focal con conciencia alterada de inicio motor, con la semiología habitual de ruptura de contacto (desviación de ambas comisuras labiales hacia abajo), anteroflexión cefálica de segundos de duración y rápida recuperación. En el EEG cortical se registró un inicio ictal de actividad rápida de bajo voltaje de 80-100 Hz en el giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral y la región posterior del polo frontal (Fig. 6). Dicha región previa a la estimulación cortical crónica y el mapeo funcional con el paciente despierto se resecó (Fig. 7).
Figura 4. Patrón 1: electroencefalograma invasivo interictal en vigilia con descargas epilépticas interictales restringidas a la corteza del giro frontal medio (ondas agudas), el giro temporal inferior, y los giros occipitotemporales lateral y medial izquierdos (trenes de punta onda 2-3 Hz de hasta 6 s de duración).
Figura 5. Patrón 2: electroencefalograma invasivo interictal en vigilia con descargas epilépticas interictales en el giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral, el giro temporal inferior y los giros temporales medio e inferior izquierdos (trenes de punta onda a 2,5-3 Hz de hasta 20 s de duración).
Figura 6. Electroencefalograma cortical de inicio ictal que muestra actividad rápida de bajo voltaje de 80-100 Hz en el giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral y la región posterior del polo frontal.
Figura 7. Malla con electrodos para estimulación cortical invasiva: a) Posición de la malla frontal dorsal izquierda; b) La marcación en color rojo muestra la zona de inicio ictal determinada por el EEG cortical, la marcación en color verde corresponde a las áreas del lenguaje, la marcación en color amarillo al área motora primaria, y la marcación en color azul al área motora primaria; c) Resección realizada.
Durante el video-EEG invasivo se evaluó la lectura, y se solicitó a la paciente que leyera un mismo texto de forma repetida. Por otro lado, se administró la prueba de dígitos inversos. Del video-EEG invasivo se seleccionaron 300 épocas de 10 s de duración, que se clasificaron en dos grupos. El grupo 1 evidenció DEI restringidas a la corteza del giro frontal medio, el giro temporal inferior, y los giros occipitotemporales lateral y medial izquierdos (hemisferio dominante) (patrón 1). En el grupo 2 se observaron DEI en el giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral, el giro temporal inferior y los giros temporales medio e inferior izquierdos (patrón 2). Dado que la actividad epileptiforme era casi continua, fue imposible tomar fragmentos de registro sin actividad epileptiforme. En ninguna de las épocas seleccionadas la paciente presentó actividad clínica compatible con crisis.
Posteriormente, se contabilizó la cantidad de palabras leídas en cada época. Se administró en 68 oportunidades la prueba de dígitos inversos, dividiéndola en partes iguales en dos grupos con las mismas características en las que fueron dividas las épocas seleccionadas.
Los resultados del cociente intelectual obtenidos con la escala de inteligencia de Wechsler se analizaron con puntuación estándar, con una media de 100 y una desviación estándar de 15. Para los subtests de la escala de Wechsler (dígitos inversos) se usaron puntuaciones escalares con una media de 10 y una desviación estándar de 3.
Las variables continuas se expresaron como media ± desviación estándar si la distribución era normal, o como mediana con su rango intercuartílico si era asimétrica. Las variables categóricas se expresaron en porcentaje o proporciones.
Se evaluó la normalidad de las variables continuas mediante la prueba de Shapiro-Wilk y en forma gráfica con histograma.
Para la comparación de variables continuas normales se utilizó el test t para muestras pareadas y, en el caso de no cumplir con los supuestos de normalidad, se utilizó la prueba de los rangos con signos de Wilcoxon.
El análisis se llevó a cabo utilizando el programa estadístico STATA v. 13.0. La significación estadística se consideró en p < 0,05.
El estudio está de acuerdo con las normas éticas propuestas en la Declaración de Helsinki de 1975 y sus modificaciones en 2005.
En el grupo 2, cuando las DEI se extendían al giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral, el giro temporal inferior y los giros temporales medio e inferior izquierdos, se constató una afectación mayor de la fluidez lectora evidenciada en una menor cantidad de palabras leídas en 10 s: 10,20 (IC 95%: 10,04-10,35) frente a 2,30 (IC 95%: 2,12-2,27).
Posteriormente se analizó el resultado de la prueba de dígitos inversos, donde se observó que en el grupo 2 de muestras, con unas DEI que se extendían al giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral, el giro temporal inferior, y los giros temporales medio e inferior izquierdos, el rendimiento en la prueba fue menor: 4,05 (IC 95%: 3,81-4,30) frente a 2,67 (IC 95%: 2,48-2,86).
Discusión
En nuestro trabajo pudimos observar que, cuando las DEI afectaron por períodos de 10 s al giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral, el giro temporal inferior y los giros temporales medio e inferior izquierdos, cuando éste era el hemisferio dominante, la afectación de la lectura y de la memoria de trabajo era significativamente mayor que cuando las DEI afectaron a la corteza del giro frontal medio, el giro temporal inferior y los giros occipitotemporales lateral y medial izquierdos.
En concordancia con nuestro estudio, trabajos publicados previamente muestran que una AEI frecuente y prolongada tiene efectos cognitivos, en especial en memoria de trabajo, velocidad de procesamiento y habilidades visuomotoras [10,15,19,20].
En cuanto a la lateralidad de la AEI, nuestro trabajo coincide con estudios previos que informan de una afectación de las habilidades verbales cuando la actividad interictal se implica en el hemisferio izquierdo, cuando éste es el hemisferio dominante [6].
Las tareas de lectura requieren varias funciones cognitivas que incluyen la visión, los movimientos oculares, el lenguaje, la atención y la memoria de trabajo. La red neural implicada en la que se asienta la lectura supone, por lo tanto, la participación de varias estructuras cerebrales, dentro de las cuales la corteza temporal constituye una región crítica (indispensable, pero no suficiente). Varios trabajos han postulado el papel de esta corteza en la lectura, específicamente de la corteza temporal superior, lateral e inferior [21]. En lo que respecta a la lectura de texto en contraposición a la palabra aislada, como fue el caso de la paciente de este estudio, trabajos realizados con resonancia magnética funcional han probado que el procesamiento semántico que implica la descodificación de oraciones involucra la activación de los lóbulos temporales (en mayor medida el izquierdo), así como la corteza dorsolateral frontal del hemisferio dominante [22].
La evidencia de la participación de la corteza temporal en la lectura proviene también del estudio de patologías. Por un lado, trabajos de neuroimágenes han demostrado la afectación funcional de esta estructura en pacientes disléxicos. A su vez, estudios de metaanálisis han permitido establecer la mayor afectación en habilidades de lectura en pacientes con epilepsia focal temporal. Se ha descrito también aumento del riesgo de padecer dificultades en la lectura en pacientes sometidos a cirugía, con diagnóstico de epilepsia temporal refractaria, a los que se les realizó una resección de la región temporal anterior [23]. Estos estudios resultan consistentes con la menor eficiencia en la fluidez lectora observada en nuestra paciente, coincidente con el área afectada por las DEI.
Por su parte, la bibliografía refiere que los movimientos oculares sacádicos hacia los estímulos periféricos suelen implicar la actividad de los lóbulos parietales superiores, los campos oculares frontales y el área motora suplementaria [24].
Por último, la memoria de trabajo participa en la comprensión lectora en tanto permite que numerosos recursos cognitivos se dediquen simultáneamente a diversos procesos lectores, como la descodificación de palabras, la recuperación de significado y el recuerdo del texto leído recientemente [25]. Diversos trabajos en la bibliografía pudieron documentar una mayor afectación de la memoria de trabajo en sujetos con dificultades en la lectura [26].
Nuestro hallazgo permite inferir que la interferencia de las DEI en la corteza del giro frontal superior, el giro frontal medio, el giro precentral, el giro temporal inferior y los giros temporales medio e inferior izquierdos, cuando éste era el hemisferio dominante, provoca una disfunción de las redes neuronales implicadas en los mecanismos de la lectura, especialmente en la memoria de trabajo y en el procesamiento semántico que implica la descodificación de oraciones.
Aunque algunos estudios sugieren que un rápido y acertado tratamiento con fármacos antiepilépticos puede minimizar los efectos de la epilepsia o de las DEI en la cognición, este punto aún se halla en discusión en la bibliografía y habrá que esperar a futuros trabajos que puedan ayudar a definir el valor de los fármacos antiepilépticos como agentes de neuroprotección o prevención de trastornos cognitivos asociados a la actividad epileptiforme interictal.
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RESUMEN
Introducción La relevancia del fármaco inmunosupresor tacrolimús en la prevención del rechazo y la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes trasplantados es indiscutible. Sin embargo, con frecuencia, el tacrolimús presenta efectos neurotóxicos, incluyendo cuadros graves, como el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Caso clínico Varón de 75 años, con antecedentes de trasplante renal hace cinco años, en tratamiento con tacrolimús y micofenolato, y de enfermedad de Parkinson avanzada, en tratamiento con varios agonistas dopaminérgicos. Acudió a urgencias por un cuadro de una semana de evolución consistente en alucinaciones visuales, delirios, ánimo expansivo, confusión y cefalea. La exploración psicogeriátrica por focos mostró como primera opción diagnóstica una psicosis secundaria a agonistas dopaminérgicos, sin excluir otras causas yatrógenas a pesar de encontrarse el tacrolimús en el rango terapéutico (8,3 ng/mL). Se realizaron una tomografía computarizada craneal, que no mostró hallazgos significativos, y una resonancia magnética, en la que se visualizó un edema parietooccipital bilateral, hallazgo compatible con un síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Durante el ingreso se sustituyó el tacrolimús por everolimús y se ajustó la medicación dopaminérgica, con lo que se produjo de forma rápida una remisión completa del cuadro. Conclusiones El diagnóstico de síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible debe considerarse en los pacientes con antecedentes de trasplante de órgano en tratamiento con fármacos inmunosupresores que presentan un cuadro de instauración aguda con síntomas neurológicos o psiquiátricos.
Palabras claveAgonistas dopaminérgicosEdema vasógenoEnfermedad de ParkinsonPsicosis secundariaSíndrome de leucoencefalopatía posterior reversibleTacrolimus CategoriasNeurodegeneraciónTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO
Introducción
Los inhibidores de la calcineurina, como el tacrolimús, son fármacos de eficacia probada en la prevención de episodios de rechazo y enfermedad de injerto contra huésped en pacientes con un trasplante de órgano sólido [1].
El tacrolimús presenta inconvenientes relacionados con su estrecha ventana terapéutica, su gran variabilidad dosis-eficacia interindividual y su amplio espectro de efectos adversos, incluida la neurotoxicidad [2]; los efectos neurotóxicos más frecuentemente identificados son el temblor, la cefalea y el insomnio. Otras manifestaciones, como parestesias y convulsiones, son menos frecuentes [3].
En relación con el empleo de tacrolimús, una entidad clinicorradiológica potencialmente grave es el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (PRES) [4]. Clínicamente, se caracteriza por la aparición insidiosa de síntomas neurológicos, como alteración del nivel de conciencia o confusión (50-80%), convulsiones típicamente tonicoclónicas (60-75%), cefalea (50%), alteraciones visuales (33%), déficits neurológicos focales (10-15%) y estado epiléptico (5-15%) [5], sin que sea necesario ningún síntoma para establecer el diagnóstico. Aunque previamente se consideraba atípica la presencia de síntomas psiquiátricos, revisiones recientes encuentran que la aparición de psicosis y manía en el PRES no es tan infrecuente [6].
La prueba de imagen más sensible para su detección es la resonancia magnética, y la imagen típica es la presencia de edema vasógeno de predominio en la sustancia blanca parietooccipital bilateral [7].
La evolución del cuadro no siempre incluye la remisión completa, y para el pronóstico resulta determinante la detección de la causa subyacente [8].
Aunque la patogenia del PRES resulta desconocida, se postula que el aumento súbito de las cifras de tensión arterial o las fluctuaciones en ella podrían ser los principales factores relacionados con su instauración, alterando los mecanismos de autorregulación del flujo arterial cerebral y produciendo disfunción endotelial, con aumento de la perfusión y rotura de la barrera hematoencefálica [9,10]. Sin embargo, un 15-20% de los pacientes con PRES pueden encontrarse normotensos o hipotensos [5].
Existen múltiples condiciones médicas relacionadas con el PRES, como se recoge en la tabla [2,10-16].
Tabla. Condiciones médicas asociadas con el síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.
Encefalopatía hipertensiva
Enfermedad renal crónica
Insuficiencia hepática
Alteraciones iónicas: hipercalcemia, hipomagnesemia
Enfermedades endocrinas: feocromocitoma
Enfermedades autoinmunes: lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, esclerodermia, panarteritis nodosa, crioglobulinemia, granulomatosis de Wegener, síndrome de Behçet, síndrome hemolítico urémico, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome de Sjögren, enfermedad de Graves
Preeclampsia
Eclampsia
Síndrome HELLP
Fármacos antineoplásicos: cisplatino, citarabina, infliximab
Infecciones del sistema nervioso central
Sepsis
Virus de la inmunodeficiencia humana
Porfiria aguda intermitente
Transfusiones sanguíneas masivas
Tratamiento con eritropoyetina
Exposición a contrastes
Exposición al veneno del escorpión
Intoxicación por digoxina
Abuso de psicoestimulantes
Abstinencia a alcohol
Fármacos inmunosupresores: corticoides, ciclosporina A, citarabina, gemcitabina, interferón a, inmunoglobulinas, tacrolimús, metotrexato, micofenolato, ipilimumab, rituximab, sirolimús, vincristina, pazopanib, sorafenib, sunitinib
Amfotericina B
Secuelas a largo plazo de radioterapia
La sospecha de PRES no es sencilla, al no existir datos clínicos específicos del síndrome [5], por lo que resulta imprescindible establecer un diagnóstico diferencial con entidades neurológicas como encefalopatía toxicometabólica, encefalitis, vasculitis, accidente cerebrovascular, trombosis venosa cerebral, tumor cerebral, leucoaraiosis subcortical, leucoencefalopatía multifocal progresiva, síndrome de desmielinización osmótica y encefalomielitis aguda desmielinizante [2]. Sin embargo, la aparición de algunos de los síntomas neurológicos referidos previamente en un contexto clínico con fluctuación de la tensión arterial, tratamiento inmunosupresor, trastornos autoinmunes o eclampsia justifica la solicitud de una resonancia magnética cerebral [5].
Se estima que el PRES es una entidad infradiagnosticada que parece ser más frecuente en las mujeres [2]. La prevalencia de PRES asociada a tacrolimús se desconoce actualmente, en parte debido a que la mayor parte de los datos actuales provienen de estudios retrospectivos y de series de casos [6,10], y se ha descrito la presencia de PRES en pacientes con niveles sanguíneos de tacrolimús elevados, pero también con niveles en rango terapéutico [4,17]. Los pacientes trasplantados en tratamiento con tacrolimús suelen desarrollar el PRES en el primer mes postrasplante, con una media de inicio de 14 días, y se han descrito casos de trasplante renal con desarrollo de PRES varios meses más tarde [18].
Caso clínico
Varón de 75 años, traído a urgencias con un cuadro de confusión, cefalea, alucinaciones visuales y clínica maniforme de una semana de evolución.
Entre sus antecedentes destaca un trasplante renal hace cinco años, en tratamiento con 5,5 mg/día de tacrolimús y 750 mg/día de micofenolato, sin cambios posológicos recientes; nefrotoxicidad postrasplante con niveles tóxicos de tacrolimús y resolución al alcanzar niveles terapéuticos; creatininas basales en el último año entre 1 y 1,3 mg/dL; hipertensión arterial no complicada y controlada con amlodipino; y enfermedad de Parkinson idiopática avanzada, de ocho años de evolución, mal controlada a pesar de un tratamiento previo con 16 mg/día de ropinirol, 40 mg/día de amantadina, 800 mg/día de levodopa, 200 mg/día de carbidopa y 800 mg/día de entacapona.
Tres meses antes del inicio del cuadro, debido al empeoramiento de la rigidez parkinsoniana, se instaura tratamiento con 10 mg/mL de bomba de apomorfina, a razón de 3-4 dosis diarias. A raíz del cambio, su familia relata empeoramiento en la movilidad, pérdida de apetito e inicio de alucinosis visual, por lo que se reajusta el tratamiento reduciendo la levodopa hasta 400 mg/día y la carbidopa hasta 100 mg/día, e instaurándose 50 mg/día de quetiapina para el tratamiento de la alucinosis. La persistencia de los síntomas motiva la reducción de la levodopa hasta 300 mg/día, de la carbidopa hasta 75 mg/día, de la entacapona hasta 600 mg/día y se retira la amantadina, a la par que se incrementa la quetiapina hasta 100 mg/día. Finalmente, tras dos meses y medio, se produce una remisión completa de la alucinosis.
Una semana después de la remisión del cuadro, el paciente empieza a experimentar alucinaciones visuales complejas (personas disfrazadas que entran en su casa, personajes de sus cuadros que salen de los mismos y le saludan…); ideas delirantes de contenido variado: megalómanas (premios al mejor diseñador de joyas, relación con famosos, inteligencia superior…) y de perjuicio (creencia de que su familia le insulta y le quiere envenenar…); y ánimo expansivo que alterna con irritabilidad. Neurológicamente presenta varios episodios de desorientación en el domicilio, fluctuación del nivel de conciencia y cefalea holocraneal resistente a la analgesia habitual. Esta clínica progresa rápidamente en menos de una semana, con marcado empeoramiento en las 24 horas previas a acudir a urgencias, y presenta varios episodios de agitación y heteroagresividad.
La familia niega falta de adhesión al tratamiento farmacológico, consumo de tóxicos, exposición a enfermedades de transmisión sexual o datos sugestivos de deterioro cognitivo previo.
La exploración física no presenta hallazgos relevantes. En su estado mental son llamativos la fluctuación del nivel de conciencia (alternando episodios de agitación y episodios de hipersomnolencia), la desorientación temporal y espacial, la inatención, el ánimo expansivo, las alucinaciones visuales y la ideación delirante.
Las pruebas complementarias (electrocardiograma, hemograma, coagulación, glucemia, función renal y hepática, ionograma, incluyendo magnesio y calcio, niveles de amonio y urea, proteína C reactiva, creatinfosfocinasa, sistemático y sedimento de orina, determinación de tóxicos en la orina y tomografía computarizada craneal sin contraste) no presentan alteraciones. Las constantes vitales están en el rango, exceptuando la tensión arterial (149/100 mmHg). A este respecto, la familia señala cifras tensionales elevadas las dos semanas previas, y en el servicio de urgencias mantiene cifras tensionales medias de 150/105 mmHg.
La exploración psiquiátrica por focos (médico, farmacológico, psiquiátrico, caracterial-relacional) [19] apunta hacia posibles desencadenantes médicos o farmacológicos del cuadro. La sospecha principal orienta a un cuadro de psicosis secundaria a agentes dopaminérgicos al existir antecedentes, aunque no hay relación temporal entre el inicio del cuadro actual y un incremento de la medicación antiparkinsoniana, y además la clínica es atípica, al combinar clínica confusional con síntomas psicóticos complejos. Ante la sospecha de neurotoxicidad mediada por tacrolimús se solicitan niveles terapéuticos en valle, los cuales se encuentran en el rango (8,3 ng/mL; normal: 5-20 ng/mL).
El paciente es ingresado para estudio diagnóstico. Dada la sospecha principal ya planteada, se reduce la medicación antiparkinsoniana, disminuyendo la apomorfina, retirando el ropinirol e instaurando tratamiento antipsicótico con olanzapina hasta 30 mg/día. Además, se normalizan las cifras tensionales con 100 mg/día de labetalol. En la resonancia magnética cerebral se objetiva un edema simétrico de sustancia blanca en las regiones parietooccipitales, compatible con diagnóstico de PRES (Figura). Otras pruebas, como electroencefalograma, punción lumbar, serologías de virus de la inmunodeficiencia humana y sífilis, pruebas de función tiroidea y cribado de lupus eritematoso sistémico, no encuentran hallazgos patológicos.
Figura. Resonancia magnética axial, en secuencia FLAIR, compatible con síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.
Tras un mes y medio de ingreso, a pesar de los ajustes de tratamiento, persiste la clínica confusional y maniforme, por lo que se decide realizar un ensayo terapéutico sustituyendo el tacrolimús por el everolimús. Tras la suspensión del tacrolimús, en menos de una semana se consigue una remisión completa del cuadro.
Discusión
El PRES es una entidad clinicorradiológica que se caracteriza por la aparición aguda, en horas o días, de síntomas diversos de la esfera neuropsiquiátrica. En el caso referido, la sintomatología evoluciona rápido, con un claro empeoramiento en las últimas 24 horas previas a la asistencia a urgencias, y se encuentra a su vez una hipertensión arterial mantenida concurrente con el inicio de los síntomas; y se conoce previamente la implicación de la hipertensión arterial en la patogenia del PRES [9,10]. A su vez, la imagen radiológica es compatible con PRES, lo que haría sospechar este cuadro.
Sin embargo, la primera hipótesis diagnóstica es una psicosis secundaria al tratamiento dopaminérgico, al tener el paciente enfermedad de Parkinson idiopática y antecedentes recientes de una psicosis por dicha causa, a pesar de la ausencia de un correlato temporal clinicofarmacológico. Esta sospecha se sustenta en la evidencia con respecto a que con todos los fármacos antiparkinsonianos se han descrito trastornos neuropsiquiátricos, y los agonistas de receptores dopaminérgicos son los que originan síntomas neuropsiquiátricos con mayor frecuencia [20]; la clínica alucinatoria es más frecuente con mayor número de fármacos, mayor duración del tratamiento, mayores dosis y en relación con incrementos de dosis recientes [20]. Aunque es infrecuente la asociación de las alucinaciones y los delirios con los cuadros confusionales, éstos aparecen hasta en el 30% de los pacientes tratados con antiparkinsonianos [21]. Sin embargo, la reducción de fármacos propsicóticos y el tratamiento con antipsicóticos no consigue la remisión del cuadro, lo que parece descartar esta primera hipótesis.
La relación entre tacrolimús y PRES, si bien es conocida, está lejos de comprenderse fisiopatológicamente en su totalidad [6,11]. La aparición de PRES en presencia de niveles terapéuticos de tacrolimús se ha reseñado con anterioridad [4], así como la posibilidad de que el PRES se manifieste de forma no inmediata a la introducción del tacrolimús [17], si bien no se había informado en trabajos anteriores de períodos de tratamiento tan extensos antes del inicio de la clínica de PRES. Una opción a considerar es que, a pesar de la relación conocida entre tacrolimús y PRES, no exista en este caso una auténtica relación causal entre ellos, y que la prescripción de tacrolimús no sea más que un factor de confusión para los clínicos. Sin embargo, nuestra valoración es distinta. A pesar de los efectos directos neurotóxicos conocidos del tacrolimús, los autores hipotetizamos la posible existencia de cuadros de PRES en pacientes que reciben tacrolimús, en los que el efecto neurotóxico ocurre de forma indirecta y con un requerimiento de más factores de riesgo. La toma de este medicamento es una condición necesaria, pero no suficiente, para el desarrollo del cuadro clinicorradiológico, y una condición suficiente para el mantenimiento del proceso una vez desarrollado. Está descrita la relación entre la precipitación de un PRES y la presencia de hipertensión arterial [9,10], y el paciente, a su llegada a urgencias, presentaba cifras elevadas de tensión arterial. Nuestra hipótesis es que, en pacientes con una vulnerabilidad cerebral dada, la cual desconocemos en la actualidad, el tacrolimús puede predisponer a una mayor permeabilidad vascular y requerir la adición de factores precipitantes, como puede ser la presencia de hipertensión arterial para producirse la extravasación y el acúmulo cerebral, y requerirse el cese de la acción predisponente inducida por el tacrolimús para que se corrija la alteración en la permeabilidad vascular.
En el caso presentado creemos que existen tres argumentos consistentes para relacionar el PRES con el tacrolimús. En primer lugar, existe una plausibilidad biológica ante la prescripción del tacrolimús y la hipertensión arterial, ya demostrada con anterioridad. En segundo lugar, no se constata mejoría clínica a lo largo de un período prolongado de ingreso (seis semanas), en el cual se ensayaron distintas soluciones terapéuticas, pero sin proceder a la retirada del tacrolimús. En tercer lugar, la sustitución del tacrolimús se siguió de una mejoría clínica rápida. La aplicación del algoritmo de Naranjo establece como posible esta interacción, si bien este algoritmo parece estar concebido para efectos directos de los fármacos en cuestión, y nuestra hipótesis es que el tacrolimús en niveles terapéuticos puede ejercer de factor predisponente, no precipitante [22].
Tampoco, como sugiere dicho algoritmo, se realizó una evaluación del efecto con mayores o menores dosis del fármaco o con placebo, dada su no pertinencia ante la gravedad clínica que presentaba el paciente.
La decisión de sustituir el tacrolimús por el everolimús está sustentada en la menor descripción de neurotoxicidad asociada a este último fármaco y su eficacia en la profilaxis del rechazo renal [23].
Se debe reseñar que el paciente recibe, a su vez, tratamiento con micofenolato, inmunosupresor también asociado al PRES [24]. La decisión de suspender en primer término el tacrolimús se sustenta en el mayor número de casos previos descritos. La remisión del cuadro a pesar del mantenimiento del micofenolato parece descartarlo como causante de este cuadro de PRES.
El presente caso enfatiza la necesidad tanto de valorar el diagnóstico de PRES en todo paciente con síntomas congruentes y en tratamiento con tacrolimús, como de ponderar la realización de un ensayo terapéutico temprano de retirada del tratamiento en estos pacientes.
En conclusión, el diagnóstico de PRES debe considerarse en los pacientes con antecedentes de trasplante de órgano en tratamiento con fármacos inmunosupresores como tacrolimús y que presentan un cuadro de instauración aguda con síntomas neurológicos o psiquiátricos, y se recomienda valorar la realización temprana de un ensayo terapéutico de retirada, incluso aunque el tacrolimús se encuentre en el rango terapéutico.
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↵ 24. Khajuria B, Khajuria M, Agrawal Y. Mycophenolate-induced posterior reversible encephalopathy syndrome. Am J Ther 2016; 23: 1072-3. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción La neurocisticercosis es una causa frecuente de crisis epiléptica en el mundo, y en algunos casos puede llegar a ser farmacorresistente, por lo cual las opciones quirúrgicas deben estar presentes y la lesionectomía, con o sin lobectomía temporal, es la cirugía de elección. Casos clínicos De la serie de pacientes con epilepsia farmacorresistente entre los años 2008 a 2018, se seleccionaron los que tenían una o varias lesiones sugerentes de neurocisticercosis y que se sometieron a cirugía de la epilepsia. Tres pacientes cumplían los criterios de selección, dos de ellos mujeres, con una edad media de 39,33 años. La edad media de inicio de la epilepsia fue a los 17,33 años, con diagnóstico de cisticercosis confirmado a la edad de 30. Uno de los casos tenía múltiples lesiones de neurocisticercosis junto con esclerosis mesial temporal, y los otros dos, lesiones únicas en el lóbulo temporal. En todos los pacientes, la zona epileptógena se localizó en el lóbulo temporal correspondiente. Por lo tanto, en dos casos se realizó una lesionectomía, y en el otro, con múltiples lesiones, una lobectomía temporal. La patología de las lesiones sugiere estadios crónicos de neurocisticercosis. Todos los pacientes están libres de crisis en el momento actual. Conclusión La evaluación para cirugía de la epilepsia en pacientes con epilepsia refractaria debida a neurocisticercosis está recomendada y puede ser eficaz en el control y tratamiento de las crisis.
Palabras claveCirugía de epilepsiaEpilepsiaGranulomaLesionectomíaNeurocisticercosisRefractaria CategoriasEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO
Introducción
La neurocisticercosis es una infección parasitaria causada por el agente Taenia solium, que invade el sistema nervioso central. Las manifestaciones de esta infección son principalmente crisis epilépticas, cefalea y déficits neurológicos focales. La neurocisticercosis es la causa prevenible más frecuente de epilepsia en el mundo. La Organización Mundial de la Salud estima que alrededor del 30% de todos los casos de epilepsia en países donde el parásito es endémico se debe a la neurocisticercosis. Ésta afecta a cerca de 2,56-8,30 millones de personas [1]. Los países en vías de desarrollo son los más afectados, especialmente los de América Latina, África y Asia, pero debido a la globalización, su presencia se está incrementando en los países desarrollados [2].
Las crisis epilépticas pueden ocurrir hasta en el 80% de los pacientes con neurocisticercosis [3] y en cualquiera de los cuatro diferentes estadios de la infección parasitaria. El riesgo es mayor durante la fase degenerativa, debido a la intensa inflamación y posterior gliosis acompañante [4]. Aproximadamente el 85% de los pacientes que sufrirán una crisis epiléptica responderá bien a la medicación antiparasitaria y a los fármacos antiepilépticos (FAE), incluso a su retirada a posteriori [5]. Los casos de epilepsias que no responden a dos intentos adecuados de controlar las crisis con FAE se conocen como epilepsias farmacorresistentes o refractarias. Extrapolando esta definición a los casos de epilepsia debidos a neurocisticercosis, la cirugía esta recomendada [6]. A continuación presentamos nuestra experiencia con casos de epilepsia debida a neurocisticercosis que fueron evaluados y recibieron tratamiento quirúrgico.
Casos clínicos
Buscamos en la base de datos del programa de cirugía de epilepsia del London Health Sciences Center and Western University, en London, Ontario, en la cual incluimos todos los casos que recibieron cirugía de epilepsia entre enero de 2008 hasta julio de 2018. Seleccionamos sólo aquellos con epilepsia refractaria y diagnóstico de neurocisticercosis basándonos en criterios previamente publicados [7].
Un total de tres pacientes cumplieron los criterios de inclusión con historia de epilepsia farmacorresistente, con lesión compatible con neurocisticercosis y que se sometieron a cirugía de la epilepsia para el control de sus crisis.
Caso 1
Varón de 47 años, diestro, de origen menonita, nacido en México, con inicio de la epilepsia a los 13 años. La familia relacionó el inicio de las crisis con un proceso infeccioso que le causó involución de las facultades intelectuales y empeoramiento de la visión y la audición. Las crisis se caracterizaban por automatismos manuales, especialmente en la mano derecha, y alteración de la conciencia con desviación no forzada de los ojos a la derecha, que podía evolucionar a crisis tonicoclónica bilateral. La frecuencia de las crisis (aproximadamente cuatro crisis por mes) persistió a pesar de tratar con tres diferentes FAE. La resonancia magnética (RM) mostró cinco lesiones calcificadas: región frontal opercular derecha (la de mayor tamaño), temporal derecha, parietal derecha, occipital izquierda y cerebelo izquierdo, además de esclerosis mesial temporal derecha (Fig. 1a). La investigación con videoelectroencefalograma de superficie prolongado mostró puntas en el lóbulo temporal anterior derecho y raramente en la región orbitofrontal derecha. Se captaron dos crisis típicas originadas en la región temporal mesial derecha con difusión al hemisferio derecho. Por los hallazgos en la RM y la posibilidad de que la lesión frontal derecha fuera epileptógena, se decidió implantar en el paciente electrodos subdurales (Fig. 1b). Tras diez días de hospitalización y dos crisis captadas, se localizó la zona epileptógena en la región mesial temporal derecha, tras lo cual se sometió a lobectomía temporal derecha. La anatomía patológica mostró esclerosis mesial temporal con gliosis y alteración compatible con displasia cortical en la neocorteza. El paciente no presentó ninguna complicación durante la cirugía y sigue estando libre de crisis más de siete años después de la resección. Continúa con solo un FAE.
Figura 1. Resonancia magnética, en secuencia FLAIR, en la que se puede apreciar esclerosis mesial en el lóbulo temporal derecho (a), al igual que la lesión cisticercótica en la región mesial frontal derecha (b).
Caso 2
Mujer de 31 años, diestra, originaria de Camboya, con inicio de las crisis a la edad de 12 años. Dicho inicio se asoció con un accidente en motocicleta, sin clara pérdida de conciencia ni hospitalización. Las crisis se describieron como focales, con sensación epigástrica y automatismos manuales, con o sin alteración de la conciencia, que ocurría semanalmente, y con crisis tonicoclónica bilateral cada 1-2 meses. Probó cuatro FAE y ninguno fue capaz de controlar sus crisis. Su RM mostraba una lesión única en la región posterior temporal izquierda (Fig. 2). El videoencefalograma interictal mostró puntas en la región temporal izquierda. El registro ictal captó dos crisis con inicio en la región posterior temporal izquierda, por lo cual se sometió a lesionectomía de la lesión objetivada en la RM. La anatomía patológica confirmó un nódulo fibroso, denso y hialinizado, con múltiples capas alrededor del nido central de necrosis, con gliosis perilesional, compatible con granuloma cisticercótico. La paciente presentó en dos ocasiones, después de la cirugía, crisis focales con alteración de la conciencia, sin progresión a crisis tonicoclónicas bilaterales, relacionadas con estrés importante y diarrea grave. Posteriormente, la paciente ha persistido libre de crisis durante más de un año con un solo FAE.
Figura 2. Resonancia magnética, en secuencia FLAIR, donde se objetiva una lesión hipointensa en la región posterior del lóbulo temporal izquierdo.
Caso 3
Mujer diestra de 40 años, de origen colombiano, con inicio de crisis epilépticas a los 27 años. La semiología de las crisis era sensación de déjà vu, olor extraño, dificultad respiratoria que podía continuar con alteración de la conciencia, sialorrea y automatismos de masticación, y en algunas ocasiones crisis tonicoclónicas bilaterales; aproximadamente ocurría una crisis mensual como mínimo. En RM se observaba una lesión en la región mesial temporal izquierda sugerente de neurocisticercosis (Fig. 3). En el videoelectroencefalograma interictal se apreció enlentecimiento en el lóbulo temporal izquierdo. Se captaron dos crisis con inicio en la región mesial temporal izquierda. Una evaluación neuropsicológica mostró disfunción en las regiones temporal y frontal izquierdas. Con los hallazgos obtenidos, la paciente se sometió a lesionectomía intrahipocámpica. La anatomía patológica confirmó un nódulo de tejido lamelar, con fibroblastos y capilares, sin clara inflamación, pero sí gliosis perilesional, compatible con granuloma cisticercótico. La paciente ha estado libre de crisis desde la cirugía con un solo FAE.
Figura 3. Resonancia magnética, en secuencia T2, donde se observa una lesión hipointensa en la región mesial del lóbulo temporal izquierdo.
Discusión
La neurocisticercosis es una de las principales causas de epilepsia tratable, especialmente en países donde esta infección es endémica. Existen factores que predisponen al desarrollo de epilepsia, como susceptibilidad del huésped –incluyendo la genética–, momento del ciclo de evolución del patógeno y factores ambientales que favorecen la infección y posteriormente desarrollo de crisis.
Resulta importante entender el mecanismo fisiopatológico de la neurocisticercosis para poder comprender cuándo y por qué ocurren las crisis epilépticas, lo que abarca desde la respuesta inflamatoria del cerebro frente a un agente patógeno en estadios iniciales hasta la gliosis y posterior calcificación cuando el parásito es eliminado. Aunque la frecuencia de crisis es mayor en la fase activa-inflamatoria, la respuesta a los FAE es mejor que en la etapa de gliosis, cuando suelen recurrir las crisis en quienes inicialmente tuvieron una respuesta a la medicación [8]. En los tres pacientes, las crisis epilépticas persistieron a pesar del tratamiento con FAE, y dos pacientes de nuestra serie se sometieron a lesionectomía, con confirmación anatomopatológica de gliosis perilesional.
En países endémicos existe un gran número de casos de neurocisticercosis asintomáticos, y llega a detectarse neurocisticercosis en el 25-55,2% de las autopsias realizadas por otros motivos [9-11]. De la misma manera, en esas regiones, es frecuente encontrar en pruebas de neuroimagen lesiones calcificadas sugerentes de neurocisticercosis en pacientes asintomáticos o estudiados por otros motivos [5,12]. En estos casos, la neurocisticercosis representa un hallazgo incidental, sin ser causa de epilepsia.
En el caso de pacientes con epilepsia y neurocisticercosis, esta última puede ser la causa de epilepsia farmacorresistente. En una serie publicada por el grupo de Velasco con pacientes farmacorresistentes sometidos a lobectomía temporal (n = 512), el 38% de ellos tenía hallazgos radiológicos compatibles con neurocisticercosis [13]. En una serie posterior del mismo grupo con 191 pacientes con esclerosis hipocámpica, un total de 71 pacientes (37,2%) asociaban neurocisticercosis, más frecuentemente lesiones únicas (54,9%) [14]. Se localizaron más lesiones en el lóbulo temporal (33%) y occipital (31%). Por otro lado, el 69,2% encontró la lesión en el mismo lado que la esclerosis hipocámpica [14]. Aunque el lóbulo temporal es el más afectado en pacientes con epilepsia farmacorresistente, las lesiones se localizan más frecuentemente en la región extratemporal [14,15]. En dos de nuestros tres pacientes, la lesión se localizaba en la región temporal.
Otro hecho importante es la asociación de la neurocisticercosis con la esclerosis hipocámpica, y existe un amplio debate al respecto de la etiopatología de dicha asociación [12]. Se ha relacionado la frecuente asociación de estas dos entidades como causa y consecuencia. Una de las explicaciones sería que las crisis originadas por la lesión de neurocisticercosis podrían producir un daño directo sobre las estructuras del hipocampo [16]. Otro mecanismo podría ser que, en primer lugar, ocurre la infección por neurocisticercosis, lo que asocia un proceso inflamatorio en la zona circundante con crisis repetidas, y se comporta como una lesión precipitante inicial [16-18]. Esta lesión sería lo que causaría el desarrollo posterior de una esclerosis hipocámpica. Sin embargo, en varios estudios en los que se analizó la congruencia entre la localización de la lesión de neurocisticercosis y su comportamiento electrofisiológico [19], solo en el 25-55% de los casos la zona epileptógena se localizaba sobre la neurocisticercosis [20,21]. Se han propuesto varias explicaciones para justificar este hecho, y entre ellas cabría destacar un incremento de la vulnerabilidad del hipocampo secundario a la infección por neurocisticercosis [22], la modificación de la expresión de ciertos genes que predisponen al desarrollo de esclerosis hipocámpica o a la apoptosis de las células del hipocampo [23], o autoanticuerpos que ataquen las células del hipocampo [16]. Se desconoce exactamente en qué casos la neurocisticercosis se comporta como lesión precipitante y cuándo causal. Para ello serían necesarios estudios prospectivos de pacientes que presentan neurocisticercosis con neuroimagen, pero que no han desarrollado epilepsia [16].
Leite et al analizaron la respuesta a la cirugía en dos grupos con esclerosis hipocámpica, uno de los cuales asociaba neurocisticercosis. El resultado fue similar para ambos grupos: el 81,2% de Engel I en el grupo que asociaba neurocisticercosis y el 76,6% en el otro. A raíz de estos resultados, se propuso que quizás la neurocisticercosis fue un hallazgo casual y no era la causa de la epilepsia en esos pacientes [24]. Escalaya et al sugieren que la neurocisticercosis puede ser un factor que predispone al desarrollo de epilepsia, un factor precipitante o un factor fortuito/incidental [6,18,24,25]. En nuestro paciente con esclerosis hipocámpica que se sometió a investigación con electrodos subdurales, se confirmó la ausencia de causalidad entre las lesiones de neurocisticercosis y la región epileptógena. Por lo tanto, es muy importante la correcta investigación con electroencefalograma de superficie, y en los casos de dudas, con electrodos intracraneales, para establecer si las lesiones de neurocisticercosis son epileptógenas. Los otros dos casos no asociaban esclerosis hipocámpica y la lesión de neurocisticercosis fue la causa de las crisis.
Aunque las lesiones de neurocisticercosis no tienen un patrón específico identificable en el electroencefalograma (superficie o profundos), la RM cerebral, particularmente empleando la secuencia weighted magnetization transfer spin-echo, puede resultar útil para el diagnóstico y reconocimiento de la gliosis asociada a la lesión de neurocisticercosis, que al parecer es la razón de por qué la epilepsia es refractaria [26].
Poco numerosas son las series de lesionectomía para el tratamiento de la epilepsia farmacorresistente relacionada con neurocisticercosis con Engel I tras la cirugía (tanto a corto como a largo plazo) [14,24,26-29]. En la serie de Rathore et al con 15 pacientes sometidos a cirugía, diez de ellos asociaban esclerosis hipocámpica; seis casos se sometieron a lesionectomías selectivas; cinco, a lesionectomías con resección completa o parcial del lóbulo temporal; y cuatro, a resección temporal únicamente a pesar de que la localización de la lesión de neurocisticercosis estaba en un área distinta. De los pacientes sometidos a lesionectomía selectiva, solo un tercio no quedó libre de crisis tras la cirugía, y uno de ellos asociaba esclerosis hipocámpica. En el caso de asociar esclerosis hipocámpica, el tratamiento más efectivo fue la lesionectomía más la lobectomía temporal. Una de las posibles causas del fallo de la cirugía es la falsa localización del electroencefalograma, obviando la ubicación de la lesión de neurocisticercosis y dando más relevancia a la presencia de esclerosis hipocámpica que a las propias lesiones de neurocisticercosis [29].
La lesionectomía puede ser altamente eficaz para la eliminación de las crisis epilépticas, teniendo en consideración una completa valoración prequirúrgica con una detallada historia clínica, electroencefalograma de superficie, evaluación neuropsicológica, al igual que pruebas de imagen. Además, hay que considerar otras modalidades diagnósticas complementarias (electrodos intracraneales, tomografía computarizada con emisión de fotón único, tomografía por emisión de positrones) en los casos con dudas en la significación de las lesiones y hallazgos en el electroencefalograma [30].
Si bien la neurocisticercosis no es endémica en nuestra zona de trabajo, la migración de personas de zonas endémicas ha hecho que se presenten cada vez más casos de epilepsia asociada a neurocisticercosis. No se conoce con exactitud cuál es el porcentaje de quienes tienen epilepsia debida a neurocisticercosis, cuáles van a desarrollar epilepsia y cuáles van a ser refractarios, pero se sospecha que es menor del 30%. Por otro lado, los datos apoyan la lesionectomía en casos en que no existe asociación con esclerosis hipocámpica; en caso de que la haya, se necesita un estudio detallado de semiología, electroencefalograma, RM y, en numerosas ocasiones, electrodos intracraneales para una correcta identificación de la zona epileptógena. Sospechamos que la refractariedad quizás se deba a la gliosis perilesional, la cual puede identificarse con ciertas secuencias de RM, al igual que un radiólogo con exposición a dichos casos, y el estudio patológico de la lesión de neurocisticercosis puede ayudar a confirmar que el tejido resecado sea realmente una lesión de neurocisticercosis. Se necesitan más estudios para entender la fisiopatología de la neurocisticercosis y compartir los resultados de series neuroquirúrgicas de pacientes con neurocisticercosis y el control de las crisis.
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RESUMEN
Introducción Los fármacos inhibidores del punto de control inmunológico han supuesto una revolución en el tratamiento de varios procesos neoplásicos en estadio avanzado. Sin embargo, se han descrito numerosas complicaciones neurológicas, entre las que se encuentran polineuropatías, crisis epilépticas, radiculitis y miastenia grave. Caso clínico Varón de 65 años con adenocarcinoma de pulmón en estadio IV en tratamiento con avelumab que desarrolla una miastenia grave ocular seropositiva, con buena respuesta a la piridostigmina y retirada de la medicación. Conclusiones El mecanismo exacto por el cual el avelumab induce una miastenia grave aún se desconoce, y probablemente existe un proceso fisiopatológico diferente al de la miastenia grave idiopática. Un dato importante es la variabilidad en cuanto al tiempo de aparición de la miastenia grave después de iniciar el tratamiento con inhibidores del punto de control inmunológico. Desde el punto de vista clínico, la mayoría de los casos descritos comenzó con una forma de miastenia grave generalizada con afectación bulbar que posteriormente desarrolló oftalmoparesia y ptosis palpebral fluctuante. Este caso, así como la revisión de la bibliografía, puede ser útil para alertar al neurólogo clínico sobre la posibilidad del desarrollo de cuadros inmunomediados de esta naturaleza inducidos por el tratamiento con avelumab en la práctica clínica y para orientar sus características clínicas, pronósticas y de tratamiento.
Palabras claveAtezolizumabAvelumabDurvalumabIpilimumabMiastenia graveNivolumabPembrolizumab CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo
TEXTO COMPLETO
Introducción
En los últimos años hemos presenciado una revolución en los tratamientos para varios tipos de procesos neoplásicos con la aparición de un importante número de fármacos inmunoterápicos. En este caso hablamos de los fármacos inhibidores del punto de control inmunológico (ICI) que estimulan una respuesta inmune antitumoral: nivolumab y pembrolizumab (anti-PD1 programmed death-1 receptor); atezolizumab, avelumab y durvalumab (anti-PD-L1 programmed death-ligand 1); e ipilimumab (anti-CTL4 cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4). Las indicaciones aprobadas son neoplasias de pulmón y mama, y melanoma en estadios avanzados. En concreto, el avelumab se ha aprobado recientemente para el cáncer metastásico de células de Merkel, para el carcinoma urotelial y, fuera de indicación, para el cáncer de pulmón no microcítico en estadio avanzado o metastásico [1-3].
Por su mecanismo de acción al impedir la inhibición de los linfocitos T, persistiendo por tanto su actividad, se han descrito multitud de efectos secundarios de tipo autoinmunitario moderados a graves que afectan a múltiples órganos, usualmente entre la 6.ª y la 12.ª semanas de tratamiento, en el 10-16% de casos tratados con anti-PD1, el 10-42% con anti-CTLA4 y hasta el 55% en el caso de combinación de nivolumab e ipilimumab. Los efectos adversos neurológicos moderados-graves constituyen menos del 1% de los casos en los ensayos clínicos [2].
Se describe un caso de miastenia grave ocular seropositiva en un paciente con adenocarcinoma de pulmón en tratamiento con avelumab, que hasta la fecha es el primer caso descrito en la bibliografía [1].
Caso clínico
Varón de 65 años diagnosticado de adenocarcinoma de pulmón positivo para PDL1, ALK y EGFR negativo, estadio IVA. Tras cinco semanas de tratamiento con avelumab, acude a urgencias con un cuadro de siete días de evolución de diplopía binocular, oblicua, fluctuante, con empeoramiento vespertino, ptosis palpebral derecha con signo de Cogan y de cortina positivos, fatiga y disnea. Muestra astenia y debilidad generalizada. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo es de 1.800 mL aproximadamente. La neuroimagen es normal. Presenta anticuerpos antirreceptor de acetilcolina (anti-AChR) 113,22 nmol/L. La tomografía axial computarizada de control de tórax muestra estabilidad del proceso oncológico. El estudio neurofisiológico realizado al cabo de unos 36 días de la primera consulta con electroneurograma y electromiograma con estimulación repetitiva fue normal. Se ha diagnosticado miastenia grave seropositiva de grado IIA de Osserman, con afectación ocular predominante. Cinco meses después, en tratamiento con bromuro de piridostigmina 60 mg dos veces al día, mantiene buen control sintomático. El tratamiento con avelumab se ha suspendido.
Discusión
La miastenia grave es una patología neuromuscular autoinmune con afectación de la unión neuromuscular. Más del 90% de los casos de miastenia grave generalizada presentan anticuerpos anti-AChR, que son menos frecuentes (50% aproximadamente) en casos de miastenia grave con afectación ocular. Otros anticuerpos son los antitirosincinasa musculoespecíficos (anti-MuSK), que están presentes en menor porcentaje de casos, sobre todo en los casos con anti-AChR negativos. Otros anticuerpos descritos, cuya patogenicidad aún está en estudio, son antiagrina y anti-LRP4. Se desconoce el mecanismo exacto por el que se induce la miastenia grave, aunque se piensa que los linfocitos T citotóxicos se unen al receptor de acetilcolina y promueven la producción de anticuerpos [4].
Se han descrito varios casos de miastenia grave asociados a tratamientos con ICI, con una frecuencia aproximada de 0,1-0,2%, la mayoría de ellos (70%) con anti-AChR positivos [2]. Concretamente, en un estudio realizado en Japón con 10.277 pacientes tratados con nivolumab, hubo 12 casos de miastenia grave (0,12%) [5]. El cuadro inicial en la mayoría de los casos aparece después del segundo o tercer ciclo de tratamiento, es decir, al cabo de 2-3 semanas de media, aunque puede ser bastante variable.
Hemos realizado una revisión de todos los casos de miastenia grave asociados a tratamientos con ICI, que se resumen en la tabla [6-30]. Según la búsqueda, no se han encontrado casos de miastenia grave descritos con el uso de avelumab ni atezolizumab.
Tabla. Resumen de casos descritos en la bibliografía.
Tumor y estadio
Edad/Sexo
Diagnóstico
Dosis
Anticuerpos
Estimulación repetitiva a 3 Hz
Tratamiento
Evolución
Ref.
Nivolumab
Melanoma IV
79/varón
Miastenia ocular y bulbar reagudizada
> 2.º ciclo
Anti-AChR 20 nmol/L
Patológica
PG y CT
Mejoría
[6]
Pulmón no microcítico IV
65/varón
Miastenia ocular
> 2.º ciclo
Negativos
Patológica
PG
Mejoría
[7]
Melanoma IV
80/varón
Crisis miasténica + miositis + miocarditis
> 2.ª semana 1.ª dosis
Anti-AChR 28 nmol/L
Normal
CT, PG, Ig, PF
Mejoría
[8]
Carcinoma de células escamosas de la vejiga
75/varón
Crisis miasténica
bulbar
> 2.ª dosis
Anti-AChR 2,28 nmol/L
Patológica
PG e Ig
Fallecimiento
[9]
Pulmón no microcítico IV
76/mujer
MG generalizada leve ? crisis miasténica
> 2.º ciclo
Anti-AChR 1,5 nmol/L
No comunicada
Ig + PF
Mejoría
[10]
Melanoma IV
81/mujer
Crisis miasténica
> 1.er ciclo
Anti-AChR 12,4 nmol/L
Normal
Ig
Fallecimiento
[11]
Pulmón no microcítico IIIB
65/varón
MG generalizada + miositis ? crisis miasténica
> 3.er ciclo
Negativos
Normal
CT + PG + PF
Fallecimiento
[12]
Recidiva de colon
74/mujer
MG generalizada
+ miositis
> 2.º ciclo
Anti-AChR 28 nmol/L
No comunicada
CT + Ig + PF
Mejoría
[13]
Carcinoma primario neuroendocrino
de la tráquea
62/varón
MG ocular + polimiositis
> 2.º ciclo
Anti-AChR 0,06 nmol/L, anti-MuSK 0,02 nmol/L
No comunicada
CT
Mejoría
[14]
Carcinoma de
células escamosas de cabeza y cuello
75/varón
MG generalizada
+ miositis
> 2.º ciclo
Anti-AChR 22,4 nmol/L
No comunicada
CT + PG
Fallecimiento por complicaciones
[15]
Carcinoma renal
73/varón
MG generalizada
> 2.º ciclo
Anti-AChR 8,7 nmol/L
No comunicada
Ig + CT + PG
Mejoría
[16]
Pulmón no microcítico IV
69/mujer
MG ocular +
miocarditis
> 3.er ciclo
No descritos
No comunicada
CT
Mejoría y marcapasos
[17]
Pulmón no microcítico IV
68/varón
Reagudización de MG ocular preexistente
1.er mes
Anti-AChR 0,28 nmol/L
No comunicada
PG + CT + PF
Fallecimiento por complicaciones
[18]
Adenocarcinoma
de pulmón IV
81/varón
MG ocular
> 3.er ciclo
Anti-AChR 0,4 nmol/L
Patológica
CT
Mejoría
[19]
Nivolumab + ipilimumab
Pulmón
microcítico
70/varón
MG ocular ?
crisis miasténica
Anti-AChR 1,64 nmol/L
Patológica
CT + PF + Ig
Fallecimiento
[20]
Pulmón no microcítico
57/varón
MG generalizada con síntomas bulbares + miositis + PNP
1.er ciclo de ipilimumab y 2.º ciclo de nivolumab
Anti-AChR 0,7 nmol/L
PNP sensitivomo-tora axonal, mio-
patía, EMG de fi-
bra fina patológica
CT + PG
Mejoría de MG, fallecimiento por neumonía nosocomial
[21]
Ipilimumab
Melanoma IV
70/mujer
MG generalizada
+ miopatía
> 2.ª dosis
Anti-AChR 2,09 nmol/L
Patológico + miopatía en EMG
CT + PF + Ig
Estabilidad clínica
[22]
Melanoma IV
71/varón
Reagudización de MG generalizada preexistente
1.er mes
No descritos
No comunicada
PG + AZA
+ Ig + PF
Mejoría
[23]
Melanoma IV
74/varón
MG generalizada
> 3.ª dosis
Negativos
Patológico
CT + PG
Mejoría
[24]
Melanoma IV
69/mujer
MG ocular y bulbar
> 3.ª dosis
Anti-AChR 1,9 nmol/L
Patológico
CT + PG
Mejoría
[25]
Pembrolizumab
Melanoma IV
80/varón
MG ocular
> 4.º ciclo
Negativos
No comunicada
CT
Mejoría
[26]
Melanoma IV
86/mujer
MG ocular y bulbar
> 2.º ciclo
Negativos
Normal
CT
Mejoría
Carcinoma de
células escamosas
en la tiroides IV
34/mujer
MG ocular y bulbar
> 4.º ciclo
Anti-AChR 0,86 nmol/L
Normal + miopatía en EMG
Ig + PF + CT
Mejoría
[27]
Melanoma IV
69/mujer
MG generalizada
> 3.er ciclo
Negativos
No comunicada
CT + PG + PF
Fallecimiento
Referenciado en [27]
Melanoma IV
75/ varón
Exacerbación de MG generalizada previa
> 5.ª semana
–
No comunicada
Ig + CT
Mejoría
Melanoma IV
59/mujer
Exacerbación de MG generalizada previa
> 3.er ciclo
Negativos
Patológica
PF + Ig + CT
Mejoría
Melanoma IV
71/mujer
MG generalizada
> 4.ª dosis
Negativos
Patológica
PG + CT
Mejoría
Melanoma IV
63/varón
MG generalizada
+ miopatía
2.ª semana
Anti-AChR positivos
No comunicada
Ig + PF + CT
Fallecimiento
Melanoma IV
85/mujer
MG ocular
> 2.º ciclo
Negativos
No comunicada
Ig + CT
Mejoría
Melanoma IV
73/varón
MG ocular
3.ª semana
Anti-AChR 6,4 nmol/L
No comunicada
Ig + CT
Mejoría
[28]
Melanoma IV
84/varón
MG generalizada bulbar
3.er mes
Anti-AChR 0,05 nmol/L
No comunicada
Ig + PF + CT
Fallecimiento
[29]
Durvalumab + tremelimumab
Desconocido
Desconocido
Desconocido
Desconocido
Desconocido
Desconocido
Desconocido
Desconocido
[30]
Avelumab
Adenocarcinoma
de pulmón IV
65/varón
MG ocular
> 2.º ciclo
Anti-AChR 113,22 nmol/L
Normal
PG
Mejoría
Este
caso
Anti-AChR: anticuerpos antirreceptor de acetilcolina; AZA: azatioprina; CT: corticoides; EMG: electromiografía; Ig: inmunoglobulinas; MG: miastenia grave; PF: plasmaféresis; PG: piridostigmina, PNP: polineuropatía.
Respecto al nivolumab, hemos encontrado en la bibliografía 14 casos, 10 varones, con una edad media de 75,21 años, con diferentes tipos de cáncer en estadios avanzados. Prácticamente todos comenzaron los síntomas después de la segunda dosis de tratamiento con nivolumab, 10 de ellos de anticuerpos anti-AChR positivos (un paciente con miastenia grave preexistente). Excepto cinco pacientes que presentaban miastenia grave ocular, el resto presentó una miastenia grave generalizada, cinco con miosistis asociada. Hubo tres fallecimientos por la miastenia grave y otros dos por complicaciones relacionadas con el proceso oncológico. En general, fueron cuadros leves, que respondieron bien al tratamiento con corticoides, piridostigmina e inmunoglobulinas o plasmaféresis en aquellos pacientes más graves.
Por otra parte, hay dos casos descritos de miastenia grave en pacientes con tratamiento con nivolumab más ipilimumab, con cáncer de pulmón microcítico y no microcítico; ambos desarrollaron miastenia grave con síntomas bulbares que llevaron al fallecimiento de uno de ellos, mientras que el otro tuvo mejoría a pesar de que al final falleció por una neumonía. Ambos eran seropositivos.
Se han descrito al menos cuatro casos de miastenia grave con ipilimumab, pacientes con melanoma en estadio IV, de perfil similar a los casos descritos con nivolumab.
En cuanto al pembrolizumab, ha sido el segundo ICI con el que más casos se han descrito en la bibliografía: 11, de los cuales seis eran mujeres, con una edad media de 70,81 años, con melanoma en estadio IV en 10 de ellos. Dos de estos casos habían sido exacerbación de una miastenia grave previa, perfil muy similar a los casos de miastenia grave descritos en los pacientes con nivolumab.
Si realizamos una comparativa clínica entre los casos con ipilimumab (donde se actúa sobre los linfocitos T, anti-CTLA4) y los casos con el resto de los tratamientos (anti-PD-L1 receptor y ligando), vemos que los pacientes con ipilimumab tienen cuadros generalizados, pero con buen pronóstico, y dos de ellos con anticuerpos positivos; por otra parte, de los 25 pacientes con los otros tratamientos (avelumab, nivolumab y pembrolizumab), el 32% (n = 8) desarrolló miastenia grave ocular, el 64% (n = 16) tuvo anticuerpos positivos y el 32% (n = 8) falleció. En ambos grupos, la miastenia grave comenzó de media después del segundo ciclo, con un escaso número de pacientes para sacar conclusiones fiables, aunque parece ser que los casos con ipilimumab son de mejor pronóstico.
Mención aparte merecen los pacientes tratados con ipilimumab y nivolumab, ambos cuadros graves de inicio precoz, como se ha descrito.
Hay casos donde varias complicaciones neurológicas de naturaleza inmunitaria coexisten, como el de Chen et al [21], un paciente tratado con ipilimumab más nivolumab que presentó miositis, miastenia grave y polineuropatía, así como otros descritos donde coexistieron miastenia grave y miositis, sobre todo con nivolumab (n = 5).
Es destacable que la mayoría de casos de miastenia grave descritos presenta anticuerpos anti-AChR positivos (n = 20; 62,5%), prácticamente la mayoría con sintomatología ocular asociada a bulbar, por lo que la inmunorreactividad de estos anticuerpos podría indicar un curso más agresivo.
Si atendemos a las pruebas neurofisiológicas, la estimulación repetitiva a 3 Hz mostraba signos de decremento de diferente intensidad en nueve de los casos, tres de ellos con datos asociados de miopatía de probable origen inflamatorio, aunque en la mayoría de los casos publicados no se comenta (n = 15).
Por lo que respecta a la respuesta terapéutica a los corticoides e inmunoglobulinas, ésta es variable en los casos descritos, y en ocasiones es nula, mientras que en otras, con la simple retirada del ICI y la piridostigmina, existe mejoría del cuadro, en este caso con anticuerpos negativos, lo que sugiere que también la ausencia de inmunorreactividad anti-AChR podría ser un factor pronóstico positivo.
Por último, ninguno de los casos revisados mostraba una patología tímica en su presentación, incluido el nuestro, sometido en numerosas ocasiones a tomografía axial computarizada de tórax por su patología oncológica.
Los ICI están de forma reciente establecidos para los casos de cáncer de pulmón y melanoma en estadios avanzados, entre otros tipos de neoplasias. Es necesario que tanto neurólogos como oncólogos conozcan las complicaciones con este tipo de tratamiento para una mejor selección de pacientes y un mejor tratamiento.
Nuestro caso, así como la revisión de la bibliografía previa, puede ser útil para alertar al neurólogo clínico sobre la posibilidad del desarrollo de cuadros inmunomediados de esta naturaleza inducidos por el tratamiento con ICI en la práctica clínica, y para orientar sus características clínicas, pronósticas y de tratamiento.
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RESUMEN
Introducción La amnesia aguda aislada es una forma excepcional de presentación del ictus talámico. Se analizan el perfil clínico, el diagnóstico, el tratamiento y el pronóstico de estos pacientes. Casos clínicos Revisión retrospectiva de los casos de infarto talámico que se presentaron exclusivamente como amnesia aguda en nuestro hospital terciario universitario (n = 3) y revisión de casos similares en PubMed (n = 20). El 48% presentaba al menos un factor de riesgo de ictus (hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, fibrilación auricular o ictus previo). La amnesia fue anterógrada en tres casos (13%) y global en los otros 20 (87%). El infarto se detectó en estudio de neuroimagen en las primeras 24 horas en un paciente (4%) y posteriormente en los demás, y la media de días hasta el diagnóstico fue de 11. La tomografía computarizada inicial fue normal en cinco (22%) pacientes. Precisaron estudio por resonancia magnética ocho (35%) casos para detectar el infarto. De éstos, cuatro sujetos se estudiaron directamente con resonancia magnética. La amnesia presentó una mejoría clara en ocho (35%) pacientes, y la recuperación fue completa en tres (13%). Las secuelas mnésicas que interferían la capacidad funcional se presentaron en 15 pacientes (65%). La clínica persistió menos de 24 horas en dos pacientes (9%). Ningún caso recibió tratamiento revascularizador en fase aguda. Conclusión Los infartos talámicos que comienzan de forma exclusiva con amnesia presentan notables dificultades diagnósticas que repercuten negativamente en su tratamiento en la fase aguda. Estos infartos pueden producir un déficit mnésico funcionalmente discapacitante en un porcentaje elevado de pacientes.
Palabras claveAmnesia agudaAmnesia globalAmnesia talámicaIctus isquémicoIctus lacunarInfarto talámico CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La amnesia aguda, ya sea aislada o junto con otros síntomas, puede ser una de las manifestaciones de la enfermedad vascular cerebral. Se observa al afectarse estructuras o circuitos que forman parte del sistema límbico, como el tálamo [1]. En estos casos, la amnesia suele acompañarse de otros síntomas y signos neurológicos. Sin embargo, se han descrito casos en los que la amnesia fue el síntoma exclusivo de un ictus talámico, lo cual es una forma excepcional de presentación. Esto genera un auténtico reto diagnóstico en urgencias, pues la amnesia aguda aislada normalmente orienta a otras entidades, fundamentalmente la amnesia global transitoria, una entidad benigna, autolimitada, que no requiere tratamiento. La amnesia global transitoria se diagnostica basándose en los criterios de Hodges y Warlow, los cuales incluyen amnesia anterógrada, conservación de la identidad personal, ausencia de otros síntomas o signos neurológicos y resolución en menos de 24 horas [2]. En este trabajo pretendemos describir las características de esta amnesia talámica de causa isquémica, analizando los pacientes atendidos en nuestro centro y los casos publicados en la bibliografía.
Casos clínicos
Se describen tres pacientes con el diagnóstico de infarto talámico que se presentaron en nuestro centro con una amnesia global de instauración aguda como síntoma exclusivo. Realizamos posteriormente una revisión de casos similares publicados en la bibliografía para analizar sus características clínicas y paraclínicas. Para ello, se realizó una búsqueda en PubMed con el filtro de ‘case report’ con los términos ‘amnesia’ y ‘thalamic stroke’, y se obtuvieron inicialmente 109 artículos. Se revisaron los artículos escritos en inglés o castellano. Se incluyeron los artículos que tuvieran información sobre el proceso diagnóstico inicial de los pacientes, principalmente las pruebas de imagen, el tiempo hasta el diagnóstico y la sintomatología del paciente. Se descartaron los artículos que describieran algún signo o síntoma neurológico agudo (en el resumen o en la descripción del caso) además de la amnesia global.
Caso 1
Varón de 65 años sin factores de riesgo vascular conocidos ni otros antecedentes de interés, que acudió al servicio de urgencias por presentar un episodio brusco inicial de dos horas de duración de incapacidad para recordar lo que había hecho los días previos, y presentó posteriormente una alteración persistente de la memoria anterógrada durante las siguientes 48 horas, siendo incapaz de recordar lo que sucedió posteriormente (no recuerda dónde estuvo esos días o qué comió). En la exploración física se observó amnesia anterógrada (no era capaz de recordar tres palabras), con memoria histórica y de trabajo conservadas; el resto de la exploración general y neurológica no mostró alteraciones significativas.
La tomografía computarizada (TC) craneal a las 48 horas desde el inicio de los síntomas mostró una lesión isquémica talámica derecha subaguda (Fig. 1). El resto de las pruebas complementarias no arrojó alteraciones.
Figura 1. Tomografía computarizada simple del caso 1, realizada a las 48 horas de evolución de los síntomas. Se observa una hipodensidad talámica derecha, compatible con un infarto cerebral subagudo.
Se inició tratamiento con 100 mg/día de ácido acetilsalicílico y se mantuvo seguimiento en consultas; en la actualidad se han completado 11 años de seguimiento. El paciente mantiene quejas subjetivas de memoria como secuelas, sin repercusión funcional.
Caso 2
Varón de 75 años que acudió al servicio de urgencias por experimentar un cuadro de inicio brusco de desorientación temporal, alteración de la memoria reciente (no recordaba lo que había hecho ese día ni los días previos) y remota (no recordaba el fallecimiento del suegro de su hija, que había ocurrido el año anterior), y preguntas reiterativas. El paciente tenía antecedentes de hipertensión arterial, dislipidemia y diabetes de tipo 2 no insulinodependiente. Había presentado dos años antes un ictus isquémico cerebeloso izquierdo cardioembólico por un flutter auricular, en tratamiento con acenocumarol. En la exploración neurológica mostraba una amnesia anterógrada, y era incapaz de recordar tres palabras, sin mostrar otros datos de focalidad neurológica nueva adicional en la exploración.
La TC craneal a las 14 y a las 26 horas no mostró ningún hallazgo agudo, pero, ante la persistencia de la clínica, se completó estudio a las 72 horas mediante una resonancia magnética (RM) craneal, que mostró un infarto agudo talámico anterior izquierdo (Fig. 2). El resto de las pruebas no arrojó ninguna alteración significativa.
Figura 2. Resonancia magnética, en secuencia de difusión, del caso 2, realizado a las 72 horas de clínica, tras estudio mediante tomografía computarizada sin datos de patología aguda. Se observa una restricción a la difusión en el tálamo izquierdo, sugestiva de un infarto agudo talámico anterior izquierdo. Esta lesión afecta a los núcleos talámicos anteriores, incluyendo el haz mamilotalámico.
Se sustituyó el acenocumarol por 110 mg/12 h de dabigatrán, con la dosis ajustada a la edad y la función renal. Actualmente se ha realizado seguimiento durante cinco años. Ha persistido el déficit mnésico, lo que ha generado una importante limitación cognitiva y, principalmente, funcional, por lo que ha precisado supervisión y cumple los criterios de demencia. La exploración neurológica en la última revisión muestra desorientación temporoespacial, atención conservada y amnesia anterógrada (recuerda una tercera parte de las palabras con pistas), con praxias conservadas.
Caso 3
Varón de 76 años sin factores de riesgo vascular conocidos ni otros antecedentes de interés, que acudió al servicio de urgencias por un cuadro de tres días de evolución de alteración en la memoria anterógrada y de la memoria episódica. El paciente refería haber objetivado inicialmente, durante una conversación, que no era capaz de recordar los nombres de sus vecinos; al día siguiente no era capaz de manejar bien el dinero cuando fue a comprar. Durante su estancia en urgencias, el paciente no recordaba haber venido al hospital. En la exploración, no recordaba espontáneamente ninguna de las tres palabras a los pocos minutos, pero mejoraba con claves (dos de tres). En el test de los siete minutos, en orientación fallaba en el año, mientras que en recuerdo libre acertó 6 de 16, y con pistas, 13. No presentó otros hallazgos en la exploración general o neurológica.
La TC craneal, a los tres días de evolución desde el inicio de la clínica, demostró un área de isquemia aguda talámica izquierda, además de otros infartos lacunares crónicos (Fig. 3). El resto de las pruebas no mostró alteraciones.
Figura 3. Tomografía computarizada simple del caso 3, a los tres días del comienzo de los síntomas. Se observa una lesión hipodensa en la región talámica izquierda, sugerente de isquemia aguda/subaguda, además de otros infartos lacunares crónicos en los ganglios basales bilaterales.
Para la prevención secundaria, el tratamiento antitrombótico elegido fue 100 mg/día de ácido acetilsalicílico. El paciente, que ha completado un año de seguimiento, mantiene una alteración parcial de la memoria reciente y acude actualmente a un taller de memoria dos veces por semana.
Revisión bibliográfica
Bajo los criterios de búsqueda previamente definidos, recuperamos 20 casos en la bibliografía de pacientes con infarto talámico manifestado exclusivamente con amnesia. A estos casos se añaden los tres que presentamos en este trabajo, que constituyen la serie de casos más extensa de esta excepcional forma de presentación de entre los trabajos que hemos podido revisar. Nuestra revisión incluye así a 23 pacientes (Tabla).
Tabla. Revisión de casos descritos en la bibliografía de infarto talámico manifestado con amnesia como único síntoma: resumen de características demográficas, clínicas, de diagnóstico y evolución.
Sexo
Edad
(años)
Factores
de riesgo
Tiempo de diagnóstico (días)
Tipo de
amnesia
TC inicial normal
Diagnóstico final
Localización
del infarto
Evolución posterior
Cole et al [14]
Mujer
51
HTA
24
Global
–
RM
NMD izquierdo
Déficit mnésico residual;
sin datos de seguimiento.
Mujer
73
HTA, DM
2
Global
No
TC
Tálamo izquierdo
Déficit mnésico persistente
Nichelli et al [13]
Varón
35
No
75
Global
Sí
TC
NMD bilateral,
HMT derecho
Déficit mnésico persistente
Bogousslavsky
y Regli [16]
Mujer
61
DM
4
Anterógrada
No
TC
Tálamo izquierdo
Recuperación completa
Winocur et al [12]
Varón
38
No
10
Global
No
TC
Bilateral
Déficit mnésico persistente
Raffaele et al [10]
Mujer
58
DM, dislipemia
10
Global
No
TC
Tálamo izquierdo
Recuperación completa
Della Sala et al [9]
Varón
72
HTA, ictus previo
NE
Anterógrada
No
TC
Tálamo derecho
Déficit mnésico persistente
Hampstead
y Koffler [8]
Mujer
49
HTA, abuso de cocaína
6
Global
No
TC
NMD bilateral, núcleo caudado derecho
Déficit persistente;
cumple criterios de demencia vascular
Barontini
y Maurri [15]
Varón
45
No conocidos
15
Global
Sí
RM
NMD bilateral,
HMT derecho
Recuperación
Takamatsu et al [25]
Mujer
66
DM, angina de pecho
4
Global
No
TC
Tálamo derecho
Recuperación
Okada et al [17]
Varón
30
No conocidos
4
Anterógrada
NE
TC
Tálamo izquierdo
Recuperación
Miller et al [18]
Varón
33
No conocidos
1
Global
Sí
RM
NMD y HMT derecho
Déficit mnésico persistente
Kim et al [19]
Varón
61
No
3
Global
–
RM
NA izquierdos
Déficit mnésico persistente
Park et al [20]
Varón
70
HTA, dos ictus previos
4
Global
–
RM
HMT izquierdo
Déficit mnésico persistente
Warren et al [21]
Mujer
78
HTA, DM, dislipemia, FA
NE
Global
–
RM
NA izquierdos
Déficit mnésico persistente
Onofrj et al [22]
Mujer
77
HTA, DM, dislipemia, obesidad, síndrome metabólico, ictus previo
2
Global
No
TC
NMD derecho
Déficit mnésico persistente
Pradalier et al [23]
Mujer
54
No
35
Global
–
RM
NA derechos
Recuperación completa
Shuren et al [24]
Varón
25
No
5
Anterógrada
No
TC
Tálamo derecho
Recuperación
Giannantoni et al [11]
Mujer
69
No conocidos
1-2
Global
No
TC
Tálamo izquierdo
Déficit mnésico persistente
Clarke et al [26]
Mujer
54
No
1
Global
No
TC
NA y HMT izquierdo
Déficit mnésico persistente
DM: diabetes mellitus; FA: fibrilación auricular; HMT: haz mamilotalámico; HTA: hipertensión arterial; NA: núcleos anteriores; NE: no especificado; NMD: núcleo mediodorsal; RM: resonancia magnética; TC: tomografía computarizada.
El 52% de los pacientes eran varones, y la edad media fue de 57 años (rango: 25-78 años). Desde el punto de vista clínico, el 48% de los pacientes presentaban factores de riesgo de presentar ictus en el momento de admisión, incluyendo hipertensión arterial, dislipidemia, diabetes mellitus, fibrilación auricular o algún ictus previo. La sintomatología del infarto talámico fue de una amnesia anterógrada en tres (13%) de los pacientes, y los otros 20 casos presentaban amnesia global (87%). En dos pacientes (9%) la cínica fue transitoria, cumpliendo así los criterios clínicos de amnesia global transitoria.
El infarto se detectó en las pruebas de neuroimagen en las primeras 24 horas en uno (4%) de los pacientes, y posteriormente en los demás. La media de tiempo hasta el diagnóstico fue de 11 días (rango: 1-75 días). La TC inicial fue normal en cinco (22%) pacientes. Ocho (35%) de los casos fueron diagnosticados mediante una RM. De ellos, la RM constituyó la prueba diagnóstica inicial en cuatro. En estos pacientes no se realizó estudio mediante TC.
La sintomatología evolucionó a la mejoría franca en ocho (35%) pacientes, de los cuales tres (13%) mostraron resolución completa. Los restantes 15 (65%) casos presentaron secuelas mnésicas funcionalmente discapacitantes. En dos de estos casos, las secuelas produjeron una limitación funcional tan importante que conllevó el diagnóstico de demencia (9%). Desde el punto de vista terapéutico, ninguno de los casos recibió un tratamiento revascularizador en fase aguda u otro tratamiento específico.
Discusión
La amnesia secundaria a una lesión talámica se ha descrito ampliamente, con numerosos estudios dirigidos a entender los mecanismos subyacentes. Se ha vinculado la amnesia con la lesión del núcleo anterior, el núcleo mediodorsal y el haz mamilotalámico, por lo que la isquemia en los territorios vasculares de la arteria tuberotalámica y la paramediana es la causa más habitual [3]. La amnesia talámica se presenta como una amnesia anterógrada; en ocasiones asocia amnesia retrógrada e incluso confabulaciones. Otros tipos de memoria suelen estar conservados [4]. Clásicamente, se ha aceptado un modelo dualista, en el que la lesión del núcleo anterior y el haz mamilotalámico afectaba a la recuperación de memoria, mientras que la lesión de la vía ventroamigdofugal (que incluye el núcleo mediodorsal) afectaba a la familiaridad y el reconocimiento [4]. Aunque el papel del haz mamilotalámico en la amnesia talámica está ampliamente aceptado [5], trabajos recientes cuestionan este modelo dualista, al tiempo que proponen una mayor implicación del núcleo mediodorsal en la recuperación de la memoria [6,7].
La amnesia global exclusiva como forma de presentación de un infarto talámico es un escenario excepcional. En una revisión de la bibliografía, e incluyendo los tres casos que presentamos, recuperamos un total de 23 pacientes [8-26]. Los tres casos que describimos se presentaron con una sintomatología que simulaba una amnesia global transitoria, salvo por el tiempo de evolución, lo que llevó a completar el estudio mediante una prueba de neuroimagen, que reveló la isquemia: la TC lo mostró a partir de las 48 horas de evolución, mientras que en el caso con menos tiempo de evolución, fue negativa, y se diagnosticó así mediante una RM.
La revisión muestra que el perfil clínico de los pacientes que han presentado ictus talámico manifestado exclusivamente como amnesia no es claramente diferenciador, dado que no se observa un patrón exclusivo. En todos los casos presentados se observa un retraso diagnóstico. Hay que tener en cuenta, no obstante, que muchos de los casos que se han revisado son antiguos, y que la práctica clínica ha mostrado importantes cambios desde el auge de las terapias de reperfusión. Sin embargo, el retraso en el diagnóstico de los casos revisados conllevó que ningún paciente pudiera beneficiarse de tratamiento específico.
Las pruebas complementarias tampoco facilitaron el diagnóstico rápido de estos pacientes. La TC inicial fue negativa en un alto porcentaje de pacientes, y mostró algún hallazgo patológico exclusivamente a partir de las 24-48 horas de clínica. Debido a esto, muchos pacientes precisaron estudio mediante una RM.
Debido a la dificultad del diagnóstico diferencial entre la amnesia global transitoria y el infarto talámico que cursa exclusivamente con amnesia, es importante apoyarse en otras pruebas complementarias para diferenciarlas, dada la diferente evolución y pronóstico entre ambas entidades. La distinción temprana de la etiología isquémica de un episodio de amnesia aguda permitiría realizar un tratamiento en fase aguda con terapias de reperfusión, con el fin de evitar posibles secuelas. La presente revisión de casos de amnesia aguda aislada secundaria a isquemia talámica nos debe hacer replantear la posibilidad de investigar el uso de técnicas diagnósticas que permitan un diagnóstico precoz en el ámbito de urgencias en pacientes con amnesia de inicio agudo. Hay que destacar, sin embargo, que no existe experiencia de los tratamientos de reperfusión en estos casos, principalmente debido a que el diagnóstico se realizó en todos los casos fuera del período ventana.
Las técnicas de imagen multimodal, como la TC por perfusión, son una posibilidad prometedora. Si bien no existe experiencia acerca del papel de las técnicas de perfusión en casos de amnesia secundaria a ictus talámico (ya sea en la TC o la RM), hay varios estudios que demuestran un aumento de la sensibilidad diagnóstica de la TC por perfusión frente a la TC simple en casos de ictus lacunares en general, con una sensibilidad del 40-50% mediante estas técnicas [27,28]. En estos estudios se objetivó peor rentabilidad de esta técnica en el infarto del tálamo, si bien se analizaron muy pocos pacientes con una afectación talámica como para poder llegar a unas conclusiones claras [28].
La distinción de estos casos con infarto talámico es muy importante, principalmente por sus implicaciones pronósticas, pues los datos obtenidos de esta revisión muestran un pronóstico desfavorable: un 65% presentó unas secuelas funcionalmente discapacitantes, con un 9% de pacientes diagnosticados de demencia debido a la limitación funcional de sus secuelas. Sin embargo, se plantea una cuestión compleja. A pesar de la importancia que puede tener el diagnóstico precoz de la etiología isquémica de la amnesia aguda, el uso generalizado de otras pruebas diagnósticas, como las técnicas de perfusión, en los pacientes con amnesia aguda puede no ser coste-efectiva, dada la clara mayor prevalencia de la amnesia global transitoria frente a la amnesia isquémica. Con los datos disponibles actualmente es difícil sacar unas conclusiones o recomendaciones claras, por lo que es necesario plantear nuevos estudios.
Además, en la práctica clínica, el empleo de terapias de reperfusión está destinado a los pacientes con un ictus isquémico que sean valorados durante la ventana temporal que permita su uso, en los que además se objetive una discapacidad importante (normalmente detectada con una puntuación mayor de 4 en la National Institute of Health Stroke Scale), o bien ante la detección de una oclusión vascular en las pruebas de imagen [29]. Esto presenta otro controvertido escenario en los pacientes que presentamos, pues implicaría utilizar estos tratamientos (como la fibrinólisis intravenosa) en una indicación distinta a la de la práctica clínica habitual. El beneficio del empleo de fibrinólisis intravenosa con activador del plasminógeno recombinante tisular en ictus menores es un tema muy discutido, si bien podría mejorar el pronóstico en casos de ictus menores incapacitantes (probablemente con menor riesgo de sangrado). Sin embargo, el balance riesgo-beneficio en estos casos, entre el riesgo de los tratamientos de reperfusión y las secuelas a las que conlleva este tipo de infarto talámico, no está aclarado.
En conclusión, la amnesia global puede ser la presentación exclusiva del ictus talámico. Si bien es una forma de presentación infrecuente, que además puede ser muy limitante a largo plazo, tiene unas importantes implicaciones respecto a su pronóstico y manejo. Por ello, consideramos necesaria la adopción de estrategias destinadas a reconocer estos casos, para poder realizar un tratamiento durante la fase aguda.
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RESUMEN
Introducción El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible (SVCR) es una entidad de baja incidencia, de etiología multifactorial y amplio espectro de presentación. El principal síntoma es la cefalea de tipo trueno. Puede estar acompañado de focalización neurológica y cursar con desenlaces clínicos variable que incluso pueden llevar a la muerte. El diagnóstico es clínico e imaginológico, y el tratamiento incluye adoptar medidas generales de monitorización, manejo sintomático, identificar la etiología y actuar sobre ella para evitar recurrencia. Caso clínico Mujer de 71 años con antecedente de cáncer de seno, tratada inicialmente con tamoxifeno; por presentar urticaria, se escalonó tratamiento con anastrozol. Ingresó por cefalea de tipo trueno, afasia anterior y somnolencia. La paciente refirió un evento similar una semana antes del ingreso. En la resonancia magnética cerebral evidenció una hemorragia subaracnoidea (HSA) pequeña de la convexidad temporoparietal izquierda, y la panangiografía documentó vasoespasmo en la región parietal posterior, lo que confirmó el diagnóstico de SVCR más HSA. Durante el ingreso presentó tres eventos de iguales características, que requirieron monitorización intensiva y dos panangiografías terapéuticas con nimodipino intraarterial, con posterior resolución del vasoespasmo. Permanece asintomática seis meses después. Conclusión El SVCR constituye un reto diagnóstico dada su presentación variable y su etiología multifactorial. En este caso, el SVCR más HSA está asociado al uso de anastrozol. Hasta el momento no hay casos descritos de inhibidores de la aromatasa asociados a esta patología, que debe comunicarse para su farmacovigilancia.
Palabras claveAngiografía cerebralCefaleaHemorragia subaracnoideaInhibidor de la aromatasaResonancia magnéticaSíndrome de vasoconstricción cerebral reversible CategoriasCefalea y MigrañaDolorPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome de vasoconstricción cerebral reversible (SVCR), o síndrome de Call-Fleming, es una entidad poco frecuente, de etiología desconocida y multifactorial. En 1988, fue descrita por primera vez por Call y Fleming en una serie de cuatro pacientes hombres y mujeres, donde observaron, como factor común, una ‘vasoconstricción arterial cerebral segmentaria y reversible’ en pacientes con cefalea súbita, intensa, fluctuante, con o sin déficit neurológico, crisis epilépticas y que se correlacionaron con hallazgos angiográficos anormales [1-3].
Constituye un reto diagnóstico, dada su baja incidencia. Sin embargo, se ha descrito en la bibliografía que esta entidad afecta predominantemente a las mujeres. Los estudios publicados demuestran que puede afectar a individuos de todas las edades, con rango de 13-65 años y una edad media de 42 ± 4,5 años. Dentro de las posibles etiologías, se han descrito embarazo, migraña, puerperio, abandono brusco del tabaquismo, sustancias vasoactivas y medicamentos, entre otros [2,4-6], por lo que la notificación de esta enfermedad asociada a nuevas posibles etiologías es importante.
El cuadro clínico típico es súbito y recurrente, con signos clínicos relevantes, como cefalea de tipo trueno, focalización neurológica, náuseas, vómito, hipertensión arterial y, en algunas ocasiones, crisis epilépticas. Los síntomas pueden recurrir hasta tres semanas después del inicio de la sintomatología, se pueden presentar en múltiples oportunidades y en la mayoría de los casos se autorresuelven en un período de uno a tres meses [7,8]. El diagnóstico de esta enfermedad es clínico y radiológico, y debe cumplir con los criterios expuestos por Calabrese et al [1,2,9]:
Documentar vasoconstricción arterial cerebral multifocal y segmentaria por angiografía transfemoral o indirectamente por angiotomografía/resonancia.
No evidenciar hemorragia subaracnoidea (HSA) aneurismática.
Líquido cefalorraquídeo normal o casi normal (proteínas < 80 mg%, leucocitos < 10 mm3, glucosa normal).
Cefalea aguda, intensa, con o sin síntomas o signos neurológicos.
Reversión de anormalidades angiográficas durante las 12 semanas siguientes de haber iniciado las manifestaciones clínicas.
Una vez que se realiza la aproximación diagnóstica clínica, se debe recurrir a neuroimágenes que soporten el diagnóstico. Inicialmente, la tomografía axial computarizada puede mostrar algunas complicaciones tempranas que pueden ocurrir en la primera semana del inicio de los síntomas, como HSA de la convexidad de origen no aneurismático, hemorragia intraparenquimatosa y, con menor frecuencia, leucoencefalopatía. En la segunda semana, el paciente puede presentar ataque isquémico transitorio e infartos cerebrales [10,11]; sin embargo, esta neuroimagen en la mayoría de los casos puede ser normal.
La resonancia magnética puede ser normal hasta en un 20% de los pacientes dentro de la primera semana, o puede documentarse HSA de la convexidad de origen no aneurismático [12]; en la segunda semana pueden aparecer zonas de infarto, especialmente en las regiones alrededor de las arterias afectadas [7].
En cuanto al tratamiento del SVCR, no hay evidencia suficiente de un manejo específico efectivo; sin embargo, los bloqueadores de canales de calcio como nimodipino y verapamilo han sido los agentes que más se han utilizado en los casos descritos en la bibliografía, con resultados variables. En general, el tratamiento se da entre cuatro y ocho semanas, y para el seguimiento del vasoespasmo se utiliza el Doppler transcraneal [7,13-15].
Caso clínico
Mujer de 71 años, que presentó una semana previa al ingreso un cuadro súbito consistente en disartria, afectación del lenguaje y somnolencia asociado a cefalea de tipo trueno de localización hemicraneal izquierda, de dos minutos de duración, sin desencadenante aparente, que autorresolvió sin recibir tratamiento alguno. En el momento del ingreso, la paciente sufrió un cuadro clínico de sintomatología similar, de una hora de duración, por lo que se consideró como diagnóstico inicial un ataque isquémico transitorio. La paciente tenía como antecedente cáncer de seno, tratado inicialmente con tamoxifeno durante una semana, pero presentó urticaria, por lo que se escalonó a tratamiento con anastrozol desde hace cuatro años; adicionalmente, hipertensión arterial hace 10 años en tratamiento con losartán e hipotiroidismo hace ocho años en tratamiento con levotiroxina.
En el examen físico presentó una presión arterial de 189/76 mmHg, una frecuencia cardíaca de 75 latidos/min, una frecuencia respiratoria de 16 respiraciones/min y saturación de oxígeno del 92% con FIO2 del 21%. El examen físico general fue normal, y en el examen neurológico la paciente se encontraba somnolienta, con afasia anterior con múltiples bloqueos en el lenguaje que limitaba la valoración de la esfera mental, pares craneales sin alteraciones y motor normal, sin signos meníngeos. Se realizó una tomografía axial computarizada cerebral que evidenció HSA pequeña parietal posterior y resonancia magnética que documentó infarto insular izquierdo cortical con HSA (Fig. 1) y venorresonancia sin evidencia de trombosis de los senos venosos cerebrales. La panangiografía documentó hipoperfusión parietotemporal izquierda con defecto del parenquimograma secundario a cambios por vasoespasmo; durante el procedimiento se administraron 4 mg de nimodipino intraarterial, con posterior restitución del calibre vascular de los territorios de la arteria cerebral anterior y la arteria cerebral media (Fig. 2), con lo que se confirmó el diagnóstico de SVCR con HSA y lesión isquémica insular izquierda asociada.
Figura 1. Resonancia magnética cerebral: secuencia de susceptibilidad magnética que demuestra hemorragia subaracnoidea aguda en surcos de la región parietotemporal izquierda.
Figura 2. Parenquimograma supratentorial izquierdo pre (a) y posnimodipino intraarterial (b): se observa una disminución del área de defecto de llenamiento parietotemporal, compatible con una respuesta del lecho capilar al tratamiento antagonista del calcio, asociado con mejoría clínica.
Durante la hospitalización, la paciente presentó nuevamente dos episodios de afectación del lenguaje con desviación de la comisura labial, visión borrosa y síntomas sensitivos del hemicuerpo derecho, por lo que se realizaron panangiografías terapéuticas y se administró nimodipino intraarterial, con adecuada respuesta tanto imaginológica como clínica. Continuó con monitorización clínica neurológica con nimodipino intravenoso 60 mg/4 h durante toda la estancia hospitalaria (25 días) y Doppler transcraneal diario, con resultados normales.
Tras descartar otras causas y evaluar los factores de riesgo, se planteó como posible etiología del SVCR el uso de anastrozol; se suspendió este medicamento y en el seguimiento no se evidenciaron nuevos episodios de SVCR (Fig. 3). Ambulatoriamente, continúo el tratamiento con 30 mg/12 h de nimodipino durante tres meses. Seis meses después de la suspensión del anastrozol la paciente ha permanecido asintomática, con resonancia magnética de control sin evidencia de infartos cerebrales.
Figura 3. Algoritmo de toma de decisiones y relación causal entre el anastrozol y el síndrome de vasoconstricción cerebral reversible (SVCR), desde el ingreso de la paciente hasta la resolución del cuadro clínico tras la suspensión del anastrozol. ACA: arteria cerebral anterior; ACM: arteria cerebral media; HSA: hemorragia subaracnoidea; TAC: tomografía axial computarizada.
Discusión
El caso de esta paciente ilustra un cuadro típico de SVCR, con hallazgos en la resonancia magnética y panangiografía que, al asociarse a la clínica, confirmaron al diagnóstico.
Al ser un cuadro recurrente, se investigaron todas las posibles etiologías, se realizó una revisión extensa de la bibliografía y se hizo énfasis en las causas tóxicas y medicamentosas, sin hallarse una causa sistémica ni farmacológica que explicara los síntomas. Entre las diferentes causas que generan el SVCR se encuentran el embarazo, el puerperio, algunos tumores, procedimientos quirúrgicos, sustancias vasoactivas y algunos medicamentos [2,4,5,16], como los fármacos contra la migraña (sumatriptán, isometepteno, ergotamina), antitusivos (fenilpropanolamina), derivados de las anfetaminas, antidepresivos (inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina), agentes adrenérgicos (epinefrina) y fármacos quimioterapéuticos (tacrolimús y ciclofosfamida) [6,16,17]. Estas sustancias pueden modificar la fisiología de los vasos cerebrales y ser causantes del SVCR; sin embargo, no se conocen los mecanismos específicos que desencadenan el vasoespasmo.
El anastrozol es un fármaco para tratar el cáncer de seno, posterior a la cirugía en pacientes pre y posmenopáusicas. Es un inhibidor de la aromatasa, que interrumpe la síntesis de estrógenos. Algunas neoplasias tienen receptores de estrógenos y este medicamento suprime el crecimiento de ese tipo de tumores. En comparación con el tamoxifeno, ha demostrado superioridad al disminuir el tiempo de recurrencia de la enfermedad, metástasis a distancia y cáncer de mama contralateral. El estudio ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination)demostró que el tratamiento con anastrozol, comparado con tamoxifeno, conseguía menor incidencia de eventos tromboembólicos y cerebrovasculares isquémicos, presentes en un 2,8% y 2%, respectivamente; sin embargo, no existe evidencia específica que vincule este medicamento con el SVCR, ni bibliografía que describa las características de los eventos vasculares en los pacientes que reciben anastrozol [17,18].
Una gran variedad de medicamentos se han asociado al SVCR; sin embargo, muchos de los casos descritos en la bibliografía tienen un período prolongado entre la exposición al fármaco y la aparición de la enfermedad (en algunos casos, meses o años), por lo que muchas veces no está claro si existe una relación causal directa entre ambas circunstancias [6,19,20].
En el caso de esta paciente, se consideró el uso de anastrozol como posible agente causal del cuadro clínico, dado que los factores de riesgo presentados (edad avanzada y ser mujer) no explicaban la sintomatología y, tras una revisión amplia de la bibliografía, los otros medicamentos (losartán y levotiroxina) no se han relacionado con ictus isquémicos. Si bien la incidencia de SVCR por anastrozol es del 0%, la mejoría clínica tras la suspensión del medicamento, junto con la ausencia de nuevos episodios de vasoespasmo cerebral, sugiere que probablemente el anastrozol haya sido el desencadenante de la enfermedad, sin poder crear una relación directa dada la multicausalidad del síndrome.
En conclusión, el SVCR constituye un reto diagnóstico, dada su presentación variable y etiología multifactorial. En este caso de SVCR más HSA, se consideró que estaba probablemente asociado al uso de anastrozol. Hasta el momento no hay casos descritos del uso de inhibidores de la aromatasa asociados a esta patología, por lo que cualquier caso debe comunicarse para su farmacovigilancia.
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RESUMEN
Introducción La enfermedad CLN8 es uno de los 13 tipos genéticos reconocidos de lipofuscinosis neuronal ceroidea, un grupo de trastornos neurodegenerativos de acumulación lisosómica, los más frecuentes en la infancia. La causan mutaciones en la proteína transmembrana CLN8 de 286 aminoácidos, cuya función se desconoce. Las variantes patológicas en el gen CLN8 se asociaron con dos fenotipos diferentes: la variante infantil tardía en individuos de diversos países alrededor del mundo, y la epilepsia progresiva con retraso mental, que aparece en pacientes finlandeses y turcos. Caso clínico Niña que mostró retraso psicomotor y demencia desde el nacimiento, convulsiones tonicoclónicas, mioclonía, ataxia con atrofia cerebelosa y muerte temprana a los 12 años. La microscopia electrónica de la piel mostró una mezcla de citosomas con patrones de depósitos osmiofílicos granulares, curvilíneos y de «huella digital», y mitocondrias hipertrofiadas. Se encontraron dos variantes patológicas de ADN en el gen CLN8 (exón 2 c.1A>G; p.?/ exón 3 c.792C>G; p.Asn264Lys), lo que confirmó un genotipo heterocigoto compuesto. Conclusión Éste es el caso índice en América Latina para el nuevo fenotipo congénito de la enfermedad CLN8. La sospecha de esta patología debería sustentarse genéticamente en casos de síndrome neurodegenerativo con retraso psicomotor desde el nacimiento, dificultad del habla y convulsiones. El curso clínico incluye ataxia, atrofia cerebelosa y muerte temprana.
Palabras claveAmérica LatinaCaso índiceEnfermedad CLN8Fenotipo congénitoLipofuscinosis neuronal ceroideaMutación heterocigota compuesta
TEXTO COMPLETO
Introducción
La enfermedad CLN8 es una de las 13 formas genéticas reconocidas de lipofuscinosis neuronal ceroidea, un grupo de trastornos neurodegenerativos hereditarios de acumulación lisosómica. Está causada por variantes en el gen CLN8 (MIM *607837) [1], el cual codifica para la proteína transmembrana CLN8 (CLN8p) de 286 aminoácidos, residente en el retículo endoplásmico [2]. El papel de CLN8p aún se desconoce; sin embargo, se ha asociado con lípidos [3]. Dos fenotipos están relacionados con mutaciones en el gen CLN8: epilepsia progresiva con retraso mental (EPRM), también conocida como síndrome de epilepsia del norte (OMIM 610003) [4], y una variante infantil tardía (vIT) (OMIM 600143) [5]. Las principales características de ambas variantes se resumen en la tabla. Ningún caso de CLN8 se ha descrito hasta la actualidad en América Latina, ni tampoco los fenotipos congénitos, infantil o adulto.
Tabla. Comparación de las historias naturales de los fenotipos congénito, vIT y EPRM de CLN8.
Congénito
vIT
EPRM
Origen
Argentina
Varios países alrededor del mundo
Finlandia y Turquía
Edad de inicio
Nacimiento
2-7 años
5-10 años
Síntomas iniciales
Retraso psicomotor, dificultades del
habla
Convulsiones, mioclonías o deterioro psico-motor generalizado
Convulsiones tonicoclónicas
Síntomas
Convulsiones refractarias
Sí
Sí
Sí
Mioclonías
Sí
Sí
No
Deterioro motor
Sí
Sí
Sí
Discapacidad intelectual
Sí
Sí
Sí
Fallos en la visión
?
Sí
No
Resonancia magnética
Atrofia
cerebelosa
Atrofia cortical
y cerebelosa
Atrofia cortical
y cerebelosa
Microscopía óptica
Sin linfocitos
vacuolados
–
Neuronas globulares
sin vacuolas
Microscopía electrónica
de transmisión
Cuerpos en ‘huella digital’, cuerpos curvilíneos, GROD y atrofia mitocondrial
Cuerpos en ‘huella digital’, cuerpos curvilíneos y raramente GROD
GROD
Edad de fallecimiento
12 años
Generalmente, antes de los 20 años
Generalmente, después de los 50 años
Variantes genéticas
patológicas descritas
c.1A>G, p.?
c.792C>G, p.Asn264Lys
Más de 30 mutaciones descritas
c.70C>G, p.Arg24Gly
c.677T>C, p.Leu226Pro
EPRM: epilepsia progresiva con retraso mental; GROD: depósitos osmiofílicos granulares; vIT: variante infantil tardía.
El objetivo de este trabajo es resignificar el valor de un enfoque clínico y genómico en el esclarecimiento de un caso de una enfermedad neurodegenerativa poco frecuente desde el nacimiento.
Los procedimientos desarrollados estuvieron de acuerdo con la Declaración Universal de Derechos Humanos y Bioética de la Unesco de 2005, y la abuela (tutora) firmó un consentimiento informado aprobado por el Comité Interinstitucional de Ética de la Investigación en Salud (CIEIS-Córdoba, Argentina).
Caso clínico
Una de dos mellizas argentinas de padres no consanguíneos falleció a los 12 años. La madre murió debido a una cardiopatía y el padre abandonó la familia un tiempo antes de la consulta médica. La niña mostró retraso psicomotor y demencia desde el nacimiento, y convulsiones tonicoclónicas desde los 3 años. Pudo caminar sola a los 2 años y nunca desarrolló completamente el habla. Los exámenes de resonancia magnética y tomografía axial computarizada a los 6 años revelaron atrofia cerebelosa (Fig. 1). A los 7 años, la niña mostró ataxia grave, temblores y caídas constantes, y retraso neuromadurativo importante, aunque se mantenía conectada con sus tutores. Los estudios neurometabólicos realizados en CEMECO (ensayos cualitativos de oligosacáridos urinarios y aminoácidos plasmáticos, y mediciones cuantitativas de ácidos orgánicos urinarios) arrojaron resultados en el rango normal, y también los ensayos enzimáticos para palmitoil proteína tioesterasa 1 (PPT1; EC 3.1.2.22) y tripeptidil peptidasa 1 (TPP1; EC 3.4.14.9). Se observaron a los 9 años convulsiones cortas intratables, mioclonías, caídas atónicas, hiperreflexia osteotendinosa y clonía bilateral espontánea inextinguible en los pies y las manos. La biopsia de piel reveló glándulas secretorias ecrinas con acumulación de pigmentos tipo lipofuscina-ceroidea agrupados en depósitos osmiofílicos granulares, perfiles de ‘huella digital’ y cuerpos curvilíneos (Fig. 2). Estos hallazgos caracterizan la patología de lipofuscinosis neuronal ceroidea.
Figura 1. Imágenes de resonancia magnética de la paciente a los 6 años. Se observa una formación quística en la fosa posterior que, según se revela en el plano sagital, parece conectarse con el cuarto ventrículo y se asocia con la dilatación del sistema ventricular supratentorial, que podría relacionarse con una variante del síndrome de Dandy-Walker.
Figura 2. Imágenes de microscopía electrónica de transmisión en una biopsia de piel. a, b) Diferentes perfiles de acumulación asociados con gránulos de lípidos; frecuentemente se observan mitocondrias hipertrofiadas en microscopía electrónica de transmisión de pacientes CLN8; c, d) Perfiles mixtos asociados con gránulos de lípidos; e, f) Perfiles mixtos asociados con mitocondrias vacuoladas hipertrofiadas; g) Gran número de mitocondrias hipertróficas; h) Citosoma con una acumulación compuesta de GROD. CB: cuerpos curvilíneos; FP: cuerpos en ‘huella digital’; G: aparato de Golgi; GROD: depósitos osmiofílicos granulares; L: gránulo de lípidos; M: mitocondria; N: núcleo; PM: membrana plasmática.
Algoritmo diagnóstico
Este trabajo es parte del estudio observacional de cohorte de la distribución de lipofuscinosis neuronal ceroidea en la población argentina. El estudio diagnóstico de todos los pacientes incorporados al Programa de Investigación Traslacional de Lipofuscinosis Ceroidea Neuronal en Argentina se realizó siguiendo el algoritmo previamente publicado [6]. Los métodos de microscopia electrónica de transmisión y ensayo enzimático se publicaron previamente [6-9].
Análisis genómicos
Se aisló ADN genómico de la sangre periférica usando Wizard DNA Purification Kit (Promega, Estados Unidos) siguiendo el protocolo del producto. La región codificante del gen CLN8 se amplificó por reacción en cadena de la polimerasa (oligos disponibles bajo pedido). Las secuenciaciones se realizaron en el University of Chicago Comprehensive Cancer Centre (Chicago, Estados Unidos) y en el Laboratorio de Diagnóstico Neurogenético del Centre for Human Genetic Research, ambos en un secuenciador Applied Biosystems 3730XL. Todas las secuencias controles del gen CLN8, tanto humano (RefSeq NM_018941, NP_061764) como de otras especies, fueron obtenidas de la base de datos Ensembl v. 90. Las variantes de ADN fueron excluidas de 100 individuos sanos de la población local (muestras provistas amablemente por el banco de sangre de la Universidad Nacional de Córdoba) usando el programa MEGA v. 5.05 [10] para los alineamientos. Las variantes proteínicas no sinónimas fueron validadas como de significación patológica por evaluación con los programas SIFT [11], PolyPhen [12] y Mutation Taster. Las variantes no codificantes fueron analizadas usando el programa RESCUE-ESE [13,14].
Las secuenciaciones mostraron los cambios c.1A>G en el exón 2 y c.792C>G en el exón 3, ambos en estado heterocigoto. Además, se observaron otras dos variantes en el exón 1: c.-257G>C y c.-280_-279insG. El cambio c.1A>G se encontró también en estado heterocigoto en la hermana melliza y la abuela materna, lo que estableció que este cambio proviene de la línea materna. El origen del cambio c.792C>G no pudo establecerse debido a la falta de muestras de la familia paterna.
Ninguna de las variantes c.1A>G o c.792C>G se encontró en los 100 controles de la población local. La primera metionina de CLN8p está altamente conservada en todas las especies comparadas, a diferencia de la asparagina en la posición 264. El programa SIFT predijo ambas mutaciones como ‘perjudiciales’, PolyPhen las predijo como ‘probablemente perjudiciales’, y el programa Mutation Tester predijo ambas variantes como ‘patológicas’. La variante c.-280_-279insG en el exón 1 podría alterar el exonic splicing enhancer predicho 5’-GCAGAA-3’ entre las bases -280 y -275. De acuerdo con las recomendaciones de la Human Genome Variation Society, las mutaciones c.1A>G, p.? y c.792C>G, p.Asn- 264Lys deberían considerarse con significación patológica. Por otro lado, no fue posible confirmar la patogenicidad de las variantes c.-280_-279insG y c.-257G>C.
La variante c.1A>G elimina el codón de la primera metionina; por lo tanto, mueve el origen de traducción ‘aguas abajo’, causando un corrimiento del marco de lectura y un nuevo codón de parada, lo que genera un péptido de 22 aminoácidos. Un análisis de BLAST posterior no reveló una secuencia homóloga confiable para este polipéptido (datos no publicados). De acuerdo con la nomenclatura de mutaciones de la Human Genome Variation Society, esta mutación debería codificarse como c.1A>G, p.?. Son necesarios análisis posteriores para confirmar la expresión de este péptido aparentemente no funcional. Ambas variantes patógenas se incorporaron a NCL-Resource, la principal base de datos de mutaciones relacionadas con lipofuscinosis neuronal ceroidea, y a ClinVar (n.º de acceso SCV000676930 y SCV000660961).
Discusión
La niña mostró un fenotipo congénito con dos variantes génicas en heterocigosis con significación patológica (exón 2 c.1A>G, p.? [rs143730802], y exón 3 c.792C>G, p.Asn264Lys [rs587779411]) (Fig. 3), y otras dos sin significación patológica (exón 1 c.-257G>C [rs71499040] y exón 1 c.-280_-279insG [rs71209699]).
Figura 3. Esquema del gen CLN8 y la proteína que indica la posición de ambas variantes patógenas encontradas en la paciente de este estudio.
La historia natural de la enfermedad se resume en la tabla en comparación con los fenotipos vIT y EPRM. El curso clínico se relaciona más con la forma vIT que con la EPRM, principalmente debido a su rápida evolución y a los movimientos mioclónicos. Los aspectos visuales no se examinaron. El inicio de los síntomas en el nacimiento es signo de un fenotipo congénito, el cual debe añadirse a los fenotipos aceptados para la enfermedad CLN8: vIT y EPRM [15]. Una relación genotipo/fenotipo congénito podría explicarse por la falta de expresión y disfunción de la proteína CLN8p. Hasta la actualidad, la enfermedad CLN10 (OMIM 610127) es la única forma de lipofuscinosis neuronal ceroidea congénita [16]. La variante c.1A>G se citó previamente en un caso de CLN3 (enfermedad de Batten, OMIM 204200), sin una descripción del curso clínico del paciente [17].
Ambas variantes con significación patológica resultan nuevas para la enfermedad CLN8. La variante c.1A>G, p.? en el exón 2 se describió previamente en estado heterocigoto en el gen CLN8 de cuatro individuos como parte de una cohorte analizada en proyectos de secuenciación masiva: 1000 Genomes, UK 10K y NHLBI GO Exome Sequencing Project. Sin embargo, esta variante no se ha descrito como asociada a la enfermedad CLN8.
Según nuestro conocimiento, esta niña es el primer caso en América Latina de la enfermedad CLN8. Se informó de dos hermanos con el fenotipo CLN8 vIT de Canadá. Otro caso de heterocigosis compuesta en el gen CLN8 (exon 2 c.1A>G, p.?/ exon 2 c.80T>C, p.Leu27Pro) se diagnosticó en Estados Unidos. Dos individuos sintomáticos de México y Argentina mostraron una variante heterocigota en CLN8, c.685C>G, p.Pro229Ala, y se les describió preliminarmente como sospechosos de la enfermedad CLN8 [18]. Posteriores análisis revelaron que esta variante de ADN es un polimorfismo local frecuente [19].
Individuos con el fenotipo CLN8 vIT [5,20,21] mostraron retraso en el desarrollo psicomotor a temprana edad (p. ej., comenzar a caminar después de los 15 meses o a hablar a los 3 años) y una progresiva pérdida de capacidades mentales y motoras más tarde, aproximadamente después de los 3,5 años. Todos fueron diagnosticados con el fenotipo CLN8 vIT, y tomaron como síntoma de inicio el que llevó a la consulta médica: marcha inestable, convulsiones, mioclonía o discapacidad intelectual. Previamente se discutió una correlación genotipo/fenotipo en CLN8 [5]. En concordancia con nuestros hallazgos, los pacientes que poseen síntomas neurológicos congénitos deberían ser agrupados en un fenotipo diferente: la forma congénita de la enfermedad CLN8.
En conclusión, hemos identificado el caso índice de CLN8 congénito en América Latina causado por variantes genéticas en heterocigosis: una variante genética patológica (exón 2 c.1A>G, p.?) y una variante missense (exón 3 c.792C>G, p.Asn264Lys). Este caso expande la frontera de distribución de la enfermedad CLN8 a Argentina y amplía la información acerca de su espectro clínico, sumando un fenotipo congénito que debe sospecharse en recién nacidos con retraso psicomotor desde el nacimiento, dificultades del habla, síndrome convulsivo con posterior trastorno mioclónico del movimiento y ataxia.
La metodología de la reacción en cadena de la polimerasa y la secuenciación de Sanger ‘de gen en gen’ y ‘de exón en exón’ usada en este caso implicó mucho tiempo, con una deficiente relación coste-efectividad. Este estudio sugiere que el uso sistemático de herramientas analíticas de la tecnología de secuenciación de nueva generación podría acelerar el reconocimiento de casos desafiantes de trastornos neurodegenerativos poco frecuentes en recién nacidos. El esclarecimiento de estos casos por análisis clinicogenómicos puede postularse como el enfoque más apropiado debido al incremento en la cobertura de lectura genética, reduciendo el tiempo y la odisea diagnóstica de las familias.
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RESUMEN
Introducción La fisiopatología del síndrome de piernas inquietas (SPI) es compleja. El mecanismo a través del cual la ferropenia favorece el desarrollo del SPI no está esclarecido, aunque se sugiere la presencia de una alteración en la homeostasis cerebral del hierro. Casos clínicos Se presentan los hallazgos inusuales en una familia de donantes de sangre con SPI. Tres miembros de la misma familia fueron diagnosticados de SPI, cumpliendo los criterios definidos por el grupo internacional para el estudio del SPI (International Restless Legs Syndrome Study Group). Todos eran donantes de sangre habituales (rango de donación: 10-40 años) y los síntomas de SPI tenían un curso de 3-5 años. La exploración general y neurológica fue normal en todos los casos, así como los electromiogramas. El estudio fenotípico y genotípico descartó la presencia de hemocromatosis y otras causas genéticas de sobrecarga cerebral de hierro. Los estudios polisomnográficos mostraron sueño nocturno perturbado, con reducción de su eficiencia, y un aumento del índice de movimientos periódicos de las piernas. La resonancia magnética craneal evidenció un aumento de los depósitos cerebrales de hierro en los ganglios basales, la sustancia negra, el núcleo rojo y los dentados. Conclusión Este aumento patológico de los depósitos cerebrales de hierro sugiere la presencia de un complejo trastorno del metabolismo cerebral del hierro en nuestros pacientes. Futuros estudios deben confirmar estos hallazgos y profundizar en el estudio de su relación con la fisiopatología del SPI.
Palabras claveDepósitos cerebrales de hierroDonantes de sangreGanglios basalesMetabolismo del hierroSíndrome de piernas inquietas CategoriasSueñoTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome de piernas inquietas (SPI) es un trastorno sensomotor, cuya fisiopatología es compleja y solo parcialmente conocida. Se han descrito numerosos mecanismos subyacentes, como la presencia de una disfunción dopaminérgica, la alteración de la homeostasis cerebral del hierro, así como una predisposición genética. El grado y el modo de la interacción de dichos mecanismos, que lleva a la aparición de los síntomas, resulta aún desconocido.
Estudios anatomopatológicos y de neuroimagen han descrito una disminución de la concentración de hierro en la sustancia negra [1,2] o en otras estructuras, como el tálamo y el núcleo dentado [3]. Sin embargo, la bibliografía muestra discrepancias al respecto, ya que otros estudios no encuentran diferencias en la concentración de hierro en diversas áreas cerebrales (sustancia negra, pálido, caudado o tálamo) [4] y otros describen un aumento de dicha concentración en el globo pálido y la sustancia negra [5]. Asimismo, se han comunicado pacientes con SPI y niveles altos de ferritina en la sangre en el contexto de hemocromatosis [6] o del síndrome dismetabólico con sobrecarga de hierro [7].
Por otro lado, las últimas guías internacionales de tratamiento del SPI recomiendan el uso de hierro intravenoso si se constata la presencia de ferropenia sérica. Estas megadosis de hierro intravenoso conseguirían aumentar los niveles de hierro cerebral en mucha mayor medida que las formulaciones orales. Por ello, serían más eficaces en el tratamiento del SPI, dada la importancia fisiopatológica de la concentración cerebral de hierro, por encima de sus valores séricos [8].
El objetivo es comunicar los inusuales hallazgos neurorradiológicos de tres miembros de una misma familia, todos ellos con SPI y donantes habituales de sangre de larga evolución.
Casos clínicos
Tres miembros de una misma familia –el padre de 74 años, la hija de 45 y el hijo de 39– (Fig. 1), consultaron en la unidad de sueño por la presencia de disestesias en las piernas, provocadas por el reposo, con predominio nocturno, asociando inquietud en las piernas y mejoría sintomática con el movimiento. Los síntomas se iniciaron en torno a los 30 años en el caso del padre y del hijo, y a los 44 años en la hija. Todos ellos cumplían los criterios internacionales para el diagnóstico de SPI, definidos por el International Restless Legs Syndrome Study Group en 2014. En relación con sus antecedentes médicos, el padre era fumador, y había presentado un ictus lacunar sensitivo a los 73 años. La hija era fumadora, y presentaba déficit de vitamina B12 en relación con gastritis crónica atrófica y déficit de vitamina D. El hijo era fumador, obeso, hipertenso y dislipidémico. Todos eran donantes habituales de sangre, el padre desde hacía 40 años, con una frecuencia de donación de cuatro veces al año; la hija desde hacía 12 años, y realizaba una donación al año, y el hijo desde hacía 20 años, y realizaba 2-4 donaciones anuales.
Figura 1. Árbol genealógico. A: padre de 74 años; B: hija de 45 años; C: hijo de 39 años.
Tras obtener su consentimiento informado, se les realizó una exploración general y neurológica completas; una analítica, incluyendo los parámetros relacionados con el metabolismo férrico (hemoglobina, hierro sérico, ferritina, transferrina, porcentaje de saturación de transferrina, receptores solubles de transferrina, ceruloplasmina); y un estudio genético de las mutaciones responsables de hemocromatosis y de las enfermedades neurodegenerativas con depósito cerebral del hierro.
Realizamos estudio neurofisiológico, incluyendo electromiografía y polisomnografía nocturna. Se completó el estudio practicando una resonancia magnética craneal de 1,5 T a los tres pacientes.
La exploración general y neurológica fue normal en los tres pacientes, así como los electromiogramas. Se descartaron diagnósticos alternativos y causas secundarias o comórbidas del SPI.
El estudio analítico mostró anemia ferropénica en el caso del padre y déficit de vitamina B12 sin anemia en la hija (Tabla).
Tabla. Resultado de los polisomnogramas y los estudios analíticos.
Tiempo total de sueño
WASO
Latencia del sueño (min)
Latencia
REM (min)
No REM
(%)
REM
(%)
Eficiencia del sueño
MPP/h
IAH/h
Hemoglobina
(mg/dL)
Ferritina (µg/L)
Transferrina (mg/dL)
Saturación de transferrina (%)
Vitamina B12
(ng/mL)
A
208
10
75
–
100
0
52,2
97,6
23,1
9,4
6
410
1,9
327
B
16,3
55
219
38
148
C
390
59
6
193
83,6
16,4
86,8
22,2
11,2
15,5
170
269
35
305
IAH: índice apnea/hipopnea; MPP: movimientos periódicos de las piernas; WASO: wake after sleep onset (tiempo total de vigilia después del comienzo del sueño).
Realizamos una polisomnografía al padre e hijo, y en ambos casos se registró un sueño fragmentado, con reducción del tiempo total de sueño, así como de la eficiencia del sueño, y un aumento del índice de movimientos periódicos de las piernas. El padre presentaba además datos de síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño moderado, y el hijo, síndrome de apnea/hipopnea obstructiva del sueño leve relacionado con su obesidad. La hija rechazó realizarse el estudio polisomnográfico (Tabla).
El estudio genético de los tres casos descartó la presencia de mutaciones de los genes responsables de hemocromatosis y otras enfermedades neurodegenerativas con depósito cerebral de hierro: HFE (hemocromatosis de tipo I), TFR2 (hemocromatosis de tipo III), SLC4 (hemocromatosis de tipo IV) y FTL (neuroferritinopatía hereditaria).
Las resonancias magnéticas craneales de los tres casos mostraron una hipointensidad en los núcleos caudados y lenticulares, la sustancia negra pars compacta, los dentados y los núcleos rojos, sugestiva de un aumento del contenido ferromagnético en dichas estructuras (Fig. 2).
Figura 2. Imágenes de resonancia magnética, cortes axiales en secuencia T2, del padre (a), la hija (b) y el hijo (c). Se evidencia una hipodensidad patológica en los núcleos caudados (puntas de flecha), los lenticulares (flechas blancas cortas), la sustancia negra pars compacta (flechas blancas largas), los núcleos rojos (flechas amarillas) y los dentados (asteriscos). Esto sugiere un aumento de los depósitos ferromagnéticos en dichas estructuras.
Discusión
Eckbom, en su descripción inicial del SPI, ya mencionó la existencia de una relación entre el metabolismo del hierro y la incidencia del SPI, al observar un aumento de ésta en casos de ferropenia sistémica. A partir del año 2001, los estudios anatomopatológicos y de neuroimagen sugieren la presencia de una alteración en la concentración cerebral de hierro en los ganglios basales, la sustancia negra y otras estructuras cerebrales en pacientes con SPI.
Más allá de las discrepancias de la bibliografía en cuanto a la presencia o no de ferropenia cerebral en pacientes con SPI [1-5], estudios del líquido cefalorraquídeo han comunicado la existencia de una alteración en los parámetros del metabolismo del hierro, con reducción de ferritina y aumento de transferrina en los casos de SPI frente a los controles, sin encontrar diferencias en sus valores séricos [9]. Este hallazgo, junto con la presencia de una disminución en la expresión de los receptores de transferrina en la microvasculatura cerebral de pacientes con SPI, sugiere la presencia de una alteración en el transporte del hierro a través de la barrera hematoencefálica. Dicha alteración en el proceso de transporte y almacenamiento del hierro hacia el sistema nervioso central podría encontrarse en las células, quizá en las propias neuronas [10]. En este sentido, un estudio anatomopatológico encontró un aumento en el número de mitocondrias y un aumento de la ferritina mitocondrial en la sustancia negra de pacientes con SPI frente a los controles [11]. De acuerdo con esta hipótesis, el inusual hallazgo en nuestros pacientes de un aumento del contenido en hierro en la sustancia negra, con niveles sistémicos de hierro normales o bajos, sugiere la presencia de una compleja alteración en el proceso de adquisición del hierro en el cerebro. El hierro lograría traspasar la barrera hematoencefálica y alcanzar las neuronas de los ganglios basales y la sustancia negra, de manera que la alteración sería molecular, en las propias neuronas.
Recientemente se ha estudiado el papel de la hepcidina en el SPI. Se trata de una hormona peptídica con un papel crucial en la homeostasis del metabolismo del hierro. En este sentido, nuestros pacientes podrían presentar una reducción en la expresión cerebral de hepcidina, secundaria a la sobrecarga cerebral de hierro, ya que se ha comunicado que dicha sobrecarga de hierro reduce la expresión de hepcidina en el cerebro, del mismo modo que sucede en los casos de hipoxia o inflamación [12]. En todo caso, el mecanismo molecular que regula la expresión local cerebral de hepcidina es poco conocido en la actualidad.
Nuestro estudio está limitado por la falta de datos de los parámetros del metabolismo del hierro en el líquido cefalorraquídeo, estudios que no están disponibles en nuestro centro. Disponer de una resonancia magnética craneal de 3 T permitiría cuantificar en detalle el contenido en hierro de las diversas estructuras cerebrales, pero tampoco es posible en nuestro centro. Son necesarios futuros estudios que confirmen nuestro hallazgo e investiguen el significado y el papel de un aumento del contenido cerebral en hierro en algunos pacientes con SPI.
Consideramos que habría que plantear la realización de una resonancia magnética craneal en los pacientes con SPI para cuantificar el contenido cerebral en hierro. Esto debería ser imperativo antes de plantear un tratamiento con hierro intravenoso porque, como ocurre en nuestros pacientes, puede haber casos de SPI con hierro periférico normal, o incluso bajo, y aumento de sus depósitos cerebrales, en los que dicha terapia podría ser contraproducente. Futuros estudios deben profundizar en el estudio de estas hipótesis.
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RESUMEN
Introducción La encefalitis por anticuerpos antirreceptor de NMDA es una entidad aguda y grave, cuya rápida identificación y tratamiento puede comportar recuperaciones sin secuelas. Es más prevalente en mujeres jóvenes y a menudo está asociada a un tumor subyacente. Los síntomas iniciales son habitualmente psiquiátricos y en días o semanas adquieren el perfil neurológico característico. Casos clínicos Tres mujeres, de 17, 23 y 35 años, que ingresaron en el Servicio de Psiquiatría con clínica psicótica aguda. La mala respuesta a los antipsicóticos, las fluctuaciones del nivel de conciencia, la disautonomía y las crisis epilépticas fueron los síntomas que despertaron la sospecha clínica. El líquido cefalorraquídeo mostró leve pleocitosis y positividad para los anticuerpos antirreceptor de NMDA en todas las pacientes. Sólo una mostró alteraciones en la resonancia magnética cerebral, y dos, el patrón electroencefalográfico extreme delta brush. En todas se diagnosticó un teratoma ovárico, que fue resecado antes del mes. Dos se recuperaron sin secuelas y la tercera, a los seis meses del alta, presenta secuelas cognitivas. Conclusiones Los casos descritos comenzaron con clínica psicótica aguda. La evolución psiquiátrica atípica y la clínica neurológica alertaron de la posibilidad de una encefalitis. El reconocimiento de la enfermedad y la coordinación entre servicios es fundamental para un diagnóstico y tratamiento precoz. El análisis sistemático de líquido cefalorraquídeo en pacientes con un primer episodio psicótico agudo-subagudo contribuiría a adelantar el diagnóstico. En mujeres jóvenes hay que buscar siempre un teratoma ovárico u otro tumor asociado.
Palabras claveEncefalitis antirreceptor de NMDAEncefalitis autoinmuneExtreme delta brushNMDANMDARPsicosisTeratoma ovárico CategoriasNeuropsiquiatría
TEXTO COMPLETO
Introducción
Las encefalitis autoinmunes son entidades nuevas y cada vez mejor descritas. La más frecuente es la encefalitis por anticuerpos contra el receptor de N-metil-D-aspartato de la superficie de neuronas (encefalitis NMDAR), específicamente contra la subunidad GluN1. Fue descrita y caracterizada por primera vez en 2007 y hasta la fecha se han recogido más de 1.500 casos en la bibliografía [1,2]. Se han identificado otras encefalitis con anticuerpos dirigidos a receptores de la superficie neuronal con incidencias mucho menores y patrón clínico definido, pero que puede ser heterogéneo [3].
Concretamente, la encefalitis NMDAR puede manifestarse con un diverso abanico de síntomas. Los signos neurológicos más característicos aparecen días o semanas después del inicio de la clínica psiquiátrica, que suele ser la forma de presentación inicial. Hasta el momento, algunos estudios han intentado determinar las características de la sintomatología y la evolución clínica y temporal en pacientes con NMDAR [4-6]. Hasta el 70% de los casos explican clínica prodrómica inespecífica de cefalea, fiebre, vómitos o diarrea, sin haberse relacionado con una infección bacteriana o vírica específica. En las siguientes dos semanas empiezan los síntomas psiquiátricos, como cambio de personalidad, ansiedad, insomnio, confusión, déficits atencionales, labilidad emocional y déficits de memoria a corto-plazo. De forma progresiva, en días aumenta la gravedad de la clínica y aparece clínica psicótica con delirios, alucinaciones, rasgos maníacos y cambios cognitivos [5,6]. El lenguaje se ve frecuentemente alterado, con disminución de la fluencia y ecolalia hasta el mutismo. Los pacientes pueden presentar fluctuaciones del nivel de conciencia. Además, las crisis epilépticas (tanto focales como generalizadas) pueden aparecer temprano o en el transcurso de la enfermedad y ser refractarias a los tratamientos antiepilépticos. También son característicos los movimientos anormales: coreiformes, estereotipias, discinesias orolinguofaciales o rigidez. Otra característica neurológica particular es la disautonomía, que puede expresarse con arritmias cardíacas, desregulación térmica, fluctuaciones de la tensión arterial y la frecuencia cardíaca, hipersalivación e incluso hipoventilación, que puede requerir el ingreso en cuidados intensivos y conducir al coma o incluso a la muerte [5,7].
La resonancia magnética cerebral es normal en la mayoría de los casos (70%), y la alteración más habitual es la hiperintensidad en la secuencia FLAIR en las regiones frontales y temporales mediales, así como también la captación de contraste en las leptomeninges [8]. En cambio, el electroencefalograma está alterado en casi todos los pacientes, y son frecuentes los hallazgos de actividad delta rítmica o actividad beta excesiva y la actividad extreme delta brush, que puede encontrarse hasta en un 33% de los pacientes y que es muy característica de la enfermedad, aunque se ha descrito también en otras patologías [9]. El estudio del líquido cefalorraquídeo muestra una leve pleocitosis o hiperproteinorraquia en la mayoría, y la presencia de anticuerpos contra la unidad GluN1 del receptor NMDA de la superficie neuronal tanto en el líquido cefalorraquídeo como en el suero sanguíneo confirma el diagnóstico de la enfermedad.
Los dos potenciales desencadenantes de las encefalitis autoinmunes son los tumores (que pueden contener células que expresen las proteínas neuronales diana) y las infecciones víricas (que pueden conducir a la producción errónea de anticuerpos contra las proteínas neuronales) [3,10]. Cada tipo de encefalitis autoinmune se asocia a la presencia de diferentes tumores. Específicamente, en la encefalitis NMDAR, la asociación a tumores depende de la edad y el sexo. En el 60% de las mujeres de 18-45 años se asocian a teratomas ováricos y también se han descrito en relación con teratomas extraováricos, neuroblastomas, linfomas de Hodgkin y otros [3]. Por otro lado, se ha podido comprobar que un 20% de las encefalitis por infección del virus del herpes simple pueden producir en un segundo plazo anticuerpos anti-NMDAR y, consecuentemente, la clínica característica [10].
Los pacientes con encefalitis autoinmunes presentan en su mayoría buena respuesta a la inmunoterapia y extirpación del tumor en caso de que éste esté presente. Se ha demostrado que iniciar el tratamiento precozmente mejora el pronóstico, tanto por el tiempo de evolución como por la gravedad de los síntomas y por las posibles secuelas crónicas. El tratamiento de primera línea aceptado por la comunidad consiste en la combinación de corticoides e inmunoglobulinas endovenosas o plasmaféresis; en caso de falta de respuesta, la ciclofosfamida y el rituximab son de elección. El tiempo para la recuperación, la gravedad de las secuelas y el riesgo de recurrencia dependen del tipo de encefalitis autoinmunes y de la precocidad y el tipo de tratamiento administrado. En la fase aguda existe riesgo de muerte principalmente por complicaciones asociadas con la disautonomía, las crisis epilépticas o en relación con el ingreso en cuidados intensivos [3,7].
Casos clínicos
Caso 1
Mujer de 17 años, sin antecedentes relevantes. Comenzó con sensación de bienestar e hipomanía, seguido de insomnio, alucinaciones auditivas, delirio de inferioridad y perjuicio. Ingresó en Psiquiatría y con el tratamiento inicial con antipsicóticos (olanzapina y quetiapina) presentó síntomas extrapiramidales precoces. Progresó con agitación intensa y empobrecimiento del lenguaje hasta el mutismo. Se constató también febrícula ocasional. Aparecieron posteriormente algunos movimientos estereotipados con las manos. La analítica y las serologías habituales no mostraron alteraciones destacables y encontraron en el líquido cefalorraquídeo 11 células con cultivos y reacción en cadena de la polimerasa de herpesvirus negativos. En la resonancia magnética cerebral se observó hiperseñal de ambos hipocampos y temporobasal izquierda (Fig. 1), con un electroencefalograma que mostró lentificación frontotemporal derecha. Ante la sospecha clínica de encefalitis se inició tratamiento inmunosupresor, primero con corticoides en dosis de 1 mg/kg/día seguido de inmunoglobulinas endovenosas en dosis de 0,4 g/kg/día, repitiendo de nuevo al mes la tanda de inmunoglobulinas. Una semana después del inicio del tratamiento se confirmó la positividad de los anticuerpos NMDAR en el líquido cefalorraquídeo y la sangre. En el estudio con tomografía computarizada y resonancia magnética pélvicas se observó un teratoma ovárico, que fue resecado a las tres semanas de inicio de la clínica. Tuvo una buena evolución cognitiva y psiquiátrica hasta el alta a los 70 días del ingreso. La paciente pudo seguir con los estudios universitarios y a los tres años de seguimiento desarrollaba una actividad normal sin secuelas.
Figura 1. Resonancia magnética cerebral, corte coronal, potenciada en FLAIR, que muestra hiperseñal de ambos hipocampos (caso 1).
Caso 2
Mujer de 23 años, sin antecedentes previos. Inició clínica de insomnio global, delirio autorreferencial y discurso progresivamente incoherente y desorganizado, con alucinaciones auditivas en el transcurso de dos semanas. Tras ingresar en Psiquiatría e iniciar antipsicóticos (olanzapina y aripiprazol) no existió respuesta y empeoró la conducta con agitación e irritabilidad. Presentaba algunas estereotipias con ambas manos. Tras cambiar a risperidona presentó cuadro extrapiramidal grave con rigidez, sialorrea y tendencia al mutismo. Se realizó entonces resonancia magnética cerebral que fue normal, punción lumbar con cinco células, y analítica con serologías habituales, normal. El electroencefalograma mostró tendencia a la somnolencia y el hallazgo del extreme delta brush. Antes de conocer el diagnóstico, se indicó terapia electroconvulsiva, de la que recibió dos sesiones. Posteriormente llegó el resultado de anticuerpos NMDAR positivos, por lo que se contactó con Neurología y empezó entonces tratamiento inmunosupresor a las tres semanas de inicio de la clínica (inmunoglobulinas endovenosas 0,4 g/kg/día y corticoides 1 mg/kg/día). A su vez, se realizó estudio de extensión y se encontró un teratoma ovárico por ecografía transvaginal y resonancia magnética pélvica, que fue resecado al mes del inicio de los síntomas. Mejoró progresivamente en planta hasta el alta, a los 45 días del ingreso. Después de tres años de seguimiento, la paciente persistió sin secuelas neurológicas o cognitivas.
Caso 3
Mujer de 35 años, sin antecedentes relevantes. Inició un cuadro de ansiedad, insomnio global, elementos maníacos (sensación de plenitud, incremento de planificación) seguido de delirios de perjuicio y pensamientos intrusivos. Ingresó a la semana en Psiquiatría con mala respuesta a los antipsicóticos (olanzapina, haloperidol, ácido valproico) y rápida evolución a rigidez generalizada hasta la catatonía, disminución del lenguaje hasta mutismo y fluctuaciones del nivel de conciencia con agitación extrema combinada con estupor. En las primeras semanas presentó crisis epilépticas focales y también generalizadas, discinesias faciobraquiales y disautonomía grave (retención de orina, hipertermia grave mantenida sin foco infeccioso, taquicardia, hipertensión, hipoventilación), que requirieron intubación orotraqueal y traslado a la unidad de críticos. Previamente se había realizado una resonancia magnética cerebral que fue normal, y varios electroencefalogramas en los que se detectó una grave lentificación del trazado y también patrón extreme delta brush (Fig. 2). En la punción lumbar, pleocitosis de seis células y se confirmó la positividad de los anticuerpos NMDAR en el suero y el líquido cefalorraquídeo. Por entonces ya se había diagnosticado un teratoma ovárico, mediante ecografía transvaginal y tomografía computarizada pélvica, que fue resecado a las dos semanas de inicio de los síntomas. Se pautó tratamiento inmunosupresor (corticoides 1 mg/kg/día e inmunoglobulinas endovenosas 0,4 g/kg/día, lo que se repitió a los dos meses). Por la mala evolución clínica inicial, a pesar del tratamiento se decidió iniciar rituximab semanal durante un mes. A partir del mes y medio del ingreso, mejoró lentamente hasta el alta a los 90 días. A los seis meses del alta permanecían importantes secuelas cognitivas referentes a la memoria verbal e inmediata, dificultad para la capacidad de planificación, baja fluencia verbal y somnolencia fluctuante. Las secuelas provocaron un gran impacto, con repercusiones en el ámbito familiar y laboral graves.
Figura 2. Electroencefalograma con imagen característica de extreme delta brush (caso 3).
Discusión
Desde su definición en 2007, en el Hospital de Mataró (Consorci Sanitari del Maresme) hemos diagnosticado tres casos de encefalitis NMDAR. Las pacientes que describimos en este artículo tienen rasgos clínicos y evolutivos característicos de la enfermedad, según la bibliografía descrita, y sirven como ejemplo de pacientes que podemos encontrarnos en la práctica clínica habitual. Los tres casos comenzaron como clínica psicótica aguda e ingresaron en la unidad de agudos de Psiquiatría. Debido al tipo de clínica psiquiátrica aislada inicial, indiferenciable de otras entidades psiquiátricas (esquizofrenia, trastornos esquizoafectivos u otros), son pacientes que entran al sistema sanitario a través de Psiquiatría y son tratados con antipsicóticos. Es muy habitual que el diagnóstico inicial sea erróneo o bien que se retrase mucho en el tiempo, incluso para los especialistas mejor formados [11].
Se han propuesto algunas características clínicas atípicas durante la evolución de un primer episodio psicótico como marcadores que deben alertar de una posible encefalitis autoinmune: inicio agudo o subagudo de la sintomatología psicótica, ausencia de antecedentes psiquiátricos relevantes, presencia de signos neurológicos asociados o mala respuesta a antipsicóticos habituales [12]. Aun así, en la fase psiquiátrica aislada resulta prácticamente indistinguible de las entidades puramente psiquiátricas.
Los casos descritos tuvieron una evolución rápida de la clínica psicótica en las primeras semanas. Se trataron con antipsicóticos, con mala respuesta y mala tolerancia por la presencia de efectos extrapiramidales precoces en bajas dosis. Posteriormente apareció la sintomatología más neurológica que levantó la sospecha clínica (alteración del lenguaje, rigidez, alteración del nivel de conciencia, trastornos del movimiento, crisis epiléptica y disautonomía). Cabe destacar que en dos de los casos se observa el hallazgo del extreme delta brush, que es casi exclusivo de esta entidad y que ayudó al diagnóstico antes de tener el resultado positivo de los anticuerpos en el líquido cefalorraquídeo. En las tres pacientes se encontró un teratoma ovárico que, como se ha explicado, se asocia en un gran porcentaje sobre todo en mujeres jóvenes. Puede ser de muy pequeño tamaño, por lo que hay que insistir en su búsqueda a pesar de la posible normalidad de algunas pruebas de imagen.
En 2016 se publicaron los criterios diagnósticos consensuados para las encefalitis autoinmunes [13], donde se remarca la necesidad de detectar los anticuerpos específicos en el líquido cefalorraquídeo debido a la posibilidad de falsos negativos y positivos cuando sólo se estudian en el suero sanguíneo. Además, se destaca la necesidad de utilizar las técnicas específicas (ELISA y cultivos celulares) en laboratorios de garantía para asegurar el correcto diagnóstico. Ya se ha estudiado la presencia de anticuerpos contra antígenos de superficie neuronal en pacientes psiquiátricos de diferentes características, así como en controles sanos. Destaca el metaanálisis de Pollak et al [14], en el que se registraron hasta un 8% de resultados positivos para anticuerpos NMDAR en el suero en pacientes con esquizofrenia o trastornos del espectro psicótico, aunque sólo un 1,5% lo eran de la subclase IgG. Otros autores también lo han estudiado en primeros episodios psicóticos de forma precoz en el suero con resultados prometedores, con una mayor incidencia de positivos de los que se había sospechado inicialmente [15].
Teniendo en cuenta la incidencia probablemente infraestimada de encefalitis autoinmunes en la actualidad, la imposibilidad de diferenciarlas clínicamente de otras entidades psiquiátricas en las fases iniciales, y que se dispone de técnicas diagnósticas de laboratorio con altísima sensibilidad y especificidad, hay autores que proponen realizar la punción lumbar para el estudio del líquido cefalorraquídeo en todos los primeros brotes psicóticos agudos, para así adelantar el diagnóstico y, por lo tanto, administrar el tratamiento específico de estas entidades [16]. En nuestra opinión, este cambio en el manejo inicial en los pacientes psicóticos es una práctica necesaria y adecuada que puede mejorar el diagnóstico y el pronóstico de los pacientes con encefalitis autoinmunes.
La coordinación entre profesionales y el conocimiento de la entidad son fundamentales para el tratamiento adecuado y precoz, y, por tanto, para un mejor pronóstico de las encefalitis autoinmunes.
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RESUMEN
Introducción La variante conductual de la demencia frontotemporal se caracteriza por el deterioro progresivo de la personalidad, social y cognitivo que se asocia con diversas patologías moleculares de la degeneración lobar frontotemporal (DLFT): DLFT-tau, DLFT-TDP y DLFT-FUS. El estudio anatomopatológico es necesario para su diagnóstico. Caso clínico Varón de 61 años, con un cuadro progresivo de tres años de evolución de trastorno conductual, apatía, lenguaje pobre, perseveración, falta de empatía, bulimia y disfunción ejecutiva. En la neuroimagen se objetivó una atrofia cortical frontal de predominio derecho, y en la tomografía simple por emisión de fotón único cerebral, una hipoperfusión frontoparietotemporal bilateral con afectación de tálamos y caudados. Clínicamente, se le diagnosticó probable demencia frontotemporal, variante conductual. Tras su fallecimiento, se donó el cerebro al Banco de Tejidos Neurológicos y el diagnóstico neuropatológico fue el de degeneración corticobasal. Conclusiones La degeneración corticobasal es una de las taupatías de la DLFT-tau. Los criterios diagnósticos de degeneración corticobasal de 2013 contemplan como fenotipo clínico la disfunción ejecutiva, las alteraciones conductuales y de personalidad similar al de este paciente. El caso anatomoclínico presentado ilustra la falta de correlación entre el fenotipo clínico y el diagnóstico neuropatológico subyacente en la demencia frontotemporal, y la necesidad de realizar el estudio histopatológico para llegar al diagnóstico definitivo.
Palabras claveDegeneración corticobasalDegeneración lobar frontotemporalDemencia frontotemporalSíndrome corticobasalTaupatíasVariante conductual CategoriasDemenciaMareos, vértigos y acufenosNeurodegeneraciónNeuropsiquiatría
TEXTO COMPLETO
Introducción
La demencia en el paciente joven es la que aparece en menores de 65 años. El punto de corte de la edad se realiza por su significación social y laboral, si bien no deja de ser un tanto arbitrario, ya que no se fundamenta en aspectos biológicos [1]. Aunque hay que tener siempre presente las causas genéticas y tratables, la etiología más frecuente es la enfermedad de Alzheimer, seguida de la demencia vascular y la demencia frontotemporal (DFT).
La DFT es más frecuente entre la quinta y sexta décadas de la vida, y se caracteriza por alteraciones conductuales o del lenguaje [2]. Históricamente se conocen tres entidades: variante conductual (vcDFT), variante no fluente agramatical y demencia semántica; posteriormente están los casos asociados a enfermedad de la motoneurona, síndrome corticobasal y parálisis supranuclear progresiva [3]. Pese a que estos cuadros están clínicamente definidos, los hallazgos neuropatológicos pueden ser variables. Por lo tanto, el diagnóstico definitivo de estas entidades requiere el estudio histopatológico o la presencia de mutaciones patógenas [4]. Por ello, se presenta y discute el caso de un paciente con DFT y sus hallazgos neuropatológicos.
Caso clínico
Varón de 61 años, fumador y bebedor importante, sin antecedentes familiares de interés. Estaba separado y vivía solo. Se le valoró por un cuadro progresivo de alteraciones conductuales de tres años de evolución, agravado en los últimos seis meses. El acompañante refería que siempre había sido muy extrovertido, aunque mostraba una total indiferencia hacia las cosas. Presentaba conductas estereotipadas, compulsión y avidez por la comida, no sabía manejar el dinero y había abandonado su higiene personal. En el momento de la consulta era dependiente para las actividades básicas e instrumentales de la vida diaria.
En la exploración destacaba una actitud inapropiada con indiferencia al medio. Parcialmente orientado en el tiempo y el espacio, sabía su nombre y edad, pero no su fecha de nacimiento. Presentaba déficit de atención y dificultad para nombrar los meses del año o los días de la semana a la inversa. El lenguaje era pobre en contenido, bien articulado, sin parafasias, con denominación de objetos sencillos, repetición y comprensión conservada. Además, se objetivaban fallos en la memoria semántica. La fluencia verbal semántica era de ocho palabras, y la fonética, de cinco palabras con numerosas repeticiones. Era incapaz de realizar series motoras (serie de Luria) y presentaba problemas en el razonamiento y la abstracción. Estuvo perseverante durante toda la consulta. No se objetivaba apraxia ideomotora, pero sí apraxia constructiva. Tampoco presentaba agnosias ni confusión derecha-izquierda. La puntuación total del test minimental (MMSE) fue de 21/30: orientación temporal, 4/5; espacial, 3/5; fijación, 3/3; atención y cálculo, 1/5; memoria, 3/3; denominación, 2/2; repetición, 1/1; orden en tres etapas, 3/3; lectura, 1/1; escritura, 0/1, y copia del dibujo, 0/1. Test del reloj espontáneo, 0/9, y a la copia, 3/9. El resto, salvo la presencia de reflejos de liberación frontal e inexpresividad facial, era normal. No se pudo realizar un estudio neuropsicológico reglado.
Se descartaron causas secundarias tratables y, entre las pruebas realizadas, en la tomografía computarizada y la resonancia magnética cerebrales se describía una atrofia cortical frontal de predominio derecho y temporal anterior (Fig. 1). Una tomografía simple por emisión de fotón único cerebral objetivaba hipoperfusión frontoparietotemporal bilateral con afectación de tálamos y caudados (Fig. 2). El paciente fue diagnosticado clínicamente de probable vcDFT.
Figura 1. Tomografía computarizada cerebral (a) y resonancia magnética cerebral (b): atrofia frontal de predominio derecho y temporal anterior.
Figura 2. SPECT cerebral: hipoperfusión frontal y temporal anterior.
Con posterioridad, presentó un deterioro neurológico progresivo sin datos de parkinsonismo y terminó ingresando en una residencia. Abandonó el seguimiento en consultas y falleció a los seis años del inicio de la clínica. Se solicitó el consentimiento para la donación del cerebro al Banco de Tejidos Neurológicos; en el estudio se objetivaron neuronas ‘balonadas’ y dispersión de la sustancia de Nissl, pérdida neuronal en el mesencéfalo y la corteza frontal, placas astrocíticas con acúmulos de tau en los segmentos distales, depósitos intraneuronales de proteína tau fosforilada y formando ‘hebras neuropílicas’, con diagnóstico de degeneración corticobasal (DCB) (Fig. 3).
Figura 3. a) Neuronas ‘balonadas’ con núcleo excéntrico y dispersión de la sustancia de Nissl (H/E, 63×); b) Pérdida neuronal y gliosis astrocitaria notables en el mesencéfalo (H/E, 40×); c) Pérdida neuronal y espongiosis focal en la corteza frontal (H/E, 20×); d) Placa astrocítica, característica de degeneración corticobasal, que representa acúmulos de tau en los segmentos distales de los astrocitos (AT8, 40×); e) Depósitos intraneuronales de tau fosforilada (AT8, 40×); f) Depósitos de tau fosforilada que forman ‘hebras neuropílicas’ (AT8, 40×).
Discusión
Es importante diferenciar la degeneración lobar frontotemporal (DLFT) de la DFT. La primera es un concepto neuropatológico, engloba diagnósticos patológicos relacionados con el espectro clínico de la DFT y hace referencia a la atrofia del lóbulo frontal y temporal. La DLFT se clasifica en función de las inclusiones proteicas que se depositan en el núcleo, en el citoplasma de las neuronas o en las células gliales. En el 50% de los casos de DLFT, la responsable es la proteína tau hiperfosforilada (DLFT-tau), mientras que la proteína fijadora de ADN TAR-43 (DLFT-TDP) y la proteína de fusión en sarcoma (DLFT-FUS) se encuentran en el otro 50% de las DLFT-tau negativas [3]. Por otro lado, el concepto de DFT es clínico y engloba un conjunto de síndromes que se caracterizan por una alteración progresiva del comportamiento social o del lenguaje que se relacionan con la degeneración de los lóbulos frontales y temporales. Dentro de la DFT distinguimos diferentes síndromes clínicos: la vcDFT, la variante semántica de la afasia primaria progresiva y la variante no fluente agramatical [3,5]. Además, otros síndromes se asocian con frecuencia con la DLFT: el síndrome corticobasal, la parálisis supranuclear progresiva y la DFT con enfermedad de motoneurona. En general, los síndromes clínicos se correlacionan bien con el patrón de atrofia cortical y localización de la degeneración, pero mal con el subtipo neuropatológico subyacente [6], como ilustra el caso presentado.
La vcDFT es el subtipo más frecuente de DFT. La clínica depende de la afectación frontal predominante: si es dorsolateral, predomina la alteración de la memoria del trabajo, la atención, la planificación, la secuenciación y la ordenación temporal de los acontecimientos, la fluidez verbal y la anosognosia. En la orbitofrontal se evidencian alteraciones emocionales y conductuales, y en la mesial, destacan la apatía y la desmotivación [7].
En la primera valoración de nuestro paciente la sintomatología era muy florida. Hasta ese momento, se la había considerado una persona con una probable patología psiquiátrica, lo que le había conllevado numerosos problemas. Cumplía los criterios diagnósticos de la probable vcDFT, presentaba una conducta social inapropiada, apatía, pérdida de empatía, perseverancia, conductas estereotipadas y compulsivas, cambios en la dieta y disfunción ejecutiva. Mostraba una clara progresión del cuadro y las neuroimágenes objetivaban atrofia frontal e hipoperfusión frontotemporal (Tabla I).
Tabla I. Criterios diagnósticos del consenso internacional de la vcDFT [5].
I. Enfermedad neurodegenerativa
Deterioro cognitivo o alteraciones del comportamiento progresivo por historia clínica (informador fiable)
II. Posible vcDFT
Tres de los siguientes (A-F) deben estar presentes de forma persistente o recurrente:
A. Desinhibición precoz (uno de los siguientes):
1. Comportamiento social inapropiado
2. Pérdida de las maneras
3. Actitud impulsiva
B. Apatía precoz (uno de los siguientes):
1. Apatía
2. Desinterés
C. Pérdida de la simpatía o empatía precoz (uno de los siguientes):
1. Menor respuesta a sentimientos o necesidades de otros
2. Disminución del interés social o relaciones personales
D. Comportamientos compulsivos, ritualistas, estereotipados, perseverantes de inicio precoz (uno de los siguientes):
1. Movimientos simples repetitivos
2. Comportamientos compulsivos, ritualistas y complejos
3. Lenguaje estereotipado
E. Cambios en la dieta e hiperoralidad (uno de los siguientes):
1. Cambio en las preferencias en la dieta
2. Atracones, aumento de consumo de alcohol o tabaco
3. Consumo de objetos incomestibles
F. Perfil neuropsicológico: disfunción ejecutiva con relativa preservación de la memoria y función visuoespacial (todos deben estar presentes):
1. Disfunción en las órdenes ejecutivas
2. Relativa preservación de la memoria episódica
3. Relativa preservación de las habilidades visuoespaciales
III. Probable vcDFT
Debe presentar todos los siguientes síntomas (A-C):
A. Debe cumplir todos los criterios de la vcDFT posible
B. Alteración funcional significativa (información del cuidador o escala de valoración funcional de demencias)
C. Estudios de imagen:
1. Atrofia frontal o temporal anterior en resonancia magnética o tomografía computarizada cerebral
2. Hipometabolismo/hipoperfusión frontal o temporal anterior en tomografía por emisión de positrones/SPECT cerebral
IV. vcDFT asociada a DLFT
Deben estar presentes los criterios A, B y C:
A. Cumplir los criterios de posible y probable vcDFT
B. Hallazgos histopatológicos en biopsia o post mortem de DLFT
C. Presencia de mutación genética conocida
V. Criterios de exclusión
No debe presentar ni el criterio A ni el B. El criterio C puede estar presente en el caso de posible, pero no en el de probable, vcDFT:
A. Los déficits pueden explicarse por otra entidad no degenerativa
B. Las alteraciones conductuales pueden explicarse por patología psiquiátrica
C. Los biomarcadores indican que se puede tratar de enfermedad de Alzheimer u otra enfermedad neurodegenerativa
DLFT: degeneración lobar frontotemporal; vcDFT: variante conductual de la demencia frontotemporal.
El perfil cognitivo de la vcDFT puede ser normal, tanto el lenguaje como las habilidades visuoespaciales y constructivas están relativamente preservados. La memoria episódica puede verse afectada en el 15% de casos, por lo que se considera un criterio relativo de excusión en el diagnóstico. En este caso, en la exploración se evidenció alteración de la memoria y de la función visuoconstructiva por el grado tan avanzado de la enfermedad. El paciente obtuvo una puntuación alta en el MMSE, en relación con el grado de afectación funcional provocado por la enfermedad, porque el MMSE no resulta sensible para la valoración del síndrome disejecutivo [5,8].
En el diagnóstico diferencial de la vcDFT hay que considerar la enfermedad de Alzheimer, la patología psiquiátrica o la demencia con cuerpos de Lewy [1,9]. El diagnóstico definitivo requiere un cuadro clínico compatible y la evidencia histopatológica de DLFT o una mutación patógena conocida [6]. La vcDFT se asocia con todos los subtipos histológicos de la DLFT. Los más frecuentes son la DLFT-tau y la DLFT-TDP, que se reparten aproximadamente al 50% los casos, y un pequeño porcentaje, patología DLFT-FUS [3]. En nuestro caso, el diagnóstico neuropatológico fue de DCB, que es un concepto neuropatológico que hace referencia a una taupatía caracterizada por inclusiones neuronales y gliales tau positivas, neuronas ‘balonadas’ acromáticas y neurodegeneración que afecta a los lóbulos frontales y parietales y los ganglios basales. La DCB se describió como un síndrome neurodegenerativo caracterizado por un parkinsonismo asimétrico, apraxia, déficits frontales, mioclonía, distonía y síndrome de la mano alienígena. Sin embargo, diversos estudios clinicopatológicos han demostrado que este cuadro se puede observar en otras entidades, como la enfermedad de Alzheimer, la parálisis supranuclear progresiva, la DFT o la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, entre otras [10]. Por este motivo, utilizamos el término ‘síndrome corticobasal’ para referirnos al cuadro clínico asociado a la DCB cuando no disponemos de confirmación histopatológica. Se estima que sólo en el 23-50% de los casos de síndrome corticobasal la neuropatología subyacente correspondería a una DCB [9-12], por lo que aunque el síndrome corticobasal sea el fenotipo clínico más frecuente asociado a la DCB, no podemos concluir que por ello resulte específico de ésta.
La DCB es una entidad que sólo se diagnostica en vida en el 25-56% de los casos [10]. La dificultad radica en la variedad de fenotipos clínicos descritos: destacan la demencia tipo Alzheimer, la DFT, el síndrome de afasia progresiva, el síndrome corticobasal, la atrofia cortical posterior o la parálisis supranuclear progresiva, entidades que a su vez también se presentan con hallazgos neuropatológicos diferentes a la DCB.
En 2013, Armstrong et al recogieron cinco fenotipos clínicos como forma de presentación de la DCB (Tabla II): el síndrome corticobasal probable o posible, el síndrome frontal conductual-espacial, la variante agramatical no fluente de la afasia progresiva primaria y el síndrome de parálisis supranuclear progresiva. La ausencia de sintomatología motora no excluye la DCB. Con la progresión de la enfermedad aparecen o empeoran los síntomas extrapiramidales y los pacientes acaban desarrollando disfunción ejecutiva. En nuestro caso no tuvimos la oportunidad de explorar al paciente en la fase avanzada de la enfermedad porque ingresó en una residencia y abandonó el seguimiento. Desde el punto de vista clínico, cumplía los criterios diagnósticos de posible DCB (Tabla II) [13].
Tabla II. Criterios diagnósticos de degeneración corticobasal (DCB) [12].
Probable DCB esporádica
Posible DCB
Presentación
Inicio insidioso y progresión gradual
Inicio insidioso y progresión gradual
Duración mínima de los síntomas
Mínimo un año de progresión
Mínimo un año de evolución
Edad
Mínimo 50 años
Sin mínimo de edad
Historia familiar (dos o más familiares)
Se excluyen antecedentes familiares
Admite historia familiar
Fenotipos permitidos
Probable SCB
Síndrome frontal o APPNF y al menos un síntoma de SCB
Posible SCB
Síndrome frontal o APPNF
SPSP y al menos un síntoma de SCB
Mutación genética que afecte a tau
Excluye presencia de mutaciones
Admite mutaciones genéticas
APPNF: afasia primaria progresiva no fluente; SCB: síndrome corticobasal; SPSP: síndrome de parálisis supranuclear progresiva.
Este caso ilustra la falta de correlación que existe entre el fenotipo clínico y el diagnóstico neuropatológico subyacente en la DFT, así como la necesidad de realizar el estudio histopatológico para llegar al diagnóstico definitivo.
En ausencia de biomarcadores para la DFT y DCB, el estudio del perfil clínico y de los hallazgos neuropatológicos de los pacientes contribuye a esclarecer esta relación y mejora la capacidad diagnóstica de los clínicos.
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RESUMEN
Introducción La leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 es una enfermedad neurodegenerativa rara de inicio temprano que cursa clínicamente con un patrón de afectación piramidoextrapiramidal y cerebeloso, y asocia en neuroimagen hipomielinización, hipoplasia cerebelosa y anomalías específicas en los ganglios basales, en concreto atrofia o práctica ausencia del putamen y posible pérdida del volumen del caudado. Se debe a una alteración en la tubulina, está condicionada por mutaciones en heterocigosis en el gen TUBB4A y muestra una penetrancia completa y una expresividad variable. Caso clínico Niño de 8 años con clínica de retraso de la marcha, temblor, disartria, ataxia, nistagmo, afectación cognitiva y distonía, con un patrón de hipomielinización, hipoplasia vermiana y ausencia del putamen. Estos hallazgos, aunque distintivos, habían sido infraestimados en valoraciones previas y su objetivación conllevó el análisis y la identificación de una variante patógena en el gen TUBB4A. Conclusiones El deterioro progresivo lleva al paciente a la dependencia total o el fallecimiento en la infancia o la juventud, y no existe tratamiento específico capaz de modificar su curso natural.
Palabras claveTUBB4AAtaxiaDistoníaHipomielinizaciónLeucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculoNeuroimagenTrastornos del movimiento
TEXTO COMPLETO
Introducción
La leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 o hipomielinización con atrofia de los ganglios basales y el cerebelo (OMIM 612438) es una enfermedad rara y de reciente descubrimiento. Fue en 2002 cuando van der Knaap et al describieron por primera vez un grupo de siete pacientes con características clínicas y prueba de imagen similares lo suficientemente específicas para presumir que estaban ante un mismo tipo de leucoencefalopatía [1].
El signo de presentación más prevalente de esta enfermedad es el retraso motor, que deriva posteriormente en una marcha diparética o tetraparética, con espasticidad y síntomas extrapiramidales [1-6], que aboca evolutivamente a una pérdida temprana de la marcha en los casos en los que ésta se haya adquirido. Los hallazgos en la resonancia magnética cerebral son distintivos y conforman un patrón fácilmente reconocible, incluyendo hipomielinización o ausencia de mielinización de la sustancia blanca, atrofia del vermis, hipoplasia del caudado y ausencia o hipoplasia del putamen. En cualquier caso, la combinación de síntomas extrapiramidales y la hipomielinización de la sustancia blanca es casi patognomónica de esta entidad [1,3]. La atrofia del vermis y de los ganglios de la base puede ocurrir de forma precoz o posteriormente, con la evolución de la enfermedad. Otros síntomas neurológicos frecuentes, además de las alteraciones motoras, son el nistagmo, la disartria y las dificultades del aprendizaje. Con menor frecuencia pueden presentarse trastornos visuales, auditivos y epilepsia. Las alteraciones cerebelosas causan la ataxia, la hipomielinización de los tractos piramidales ocasiona espasticidad y las alteraciones visuales, la hipoplasia del caudado y el putamen es responsable de los signos extrapiramidales, y el trastorno del habla obedece a una afectación extrapiramidal o cerebelosa [1].
Los avances en genética han permitido confirmar que se trata de una entidad con un origen común, la alteración del gen TUBB4A, que afecta a la síntesis de tubulina β-IV [2], proteína constitutiva de los microtúbulos de las neuronas y las células de la glía, principalmente oligodendrocitos [2,7,8]. La acumulación de microtúbulos en estas células daría lugar a la hipomielinización cerebral [2,8,9]. Presumiblemente, la mayor expresión de este gen en el cerebelo, el putamen y la sustancia blanca da explicación a la afectación preferente en estas áreas [2,9], frente a la indemnidad en la región talámica, el globo pálido y los nervios periféricos [1,2,9]. La sustancia gris cerebral puede verse reducida a largo plazo por atrofia secundaria [3,6].
Se han descrito diferentes mutaciones causantes, todas en el gen TUBB4A en heterocigosis y acontecidas de novo, o más raramente por mosaicismo germinal, como ha podido demostrarse en casos de hermanos afectos [2,3]. La penetrancia es completa, con fenotipo clínico variable. La mutación más prevalente, descrita por primera vez en el año 2013, es la c.745G>A (p.Asp249Asn), que parece desarrollar un fenotipo clínico más leve en comparación con otras mutaciones, aunque la evolución a largo plazo de la enfermedad no varía [2-6].
No existe tratamiento específico para la leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6. La evolución es progresiva hacia la dependencia total y el fallecimiento en la infancia o la juventud [4]. La levodopa se ha utilizado –con resultados variables– como tratamiento sintomático para las manifestaciones extrapiramidales [5].
Caso clínico
Niño con diagnóstico inespecífico de parálisis cerebral, remitido a nuestro centro a la edad de 8 años y 9 meses para reevaluación diagnóstica. Nacido a las 42 semanas tras gestación, parto y período neonatal sin incidencias. Apgar 6/10 y cribado de metabolopatías normal. No presentaba antecedentes familiares de interés. Tenía una hermana menor sana y no había consanguinidad entre los padres.
La clínica se inició a los 4 meses de edad con un nistagmo horizontal, leve hipotonía y menor utilización de la mano derecha. La deambulación comenzó a los 2 años, caracterizada por torpeza, inestabilidad, titubeo y caídas frecuentes, y temblor manual que condicionaba la caída de objetos. El trastorno motor tuvo un empeoramiento progresivo, hasta perder la marcha a los 7 años. Refería retraso en el inicio del habla, la cual era de ritmo lento, con múltiples errores articulatorios e inmadurez morfosintáctica, por lo que recibía intervención logopédica desde los 3,5 años. Mostraba problemas de aprendizaje desde la escolarización y no llegó a desarrollar competencias básicas de lectoescritura. Su capacidad cognitiva no se había valorado, pero se estimaba como muy baja, y precisaba adaptaciones metodológicas y de acomodación en el entorno escolar, así como asistencia a una unidad de estimulación, fisioterapia y terapia ocupacional desde su infancia temprana. En el momento de su valoración tomaba alimentos triturados por la aparición de episodios de atragantamiento con sólidos.
En la exploración destacaban signos de afectación de la vía piramidal, extrapiramidal y cerebelosa, y presentaba desequilibrio en bipedestación con apoyo, sin reacción postural de equilibrio, asimetría global en la movilidad, con menor afectación del hemicuerpo izquierdo y espasticidad de los músculos de las extremidades inferiores, sobre todo del lado derecho, con hiperreflexia generalizada, predominante en las extremidades inferiores, clonía, Chaddok y Babinski bilaterales. Adoptaba una posición distónica en las extremidades superiores, con apertura manual excesiva previa a la prensión. Los movimientos oculares estaban preservados, y presentaba nistagmo con sacudidas rápidas y de baja amplitud en todas las posiciones de la mirada. El perímetro del cráneo estaba en el percentil 40, con curva mantenida desde el período neonatal.
Previamente a la consulta se habían realizado dos exploraciones de resonancia magnética cerebral, a los 4 años y 7 meses y a los 8 años y 3 meses, que describieron una hiperintensidad en FLAIR y T2 de la sustancia blanca, principalmente periventricular, en relación con retraso/ausencia de mielinización, hipoplasia del cuerpo calloso y atrofia del vermis cerebeloso. Su reevaluación en el momento de su consulta permitió confirmar los hallazgos referidos y uno clave –la ausencia del putamen bilateral, inadvertido hasta el momento–, y una ligera atrofia del caudado derecho (Figura).
Figura. Imágenes de resonancia magnética del paciente a los 8 años y 3 meses. a) Secuencia axial FLAIR: ausencia de putamen, hipomielinización y asimetría en el contorno del asta anterior ventricular, lo que sugiere la existencia de una leve atrofia del caudado derecho; b) Secuencia axial en T2: nótese la hiperintensidad de la sustancia blanca, que se corresponde a hipomielinización, y la ausencia de putamen; c) Secuencia sagital en T2: atrofia del vermis cerebeloso.
La combinación de hallazgos clínicos y radiológicos propició la sospecha de leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 y conllevó la secuenciación del gen TUBB4A, lo que permitió la identificación de la mutación c.745G>A (p.Asp249Asn) en heterocigosis. Los progenitores no fueron estudiados por discontinuación asistencial.
Discusión
Las alteraciones de la marcha de inicio temprano y carácter progresivo, de tipo piramidal y extrapiramidal, con componente cerebeloso, sugieren siempre un proceso neurodegenerativo, pero son inespecíficas y pueden asociarse a diferentes entidades patológicas, por lo que la aproximación diagnóstica ha de fundamentarse en hallazgos adicionales que permitan filtrar y dirigir la búsqueda. Aunque es habitual que el procedimiento diagnóstico en procesos de esta entidad conlleve un amplio cribado etiológico que incluya pruebas metabólicas, estudios electrofisiológicos y de neuroimagen, y evaluación oftalmológica o hematológica, entre otras pruebas, en ocasiones podemos encontrarnos con algún hallazgo lo suficientemente específico para que pueda realizarse una aproximación directa que permita obviar estudios adicionales. La objetivación de un patrón de hipomielinización implica que no ha habido cambios en la señal de la sustancia blanca en dos pruebas de imagen realizadas con un intervalo al menos de seis meses entre ellas en un paciente mayor de 1 año de edad [10]. Sin embargo, este hecho por sí mismo, aunque permite la exclusión de un elevado número de leucoencefalopatías, nos sitúa todavía ante un amplio espectro de posibilidades que se deben considerar dentro del diagnóstico diferencial [10]. Si al patrón de hipomielinización asociamos el hallazgo de ausencia o práctica desaparición del putamen o caudado y la atrofia del vermis, podremos concluir que estos datos sustentan inequívocamente el diagnóstico de leucoencefalopatía hipomielinizante de tipo 6 [1]. Nuestro paciente presentó la constelación de alteraciones clínicas y de neuroimagen habituales (Figura) y también la hipoplasia del cuerpo calloso [1-6] descrita como hallazgo adicional. El estudio genético fue positivo para la mutación c.745G>A (p.Asp249Asn) en heterocigosis en el gen TUBB4A. Esta mutación es la que más frecuentemente ocasiona la enfermedad [2,3]. Aunque no se pudo estudiar a los padres, dada la gravedad de la enfermedad y su letalidad a temprana edad, y teniendo una hermana sana, con gran probabilidad se trata de una mutación de novo, sin poder descartar la posibilidad de un mosaicismo germinal, como se ha señalado en algunos casos [2]. Tal como parecen indicar algunos estudios, la mutación que presenta este paciente podría conllevar una clínica menos grave que la asociada a otras variantes [2,3]. Al respecto, algunos pacientes pueden tener un desarrollo relativamente preservado en etapas precoces de su enfermedad, sin retrasos significativos en hitos motores, mientras que otros no alcanzan la deambulación ni llegan a hablar. En nuestra observación, el paciente llegó a deambular de forma autónoma, su capacidad cognitiva estaba afectada en una forma leve y era capaz de comunicarse de manera efectiva pese a la disartria. Sin embargo, los síntomas comenzaron en la época de lactante y perdió pronto la marcha autónoma. El tratamiento se basa en rehabilitación motora y tratamiento de contracturas/espasticidad, logopedia, soporte visual o auditivo si se requiere, y fármacos antiepilépticos en los pocos casos que asocian epilepsia [2,4,5].
Nuestro paciente precisó tratamiento rehabilitador motor y del habla, así como modificaciones en el tipo de alimentación por problemas de deglución. En cuanto a la evolución, el deterioro fue precoz y progresivo, al igual que en otras series de pacientes descritos, y era totalmente dependiente para las actividades de la vida diaria en la fecha de la última consulta a los 9 años.
En conclusión, se describe un caso de leucodistrofia hipomielinizante de tipo 6 en el que el deterioro progresivo y característico de la marcha y el habla, junto con la afectación piramidal y extrapiramidal, en combinación con los hallazgos específicos de la resonancia magnética cerebral, supusieron la clave para el diagnóstico. El análisis de secuenciación de ADN confirmó la etiología de la enfermedad con el hallazgo de su mutación típica en el gen TUBB4A.
Ante un paciente con extrapiramidalismo e hipomielinización de la sustancia blanca ha de considerarse esta posibilidad diagnóstica, y resulta relevante e imprescindible una adecuada valoración clínica y de las imágenes de resonancia magnética cerebral, claves éstas por su especificidad para una correcta identificación etiológica, que podrá corroborarse con el oportuno estudio genético.
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RESUMEN
Introducción Los trastornos de la biogénesis de los peroxisomas se deben a mutaciones en los genes PEX, que codifican peroxinas requeridas para la biogénesis peroxisómica. Clínicamente se expresan como un espectro del síndrome de Zellweger, y hay una amplia variedad fenotípica. Su diagnóstico se realiza bioquímicamente y la confirmación es molecular. El objetivo de este caso ilustrativo es resaltar la importancia de la clínica y de las pruebas bioquímicas en el abordaje de una enfermedad peroxisómica. Caso clínico Niño de 3 años con hipotonía neonatal, retraso global del desarrollo y fallo de medro, con un patrón en resonancia cerebral de leucodistrofia hipomielinizante, en quien se había sospechado un trastorno de la biogénesis de los peroxisomas por encontrarse una variante de significado incierto en PEX5, pero su clínica, los estudios bioquímicos y el análisis crítico de las pruebas moleculares hacían improbable este diagnóstico. Se hace énfasis en el abordaje que debería tenerse cuando se sospecha un trastorno del espectro del síndrome de Zellweger. Conclusión En el caso descrito se sospechó un trastorno de la biogénesis de los peroxisomas por una secuenciación exómica que, al analizarse críticamente junto con la clínica y los hallazgos bioquímicos, hacía muy poco probable una enfermedad peroxisómica. Cuando se tiene sospecha clínica y por neuroimágenes, el abordaje diagnóstico principal debe partir del análisis bioquímico. Aunque la confirmación es molecular, estas pruebas deben interpretarse con precaución.
Palabras claveEspectro de síndrome de ZellwegerGenes PEXHipomielinizaciónLeucodistrofiaTrastorno de biogénesis peroxisómica
TEXTO COMPLETO
Introducción
Los trastornos de la biogénesis peroxisómica se deben a mutaciones de los genes PEX; clínicamente pueden producir dos espectros, el del síndrome de Zellweger (ESZ) y el de la condrodisplasia punteada rizomélica. A excepción del PEX7, las mutaciones en los genes PEX producen una disfunción peroxisómica generalizada y el fenotipo ESZ [1]. Los peroxisomas desempeñan un papel fundamental en diversas vías bioquímicas, incluyendo el metabolismo de los ácidos grasos de cadena muy larga y la síntesis de plasmalógenos. Los pacientes con ESZ, por lo general, muestran alteración de los niveles plasmáticos de estas moléculas [2].
La disfunción peroxisómica lleva a alteraciones multisistémicas, incluyendo síntomas neurológicos. Los casos más graves presentan epilepsia refractaria, trastornos de migración neuronal y leucodistrofia. Los casos leves pueden presentar hipoacusia neurosensorial, anormalidades retinianas, leucodistrofia y retraso en el desarrollo. Los casos graves se presentan en el período neonatal y fallecen antes del año de vida, mientras que los leves pueden iniciar el cuadro clínico en la lactancia y vivir hasta la adultez [3,4].
El diagnóstico del ESZ se ha basado en las mediciones bioquímicas de los metabolitos peroxisómicos en el plasma, los eritrocitos y la orina de pacientes con sospecha clínica y, hasta el momento, es la principal ruta diagnóstica [2]. Incluye el análisis de ácidos grasos de cadena muy larga (incluyendo las relaciones C24:0/C22:0 y C26:0/C22:0), ácidos grasos poliinsaturados, ácidos di y trihidroxicolestanoicos, ácido fitánico, ácido pristánico y ácido pipecólico. En los eritrocitos se pueden medir los plasmalógenos. Adicionalmente, pueden encontrarse anormalidades en la excreción urinaria de ácidos biliares y ácidos pipecólico, glucólico y oxálico [5]. Sin embargo, en fenotipos leves o atípicos, el diagnóstico puede ser más difícil, pues estos metabolitos pueden estar normales y deben realizarse estudios bioquímicos en cultivo de fibroblastos, si se tiene una sospecha de ESZ. Adicionalmente, gracias a las pruebas moleculares de secuenciación de nueva generación (NGS), el fenotipo clínico de ESZ se ha ampliado y, así, las vías para llegar al diagnóstico definitivo [2,4-6].
En el presente artículo se describe el caso de un paciente que se presentó con una sospecha previa de trastorno de la biogénesis peroxisómica basado en el informe de una variante de significado incierto del gen PEX5 en una secuenciación exómica. Se realiza una revisión bibliográfica de la clínica y el abordaje diagnóstico de este grupo de enfermedades.
Caso clínico
Niño de 3 años, con marcado retraso del neurodesarrollo desde época neonatal asociado a hipotonía generalizada, microcefalia y fallo de medro, con deterioro funcional en el último año. El seguimiento visual y auditivo fue evidente a los 2,5 años, al igual que la sonrisa social. Logró el sostén cefálico a los 3 años, pero no alcanzó sedestación independiente. A los 20 meses presentó crisis febril compleja asociada a neumonía por virus sincitial respiratorio y posteriormente tuvo crisis clónicas afebriles de inicio focal y generalización secundaria con frecuencia ictal mensual, por lo que se inició ácido valproico y, por intolerancia, se cambió a levetiracetam.
Fue producto de una segunda gestación controlada de padres no consanguíneos de 39 años, parto por cesárea a término, peso de 2.500 g, altura de 48 cm y adaptación neonatal espontánea. Ha tenido cuadros clínicos broncoobstructivos de repetición. Tuvo erupción dentaria tardía a los 20 meses. En la familia, aparte de retinosquisis en el padre, no hay antecedentes relevantes.
El examen físico ha mostrado un perímetro cefálico, talla y peso siempre por debajo de –2 desviaciones estándares. Con facies llamativas (Fig. 1), sólo balbucea y no obedece órdenes. Tiene seguimiento visual y auditivo. No presenta déficit de pares craneales y la funduscopia es normal. Ha sido característica la hipotonía generalizada con reflejos miotendinosos normales en el último año, con aumento del tono distal en los miembros superiores e inferiores, y retracciones en los carpos y los cuellos del pie; respuesta plantar extensora bilateral, sin ataxia.
Figura 1. a) El paciente presenta puente nasal bajo y ancho, fisuras palpebrales amplias, narinas antevertidas, columnela hipoplásica y filtro largo plano; b) Pabellones auriculares alados con hipoplasia de antehélix y sobreplegamiento del hélix; c) Hipoplasia del esmalte dental. Se obtuvo el consentimiento para la publicación de las fotos, en poder de los autores.
Las resonancias magnéticas cerebrales de los 3, 8 y 20 meses y a los 4 años mostraron hiperintensidades en la sustancia blanca en las secuencias en T2 predominantemente frontales, sin alteraciones en T1 a lo largo del tiempo, lo cual corresponde a un patrón de leucodistrofia hipomielinizante (Fig. 2), además de adelgazamiento del cuerpo calloso, alteración en los tractos mesencefálicos y espectroscopia con picos de colina y láctico/lípidos.
Figura 2. Resonancia magnética (RM) cerebral y espectroscopia por RM. Patrón de leucodistrofia hipomielinizante con hiperintensidades en la sustancia blanca predominantemente frontales en secuencias FLAIR (a) y sin alteraciones en T1 (b). Restricción en la difusión del tracto tegmental central bilateral (c). La espectroscopia por RM (d) muestra en la sustancia blanca frontal un aumento significativo del pico de colina, y picos de láctico/lípidos aumentados variablemente.
Por el patrón de la resonancia magnética de leucodistrofia hipomielinizante, el paciente había sido estudiado para enfermedades hereditarias de sustancia blanca, con pruebas moleculares que incluían cariotipo, hibridación genómica comparativa, secuenciación de PLP1 y panel de 60 genes de leucodistrofias (AARS2, ABCD1, ADAR, AIMP1, AKT3, ARSA, ARSB, ARX, ASPA, ATP7B, B3GALNT2, CASK, CLCN2, CLDN1, CSF1R, DARS2, EIF2B1, EIF2B2, EIF2B3, EIF2B4, EIF2B5, FAM126A, FOLR1, GALC, GFAP, GJC2, HEPACAM, HSPD1, ITGB2, L2HGDH, MLC1, NDUFS1, NOTCH3, PEX1, PEX10, PEX12, PEX13, PEX14, PEX2, PEX26, PEX3, PEX5, PEX6, PEX7, PLP1, POLR1C, POLR3A, POLR3B, PRF1, PSAP, RNASEH2A, RNASEH2B, RNASEH2C, SAMHD1, SCP2, SDHA, SOX10, SUMF1, TREX1 y TUBB4), sin alteraciones. La secuenciación exómica mostró una variante intrónica en homocigosis de significado incierto en PEX5 (c.1624-44_1624-43insTCTGAGTCGGTGGAGTAATGTGCAGAGTTTGA).
Por el hallazgo en las pruebas moleculares se solicitó el estudio bioquímico en el plasma de ácidos grasos de cadena muy larga (Tabla), mediante cromatografía de gases acoplada a espectroscopia de masas, que mostró una sutil elevación de C26:0 y de la relación C26/C22 con respecto a los controles, pero no en los rangos de pacientes con ESZ.
Tabla. Resultado del análisis bioquímico en el plasma de ácidos grasos de cadena muy larga (µg/mL).
Caso
actual
Controles
normales ± 1 DE
Espectro
Zellweger ± 1 DE
C26:0 hexacosanoico
0,400
0,23 ± 0,09
3,93 ± 1,50
C26:1
0,150
0,18 ± 0,09
4,08 ± 2,30
Ácido fitánico
1,020
< 3,0
Ácido fitánico
0,060
< 0,3
C22:0
23,90
20,97 ± 6,27
8,66 ± 4,97
C24:0
21,53
17,59 ± 5,36
17,51 ± 8,64
C22:1(n-9) – Erucic
0,610
1,36 ± 0,79
1,73 ± 0,65
C24/C22
0,901
0,84 ± 0,10
2,07 ± 0,28
C26/C22
0,017
0,01 ± 0,004
0,50 ± 0,16
DE: desviación estándar. En cursiva se señalan los resultados fuera de los rangos de controles normales.
La electromiografía, las velocidades de neuroconducción y los potenciales evocados visuales y auditivos fueron normales.
Los padres del paciente no aceptaron realizar más estudios con objetivos diagnósticos.
Discusión
El paciente descrito presenta una clínica de retraso en el desarrollo psicomotor, hipotonía, después aumento del tono progresivo con deterioro funcional, fallo de medro y epilepsia, con características craneofaciales llamativas e hipodoncia. Tradicionalmente se han descrito tres formas clínicas dentro del ESZ: la adrenoleucodistrofia neonatal, el síndrome de Zellweger y la enfermedad de Refsum infantil, que ahora se consideran parte de todo un espectro con clínica muy variable tanto en la edad de presentación (neonatal, infantil, adolescente o adulto) como en la gravedad (leve, intermedia y grave). La clínica del paciente se inició a una edad infantil temprana, lo que se ha descrito en la mayoría de los pacientes con trastornos de la biogénesis de los peroxisomas en esta edad, aparte de retraso en el desarrollo e hipodoncia, hipoacusia neurosensorial, anormalidades en la retina, hepatomegalia y anormalidades craneofaciales [7,8]. En una revisión de 40 pacientes, el 75% presentó tres características clínicas entre retraso del desarrollo psicomotor, hipotonía, hipoacusia, puente nasal bajo o ancho, electrorretinograma anormal o hepatomegalia, y el 50-75%, una característica clínica entre fontanela amplia, epicanto, hipoplasia de las arcadas supraciliares, narinas antevertidas y retinitis pigmentosa [7]. Aunque gracias a los estudios moleculares las características clínicas del ESZ se han ampliado [3,5,9], los hallazgos del paciente descrito son inespecíficos y, por ello, es necesario realizar estudios complementarios para guiar el diagnóstico.
En la resonancia cerebral se han descrito trastornos de migración neuronal, como polimicrogiria perisilviana, heterotopías en banda y paquigiria, y alteraciones tempranas de la sustancia blanca que se inician con afectación del hilio del núcleo dentado y pedúnculos cerebelosos superiores. Posteriormente, se afectan tractos del tallo, seguido de alteración de la sustancia blanca con un patrón de desmielinización [10,11]. Las resonancias secuenciales a las que se ha sometido el paciente desde los 3 meses han mostrado un patrón de leucodistrofia hipomielinizante sin afectación del cerebelo y sin trastornos de migración, lo cual no es el patrón desmielinizante que, junto con la clínica más clásica, sugiere enfermedad peroxisómica. En el ESZ también se han descrito quistes subependimarios germinolíticos [12]. La espectroscopia por resonancia magnética, aunque inespecífica, ha mostrado disminución del N-acetil aspartato y aumento de los picos de lípidos [13,14], hallazgo que también puede encontrarse en fases tempranas de destrucción mielínica y que podría corresponder con la clínica de espasticidad y deterioro del paciente.
El niño llegó a la consulta con sospecha de un trastorno de la biogénesis de los peroxisomas por un exoma que mostraba una variante intrónica homocigota de significado incierto en el gen PEX5. Sin embargo, no se identificó en el panel que incluía este gen y no se confirmó mediante secuenciación de Sanger. Además, el exoma no incluyó a los padres y, por tanto, no puede evaluarse la segregación familiar de esta variante. Por lo tanto, el resultado de este estudio particular de NGS no debe usarse como confirmación diagnóstica.
Sólo 13 casos de ESZ se han atribuido a alteraciones del PEX5, y corresponden al 2% de todos los casos [15]. Todos han tenido clínica sugestiva y alteraciones bioquímicas graves en su mayoría [16]. El análisis bioquímico de ácidos grasos de cadena muy larga (Tabla) de nuestro paciente mostró una sutil elevación del C26:0 y de la relación C26/C22, pero no en los rangos de anormalidad comunicados de pacientes con ESZ [17]. Estos valores pueden encontrarse dentro de la normalidad en fenotipos leves o atípicos del ESZ y, por eso, la recomendación es que se debe realizar la confirmación mediante estudios bioquímicos en cultivos de fibroblastos que deberían ser anormales en caso de enfermedad del ESZ [2,4,5].
Los estudios bioquímicos en las enfermedades peroxisómicas siguen siendo la principal vía diagnóstica para posteriormente hacer la confirmación molecular mediante NGS. Incluso en caso de describirse variantes de significado incierto o mutaciones de novo en genes de biogénesis peroxisómica antes de tener estudios bioquímicos, se recomienda realizar estudios funcionales en cultivos de fibroblastos de piel para demostrar patogenicidad [2]. Los padres del paciente no aceptaron continuar estudios con objetivos diagnósticos.
El paciente tiene tres características clínicas mayores (retraso en el desarrollo, hipotonía y puente nasal bajo y ancho) y una de las menores (narinas antevertidas) que, aunque son inespecíficas para esta enfermedad, merecían el estudio bioquímico, según sugieren algunos autores [7]. Aunque el espectro clínico se ha ampliado gracias a los estudios de NGS, no presenta una clínica altamente sugestiva. De otra forma, se habría insistido en realizar un estudio funcional en cultivo de fibroblastos. En este caso particular, el exoma realizado no brindó una guía diagnóstica, y recomendamos siempre interpretar los estudios de NGS en contexto y con precaución. Por todos los hallazgos, se consideró más probablemente una enfermedad hereditaria de sustancia blanca del tipo leucodistrofia hipomielinizante indeterminada.
En conclusión, en el caso descrito se partió del hallazgo en un estudio de NGS que no debió guiar el diagnóstico. El cuadro clínico y las pruebas bioquímicas que se realizaron hacían que el ESZ fuera poco probable. El ESZ de los trastornos de la biogénesis de los peroxisomas tiene características clínicas muy amplias que son inespecíficas para este grupo de trastornos. Cuando se tiene sospecha clínica y por neuroimágenes, el abordaje diagnóstico principal debe partir del análisis bioquímico, que incluso puede ser normal en fenotipos leves o atípicos. En esos casos siempre debería hacerse el estudio en cultivo de fibroblastos, que debe ser anormal si se trata de un trastorno de la biogénesis de los peroxisomas. Aunque la confirmación es molecular, los estudios de NGS siempre deben interpretarse con precaución.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción Los hematomas subdurales agudos de causa aneurismática son muy infrecuentes, con sólo 51 casos publicados en la bibliografía hasta la fecha, y únicamente seis de ellos por un aneurisma de la arteria comunicante anterior. Objetivo Describir un caso de hematoma subdural agudo no asociado a hemorragia subaracnoidea, debido a la rotura de un aneurisma de la arteria comunicante anterior. Caso clínico Mujer de 55 años sin antecedente traumático, con un nivel de conciencia de 4 puntos en la escala de coma de Glasgow y midriasis bilateral arreactiva, que posteriormente revierte con medidas médicas. La tomografía computarizada craneal evidencia hematoma subdural agudo, de convexidad bihemisférica e interhemisférico izquierdo, sin hemorragia subaracnoidea asociada. En la angiotomografía se observa un aneurisma de la arteria comunicante anterior. De forma urgente, se procede a su embolización. En la unidad de cuidados intensivos se instauran medidas médicas para el control y la monitorización de la presión intracraneal. La evolución de la paciente no es favorable, y en la tomografía computarizada de control, ante un episodio de aumento de la presión intracraneal refractario al tratamiento médico, se constatan áreas de infartos isquémicos establecidos en múltiples localizaciones. Ante estos hallazgos se desestima el tratamiento quirúrgico y la paciente fallece en los siguientes días. Conclusión Ante un hematoma subdural agudo sin hemorragia subaracnoidea, en ausencia de traumatismo craneoencefálico o de sus estigmas externos, debemos considerar la rotura de un aneurisma cerebral como posible causa. El tratamiento inicial del hematoma subdural agudo en pacientes con deterioro neurológico ha de ser quirúrgico y prioritario.
Palabras claveAneurisma cerebralAneurisma comunicante anteriorHematoma subdural agudo puroHipertensión intracranealTratamiento endovascular CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
En general, se considera que los hematomas subdurales agudos (HSDA) se deben a la interrupción de las venas cerebrales superficiales o venas puentes corticales, evento que en la mayoría de los casos está relacionado con un traumatismo craneoencefálico.
La rotura de un aneurisma craneal, en la mayoría de los casos, provoca una hemorragia subaracnoidea, que, en ocasiones, puede asociarse a un hematoma intraparenquimatoso o una hemorragia intraventricular [1]. La asociación de una hemorragia subaracnoidea con un HSDA causada por una rotura aneurismática es más rara, y presenta una incidencia del 0,5-7,9%, mientras que su presentación como hematoma subdural puro supone un escenario aún más infrecuente, con una incidencia del 0,1-2,9% [1-3].
Los HSDA tienen presentaciones clínicas muy variadas, y son posibles la forma asintomática, las cefaleas, los déficits focales ipsi o contralaterales, la aparición de crisis epilépticas o la alteración del nivel de conciencia [4].
En pacientes con un HSDA sin historia de traumatismo craneoencefálico o estigmas externos que lo sugieran, es necesario incluir en el diagnóstico etiológico otras posibles causas, como la rotura de una malformación vascular o la rotura de un aneurisma cerebral (de forma más excepcional) [5].
Por tanto, el HSDA como consecuencia de la rotura de un aneurisma cerebral es un evento altamente infrecuente. Aun así, es esencial el conocimiento de esta entidad en el momento del diagnóstico, así como la comprensión de su fisiopatología específica, con el objetivo de plantear el tratamiento más adecuado.
Presentamos el caso de un HSDA puro (sin hemorragia subaracnoidea o hematoma intraparenquimatoso) causado por la rotura de un aneurisma de la arteria comunicante anterior.
Caso clínico
Mujer de 55 años, con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus, exfumadora y sin tratamiento con agentes antitrombóticos, que es hallada en su domicilio en coma (4 puntos en la escala de coma de Glasgow) y midriasis arreactiva bilateral, sin poder precisar el tiempo de evolución.
Es atendida por los servicios de urgencias, que proceden a su intubación y traslado a nuestro centro. Durante su traslado, se revierte la midriasis bilateral con la instauración de las medidas médicas para el control de la presión intracraneal.
A su llegada, se le realiza una tomografía computarizada de cráneo de manera urgente, que revela la presencia de un hematoma subdural agudo de convexidad bihemisférica e interhemisférico falciano izquierdo, con un espesor máximo de 8 mm en el lado derecho (Fig. 1), que produce signos de hipertensión intracraneal. En ausencia de estigmas externos de traumatismo craneoencefálico, se realiza una angiotomografía de cráneo en la que se observa un aneurisma de la arteria comunicante anterior de morfología elongada y lobulada de aproximadamente 10 mm de diámetro mayor, cuyo lóbulo inferior se opone al plano esfenoidal, junto con la entrada al canal óptico derecho, que se considera el origen del sangrado (Fig. 2).
Figura 1. Tomografía axial computarizada en el momento del ingreso que muestra un hematoma subdural agudo bilateral con mayor espesor en el lado derecho (8 mm).
Figura 2. Angiotomografía que muestra un aneurisma de la arteria comunicante anterior. Nótese la morfología su morfología elongada y su proyección inferior hacia el plano esfenoidal.
Ante estos hallazgos y la mejoría de los signos de hipertensión intracraneal con el tratamiento médico, se procede a la embolización urgente del aneurisma (Fig. 3) y se consigue una buena obliteración.
Figura 3. Angiografía en visión lateral que muestra la obliteración del aneurisma de la arteria comunicante anterior y su proyección anterior.
La paciente ingresa en la unidad de cuidados intensivos para la monitorización y el control de la presión intracraneal, cuya cifra inicial es 15 mmHg. En los dos días siguientes se producen ascensos puntuales de la presión intracraneal, que ceden con el refuerzo de las medidas médicas. Durante el tercer día, la paciente presenta un episodio de empeoramiento clínico neurológico, con una midriasis arreactiva bilateral y un aumento de la presión intracraneal (35 mmHg), refractario a la intensificación de las medidas médicas, por lo que se realiza una nueva tomografía computarizada de cráneo, en la que se observan hallazgos compatibles con lesiones isquémicas en el territorio de irrigación de ambas arterias cerebrales posteriores, con focos de afectación isquémica talámica izquierda y hemiprotuberancial derecha. Ante esta situación, se desestima cualquier actuación quirúrgica y se consensúa la retirada de las medidas de soporte vital. La paciente fallece en los días siguientes.
Discusión
En la mayoría de los casos, los HSDA se deben a la rotura de las venas puentes corticales, que drenan hacia los senos venosos, como consecuencia de un traumatismo craneoencefálico grave [6]. Se han determinado como posibles causas la rotura de malformaciones arteriovenosas o aneurismas y el abuso de cocaína, entre otras [4]. Por otra parte, se reconocen algunos factores de riesgo para su desarrollo, como el uso de agentes antitrombóticos, la presencia de coagulopatía o la propia atrofia cerebral [4].
Los HSDA espontáneos son mucho menos frecuentes y representan tan sólo un 2,6% del total en algunas series [7]. Por otra parte, la presentación de un HSDA asociado a una hemorragia subaracnoidea como consecuencia de rotura de un aneurisma cerebral es infrecuente y presenta una incidencia del 0,5-7,9%, y los HSDA puros provocados por esta patología son aún más excepcionales, con una incidencia del 0,1-2,9% según las series [1-3].
Entre 1981 y 2018 sólo se han publicado 51 casos de HSDA puros por rotura de un aneurisma cerebral, y sólo en seis de ellos la localización es en la arteria comunicante anterior. Los aneurismas de la arteria comunicante posterior son los que con más frecuencia se presentan como un HDSA puro (22 casos) [5], seguidos por los de la arteria cerebral media (16 casos) [8], los de la arteria comunicante anterior (6 casos) [8,9] y los de la arteria cerebral anterior distales [1] (4 casos); otras localizaciones son más infrecuentes, como la bifurcación de la arteria carótida interna [10] o el seno cavernoso [1,3,5].
La tabla resume todos los casos de HSDA por rotura de aneurismas de la arteria comunicante anterior publicados hasta la fecha.
Tabla. Revisión de casos de hematomas subdurales agudos (HSDA) sin hemorragia subaracnoidea por ruptura de la arteria comunicante anterior hasta 2018.
Edad (años)
Sexo
Síntomas y signos
Localización del HSDA
Tratamiento
Evolución
Ragland et al [16]
27
Hombre
Coma
Convexidad
Evacuación
Muerte
Nozar et al [8]
56
Hombre
Cefalea y somnolencia
Convexidad
Evacuación
Muerte
Krishnaney et al [17]
42
Mujer
Cefalea y fotofobia
Tentorio y convexidad
Evacuación y clipaje
Buena
Gilad et al [18]
47
Hombre
Náuseas y vómitos
Selar, canal espinal (migración)
Embolización
Buena
Kocak et al [19]
47
Mujer
No descrito
No descrito
Clipaje
Buena
Takada et al [20]
54
Hombre
Cefalea
Tentorio y convexidad
Clipaje
Buena
Caso actual
55
Mujer
Coma
Convexidad bilateral e interhemisférico
Embolización
Muerte
En 2016, Lee et al [1] proponen algunos de los diferentes mecanismos que podrían explicar la formación de un HSDA tras la rotura de un aneurisma cerebral:
La formación de adherencias aracnoideas causadas por microsangrados previos del aneurisma, que permitiría el acceso directo de la sangre al espacio subdural.
La presencia de altas presiones durante la rotura, que conduciría a una disección pial-aracnoidea, con extravasación de sangre al espacio subdural.
La erosión del seno cavernoso por el crecimiento de un aneurisma de esa localización.
Los aneurismas de localización subdural pueden causar un HSDA directamente.
En el caso que presentamos, consideramos que la disposición anatómica del aneurisma que se apoya sobre el plano esfenoidal, asociado con la posible formación de adherencias aracnoideas alrededor de él o a la disección pial-aracnoidea por mecanismo de sangrado a alta presión, son causas probables de la presentación como HSDA puro.
La rotura de un aneurisma cerebral como causa de un HSDA supone un factor de mal pronóstico, con una tasa de mortalidad del 21%, principalmente por la elevación de la presión intracraneal y el resangrado, tasa ligeramente mayor que la de los hematomas subdurales traumáticos (20%) [11].
La morbimortalidad de estos pacientes no difiere de la de aquéllos en los que la rotura aneurismática se presenta como una hemorragia subaracnoidea pura, incluso algunas series indican mejor pronóstico en los pacientes que sobreviven al aumento repentino de la presión intracraneal que conlleva el HSDA puro debido a la ausencia de sangre en el espacio subaracnoideo [12,13].
Aunque en la bibliografía existe consenso en realizar la evacuación del hematoma, aun cuando su grosor sea inferior a 10 mm, en pacientes con importante deterioro neurológico o anisocoria [13-15], en nuestro caso optamos por un tratamiento médico, ya que el grosor era menor de 10 mm y se consiguió un control inicial de la presión intracraneal, con una respuesta clínica y radiológica favorables.
La situación clínica inicial del paciente es otro de los factores determinantes del tratamiento, de manera que en los pacientes con HSDA clínicamente estables se debe realizar una arteriografía que, en caso de mostrar un aneurisma, ayudaría a decidir la estrategia terapéutica más adecuada. En el caso actual, la reversión de la midriasis arreactiva bilateral con las medidas médicas y la disponibilidad inmediata para realizar la angiografía permitieron la embolización del aneurisma como tratamiento definitivo.
En los pacientes neurológicamente inestables, sin embargo, son prioritarios la evacuación del HSDA y el clipaje quirúrgico del aneurisma, que en muchas ocasiones es suficiente con el estudio de angiotomografía realizado. En caso de precisarse un estudio angiográfico para una mejor caracterización del aneurisma, o de no disponer de los recursos adecuados para su clipaje de urgencia, lo recomendable es la evacuación del hematoma y el control de la presión intracraneal, realizando en un segundo tiempo una angiografía para decidir el tratamiento definitivo, endovascular o quirúrgico del aneurisma.
En la figura 4 se presenta un algoritmo de actuación en caso de HSDA causado por rotura aneurismática según las características del HDSA, el estado neurológico del paciente y la disponibilidad de las opciones terapéuticas.
Figura 4. Algoritmo terapéutico del hematoma subdural agudo por rotura de un aneurisma cerebral.
En conclusión, en el diagnóstico diferencial del HSDA no traumático debe considerarse la rotura de un aneurisma cerebral, por lo que es necesario incluir una angiotomografía en el estudio diagnóstico inicial, con el objetivo de evitar errores diagnósticos que lleven al tratamiento inadecuado de esta patología.
En pacientes con deterioro neurológico y hematoma subdural, lo recomendable y prioritario es la evacuación del hematoma subdural para el control de la presión intracraneal con el tratamiento inmediato o posterior definitivo del aneurisma en función de los recursos disponibles.
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RESUMEN
Introducción El síndrome del hombre en el barril hace referencia a la diplejía de los miembros superiores con movilidad preservada de la cabeza y los miembros inferiores. La plexitis braquial que se presenta como síndrome del hombre en el barril es una manifestación inusual de la arteritis de células gigantes. Se comunica un caso de plexitis C5-C6 como parte del cuadro clínico de un paciente con arteritis de células gigantes. Caso clínico Varón de 70 años con dos meses de evolución de pérdida de peso, cefalea, dolor facial y claudicación mandibular, asociados a elevación persistente de reactantes de fase aguda y plexopatía braquial bilateral, sin evidencia de lesiones cervicales o cerebrales, neoplasia oculta y con pruebas de autoinmunidad negativas; la biopsia de la arteria temporal fue compatible con arteritis de células gigantes y la tomografía por emisión de positrones demostró una extensa afección vascular de la aorta y sus ramas. Conclusiones Si bien las manifestaciones clínicas típicas de la arteritis de células gigantes son cefalea, claudicación mandibular, pérdida visual, síntomas constitucionales y polimialgia reumática, se debe sospechar su presencia en pacientes mayores de 50 años que manifiesten alteraciones del nervio periférico, entre ellas, diplejía braquial sin otra causa demostrable.
Palabras claveArteritis de células gigantesDiplejía braquialNeuropatía periféricaPlexopatía braquialSíndrome del hombre en el barrilVasculitis
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome del hombre en el barril se refiere a la presencia de diplejía de los miembros superiores, con movilidad preservada de la cabeza y los miembros inferiores, como si el paciente estuviera restringido a un barril alrededor del tronco, completamente limitado para los movimientos de las extremidades superiores [1]. Fue descrito inicialmente en 1917 por Dide y Lhermitte como diplejía braquial o parálisis bilateral de los miembros superiores, comunicado en 1956 por Schneider et al en pacientes con lesión de la médula espinal [2], y acuñado como síndrome del hombre en el barril debido a hipoperfusión cerebral por Sage y van Uitert en 1986 [3]. Originalmente, el término se reservaba para los casos debidos a lesiones bilaterales frontales; sin embargo, en la actualidad se incluyen los casos debidos a lesiones cerebrales (principalmente, ictus isquémico), de la médula espinal (células del asta anterior) y del nervio periférico (raíces cervicales anteriores, plexo braquial o nervios periféricos) [1]. Se ha descrito síndrome del hombre en el barril en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica [4], miastenia grave [5], disección de la arteria vertebral [6], hipoperfusión cerebral por hipovolemia o hipotensión arterial (de causa cardíaca, farmacológica o vegetativa), isquemia medular cervical por cardioembolia [7] o mielopatía cervical espondilótica [8], entre otros; el pronóstico depende de la causa [1]. La arteritis de células gigantes rara vez afecta al plexo braquial. Describimos el caso de un paciente con síndrome del hombre en el barril por plexopatía braquial aguda debido a arteritis de células gigantes.
Caso clínico
Varón de 70 años, fumador e hipertenso, con cuadro clínico de dos meses de evolución de cefalea de carácter sordo, bifrontal, de intensidad 10/10, sin mejoría con analgésicos (incluyendo opiáceos de baja potencia), dolor malar que empeoraba con la masticación, claudicación mandibular y pérdida de 10 kg de peso. Tenía eritrosedimentación de 90 mm/h (rango: 0-20), proteína C reactiva (PCR) de 23 mg/dL (rango: < 0,1) y anemia normocítica normocrómica de 10,5 mg/dL (rango: 13,3-18). Se sospechó arteritis de células gigantes y se consideró necesario descartar neoplasia. La ecografía Doppler de arterias temporales fue normal, la tomografía axial computarizada simple de cráneo reveló una lesión lítica en el ala mayor del esfenoides y escama del temporal izquierdo, confirmada por una resonancia magnética simple de cráneo, compatible radiológicamente con una displasia fibrosa ósea monostótica maxilar, y la tomografía axial computarizada toracoabdominal contrastada mostró adenopatías mediastínicas inespecíficas, por lo que se realizó una mediastinoscopia para biopsia de una de las adenopatías; los resultados descartaron infección por bacterias, hongos o micobacterias, y neoplasias.
Dos días después del procedimiento, presentó debilidad proximal en el miembro superior derecho e hipoestesia en la cara lateral del hombro derecho. La electromiografía y las neuroconducciones de esta extremidad mostraron disminución de la amplitud de los potenciales motores del nervio axilar derecho y ondas agudas positivas en los músculos deltoides y supraescapular del mismo lado, con tomografía axial computarizada simple de cráneo, resonancia magnética contrastada de la columna cervical y resonancia magnética simple de los plexos cervicales normales, por lo que se consideró una posible plexopatía aguda posquirúrgica y se inició tratamiento con terapia física. Dos semanas después persistían los hallazgos del miembro superior derecho con aparición de debilidad proximal en la extremidad superior izquierda, con imposibilidad para los movimientos proximales de los miembros superiores, incluyendo limitación para las actividades del autocuidado.
En el examen físico se encontró disminución de la fuerza en deltoides y bíceps (2/5 en la escala de fuerza muscular modificada del Medical Research Council), atrofia de la musculatura proximal de ambos miembros superiores, reflejos miotendinosos bicipitales y braquirradiales abolidos, e hipoestesia en el dermatoma correspondiente a C6 derecho, sin otros hallazgos significativos en el examen físico general o neurológico. La electromiografía y las neuroconducciones de las cuatro extremidades demostraron daño axonal de los nervios derivados del tronco superior del plexo braquial bilateral y desnervación en la musculatura inervada por C5 y C6 bilateral. Persistía con anemia normocítica normocrómica, eritrosedimentación de 120 mm/h, PCR de 29 mg/dL, con ferritina de 1.835 ng/mL (rango: 12-300) y pruebas hepáticas normales. La punción lumbar mostró una presión de apertura del líquido cefalorraquídeo normal, con niveles de proteínas y glucosa normales, sin células y con estudios microbiológicos negativos para bacterias, hongos y micobacterias. Se le realizaron exámenes adicionales para descartar enfermedades víricas y autoinmunes asociadas: anticuerpos antinucleares, anticuerpos contra antígenos nucleares extractables (incluyendo anti-Ro y anti-La), anticuerpos contra el citoplasma de neutrófilos, anticuerpos contra el virus de la hepatitis C, anticuerpos totales contra el core de la hepatitis B, anticuerpos contra el antígeno de superficie de la hepatitis B, antígeno de superficie de hepatitis B, ELISA para el virus de la inmunodeficiencia humana, y todos fueron negativos. Con la sospecha de una posible arteritis de células gigantes con manifestaciones atípicas se realizó biopsia de la arteria temporal derecha, que fue compatible con esta enfermedad (Fig. 1). La tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada (PET/TC) mostró extensa afectación de las arterias temporales, carótidas comunes y externa izquierda, troncos supraaórticos, subclavias, vertebrales, aorta, ostium coronario, emergencia de la arteria pulmonar derecha y arteria mesentérica superior (Fig. 2a). Se inició metilprednisolona 500 mg/24 h por vía intravenosa durante tres días, y se continuó prednisolona 1 mg/kg/día por vía oral y 100 mg/día de ácido acetilsalicílico. Con el tratamiento con glucocorticoides, en el transcurso del primer mes se resolvieron los síntomas (cefalea, claudicación mandibular, dolor en los miembros superiores, diplejía braquial) y la anemia, y se normalizaron los reactantes de fase aguda.
Figura 1. Biopsia de arteria temporal. a) Hematoxilina-eosina (HE) 10×: se observa obliteración de la luz del vaso por proliferación de la íntima (flecha) y abundante reacción mononuclear en la unión entre la íntima y la media (asterisco); b) HE 40×: células gigantes (flecha); c) Elástico 10×: fragmentación de la lámina elástica interna de los vasos (flecha).
Figura 2. Tomografía por emisión de positrones/tomografía computarizada. a) Basal: moderada a grave afectación inflamatoria activa en las paredes vasculares de la aorta; b) Después de 10 meses de tratamiento, menor actividad y extensión de la afectación inflamatoria de las paredes vasculares de la aorta.
En vista de requerir tratamiento a largo plazo, el riesgo de recaídas, la extensión de la inflamación, la afectación del nervio periférico y el riesgo de efectos adversos a largo plazo de los esteroides, se añadió tratamiento con 1 g mensual de ciclofosfamida intravenosa; sin embargo, con el descenso progresivo de la dosis de glucocorticoides (recibía 20 mg/día de prednisolona), a pesar de haber recibido cuatro dosis de ciclofosfamida, tuvo una recaída, con aparición de nuevos síntomas: cefalea leve y claudicación de los miembros inferiores, elevación de la PCR a 13 mg/dL, velocidad de sedimentación globular de 48 mm/h (rango: 0-20) y progresión de la inflamación vascular demostrada por PET/TC, con nueva afectación de las arterias femorales e ilíacas, por lo que se suspendieron las aplicaciones de ciclofosfamida, se aumentó la dosis de prednisolona a 1 mg/kg/día y se inició metotrexato 25 mg/semana por vía subcutánea. Se obtuvo una mejoría clínica hasta resolverse todos los síntomas en dos meses, con normalización de los reactantes de fase aguda, descenso de la dosis de prednisolona hasta 10 mg/día y, después de seis meses, evidencia en la PET/TC de menor actividad y extensión de la inflamación de las paredes de todos los vasos afectados (Fig. 2b).
Discusión
El síndrome del hombre en el barril hace referencia a la diplejía braquial con movilidad preservada de la cabeza y los miembros inferiores, como si el paciente estuviera restringido a un barril alrededor del tronco; si bien se describió inicialmente en pacientes con lesión medular o lesiones cerebrales frontales, se ha notificado en otros trastornos neurológicos, vasculares e incluso neoplásicos, como el glioma multicéntrico [9]. La neuritis braquial idiopática, neuralgia amiotrófica o síndrome de Parsonage-Turner, es una enfermedad que afecta a las raíces cervicales 5 y 6, sin una causa subyacente demostrable, y se caracteriza por dolor de inicio agudo en el hombro, irradiado al cuello y el brazo, que se acompaña de debilidad y atrofia proximal braquial; a veces se relaciona con el antecedente de infecciones, cirugía, traumatismos o procedimientos [10].
La arteritis de células gigantes es una vasculitis sistémica que afecta principalmente a las arterias de grande y mediano calibre, en especial las ramas de la carótida externa, arterias temporal y occipital, oftálmica, vertebral, subclavia, axilares y aorta torácica, y lleva a la oclusión de su luz y a complicaciones isquémicas [11]. Sus principales manifestaciones se deben a arteritis craneal (cefalea, alodinia y engrosamiento de las arterias temporales, claudicación mandibular, neuropatía óptica isquémica, ictus), arteritis extracraneal (síndrome del arco aórtico con insuficiencia valvular, aneurisma o disección; neuropatía periférica, odinofagia, tos, disfonía), síntomas sistémicos (fiebre, malestar, fatiga, anorexia, pérdida de peso con elevación de reactantes de fase aguda) y síntomas polimiálgicos hasta en el 40-50% de los casos [12].
Se ha descrito neuropatía periférica hasta en el 15% de los pacientes con arteritis de células gigantes [12] y se manifiesta principalmente como polineuropatía sensomotora o como mononeuropatía múltiple de los miembros superiores o inferiores; rara vez afecta al plexo braquial y genera plexitis braquial aguda, y se presenta como un síndrome del hombre en el barril, que simula clínicamente el síndrome de Parsonage-Turner [13,14].
Se han descrito varios casos de radiculopatía cervical baja o plexitis braquial como manifestación inicial de la arteritis de células gigantes [15-21], con predominio del sexo masculino, que puede ser unilateral o bilateral aproximadamente en la mitad [22]. Su fisiopatología no se conoce bien, pero se ha planteado un mecanismo isquémico secundario al engrosamiento inflamatorio de la íntima de los vasos subclavios, braquiales y de las arterias vertebrales, lo que lleva a isquemia del plexo y responde rápidamente al tratamiento con glucocorticoides [23]; se ha recomendado usar también dosis bajas de ácido acetilsalicílico para prevenir las complicaciones isquémicas [24]. Se han descrito igualmente otras afecciones radiculares y monotronculares, como de los nervios ciáticos, medianos y radiales [25].
En conclusión, en un paciente mayor de 50 años que se presente con diplejía braquial aguda, elevación de reactantes de fase aguda y síntomas constitucionales debe sospecharse una arteritis de células gigantes, realizarse la biopsia de la arteria temporal, incluso en ausencia de síntomas clínicos típicos, e instaurarse rápidamente el tratamiento con glucocorticoides para lograr una recuperación rápida y completa de las alteraciones neurológicas.
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RESUMEN
Introducción La panarteritis nodosa es una vasculitis necrotizante que afecta de manera predominante a arterias de pequeño y mediano calibre de la piel y los órganos internos. La afectación neurológica sucede en un 25% de casos: los ictus isquémicos son relativamente frecuentes, pero las lesiones hemorrágicas resultan extremadamente raras. La hemorragia subaracnoidea es una expresión poco común de la enfermedad, asociada la inmensa mayoría de las veces a patología aneurismática. En nuestro conocimiento, sólo existe otro caso descrito de panarteritis nodosa con hemorragia subaracnoidea en la edad pediátrica sin patología aneurismática subyacente. Caso clínico Niña de 7 años que presentó una hemorragia subaracnoidea no aneurismática con extensión intraparenquimatosa a los ganglios basales izquierdos. Previamente se había diagnosticado panarteritis nodosa y enfermedad protrombótica, en tratamiento con fármacos inmunodepresores y antiagregantes en ese momento. Conclusiones Las características clínicas de la panarteritis nodosa, junto con el tratamiento antiagregante para prevenir la enfermedad tromboembólica en nuestra paciente, podrían haber predispuesto al evento hemorrágico en el proceso de la vasculitis cerebral. El manejo estándar de la hemorragia subaracnoidea es necesario en estos casos debido a que los aneurismas cerebrales son la causa más común de hemorragia subaracnoidea en un contexto de panarteritis nodosa.
Palabras claveAneurismas intracranealesEdad pediátricaHemorragia subaracnoideaNeurorradiologíaPanarteritis nodosaVasculitis cerebral CategoriasPatología vascular
TEXTO COMPLETO
Introducción
La panarteritis nodosa es una vasculitis necrotizante sistémica que afecta de manera predominante a las arterias de pequeño y mediano calibre [1,2]. Es muy poco frecuente en la infancia [3]. Los signos y síntomas característicos de la afectación vascular son fiebre, artralgias, síndrome constitucional, hipertensión renovascular, dolor abdominal y anemia [3,4]. Las manifestaciones cutáneas, como livedo reticularis, lesiones petequiales y nódulos subcutáneos, pueden ser también signos de la afectación vascular [3,4]. La panarteritis nodosa presenta típicamente afectación visceral, con la posibilidad de desarrollar aneurismas vasculares en diferentes localizaciones [4]. Hasta un 25% de los pacientes puede presentar afectación neurológica en forma de lesiones isquémicas, que en la mayoría de los casos son múltiples y diseminadas [3,4]. El desarrollo de eventos intracraneales hemorrágicos se ha descrito de manera excepcional en los pacientes con panarteritis nodosa [4,5]. Entre estas complicaciones, la hemorragia subaracnoidea constituye una rara expresión de la enfermedad y se han registrado tan sólo 15 casos en la bibliografía, la mayoría asociados a ruptura aneurismática [6-20]. En la población pediátrica hemos encontrado solamente dos casos documentados de hemorragia subaracnoidea, uno de ellos asociado a ruptura aneurismática, y el otro sin patología aneurismática demostrada [11,18]. Presentamos el caso de una niña de 7 años de edad con panarteritis nodosa cutánea que experimentó una hemorragia subaracnoidea con extensión hemorrágica intraparenquimatosa sin patología aneurismática subyacente.
Caso clínico
Niña de 7 años que ingresó en urgencias por cefalea, vómitos y disminución progresiva del nivel de conciencia. Había sido diagnosticada de panarteritis nodosa cuando tenía 2 años, por afectación exclusivamente cutánea, mediante una biopsia de la piel.
A los 6 años presentó un ictus isquémico en el brazo posterior de la cápsula interna derecha, con hemiplejía izquierda y disartria. El estudio hematológico realizado mostró que la paciente era heterocigótica para la mutación G20210A del gen de la protrombina. Se realizó una angiorresonancia magnética, y no se objetivó patología aneurismática ni otro tipo de alteración de la morfología vascular. La paciente fue tratada con prednisona (2 mg/kg/día) y bolos mensuales de ciclofosfamida. Asimismo, se añadió ácido acetilsalicílico (100 mg/día) como profilaxis de la enfermedad tromboembólica. Tuvo una buena recuperación funcional, con hemiparesia leve braquial izquierda como única focalidad neurológica residual.
A su llegada a urgencias, el examen físico reveló hemiparesia faciobraquiocrural derecha 4/5 con afasia moderada, bradipsiquia y una puntuación de 12 en la escala de coma de Glasgow. La paciente fue intubada y se realizó una tomografía computarizada craneal. La imagen mostró hemorragia subaracnoidea perimesencefálica con extensión a la cisura de Silvio izquierda y un hematoma temporoinsular izquierdo, el cual ocasionaba leve efecto de masa con desplazamiento de la línea media e hidrocefalia aguda tetraventricular. La analítica sanguínea constató unos tiempos de coagulación y un recuento de plaquetas dentro de los límites de la normalidad. La hidrocefalia se manejó inicialmente con un drenaje ventricular externo. Tras la resolución de la hidrocefalia, se realizó una arteriografía diagnóstica urgente que no objetivó imágenes sugestivas de malformaciones arteriovenosas o aneurismas, a pesar de que se identificaron tres puntos milimétricos de sangrado activo (Figura). Durante la realización de la arteriografía, el sangrado se detuvo de manera espontánea y no fue necesario un tratamiento endovascular adicional.
Figura. Proyecciones laterales de arteriografía en las que se evidencia la extravasación de contraste (flechas) correspondiente con las soluciones de continuidad de la pared de los vasos, hallazgos compatibles con una vasculitis cerebral.
Tras 10 días de ingreso en la unidad de cuidados intensivos, la estabilidad clínica de la paciente permitió la extubación y la retirada del drenaje ventricular externo. Experimentó una mejoría neurológica progresiva con la ayuda de fisioterapia y logopedia. En el momento del alta hospitalaria, la paciente presentaba hemiparesia derecha leve, siendo capaz de deambular de manera autónoma, disfasia sensitiva leve y déficits neuropsicológicos moderados. Se realizó una angiorresonancia magnética craneal de control al cabo de un año, sin evidencia de nuevo de patología aneurismática.
Discusión
La hemorragia subaracnoidea espontánea comprende el 5-10% de todos los casos de enfermedad cerebrovascular y tiene una incidencia de 10 casos por 100.000 habitantes/año [21]. La causa más frecuente de hemorragia subaracnoidea espontánea es la ruptura aneurismática (> 70%), y el resto son secundarias a etiologías muy diversas [21]. Entre las diferentes causas se encuentran las vasculitis cerebrales [4]. La hemorragia subaracnoidea en los pacientes con panarteritis nodosa es excepcional. En nuestro conocimiento, tan sólo se han registrado 15 casos en la bibliografía, 11 de ellos relacionados con patología aneurismática subyacente [6-20]. Únicamente hemos encontrado cuatro casos de panarteritis nodosa con hemorragia subaracnoidea sin hallazgos aneurismáticos. La edad media de estos casos fue de 40 años (rango: 3-65 años), y sólo uno de ellos en la edad pediátrica. En comparación con el resto de pacientes, este caso es el único que comenzó con un hematoma intraparenquimatoso asociado a la hemorragia subaracnoidea, lo cual conllevó un peor pronóstico funcional.
Debido a la baja incidencia de hemorragia subaracnoidea en los pacientes con panarteritis nodosa, ajustamos el manejo inicial al protocolo establecido en nuestro centro para el diagnóstico y tratamiento de la hemorragia subaracnoidea convencional.
Tras haber logrado la estabilidad clínica del paciente, y una vez realizada la tomografía computarizada, el siguiente paso diagnóstico y terapéutico fue realizar una arteriografía cerebral (prueba de referencia para el diagnóstico de patología aneurismática cerebral) [22,23]. La presencia de un aneurisma intracraneal se descartó con esta prueba de imagen. Los hallazgos arteriográficos evidenciados fueron consistentes con las características radiológicas descritas con anterioridad en otras vasculitis cerebrales [22,23]. Característicamente, en la panarteritis nodosa se han descrito zonas de oclusión puntual, así como alternancia de estrechamientos con distensiones de las arterias de pequeño y mediano calibre [22,23].
Las lesiones cerebrales secundarias a la panarteritis nodosa son frecuentemente múltiples e intraparenquimatosas y se corresponden con pequeños infartos ocasionados por la vasculitis necrotizante que afecta a las arterias de mediano calibre [4]. En el presente caso, el mecanismo más probable que subyace a la hemorragia subaracnoidea fue una complicación del proceso vasculítico promovida por la medicación antiagregante con la que estaba la paciente por su condición protrombótica concomitante. Este factor se había propuesto previamente como desencadenante de complicaciones hemorrágicas en otros tipos de vasculitis sistémicas con afectación cerebral [21].
Por último, el tratamiento de la vasculitis cerebral debido a la panarteritis nodosa requiere terapia inmunodepresora: la combinación de corticosteroides con inmunodepresores, como la ciclofosfamida, es el tratamiento más efectivo. Se debe iniciar lo antes posible para intentar prevenir nuevos eventos neurológicos provocados por la vasculitis [4,24].
En conclusión, la causa más frecuente de hemorragia subaracnoidea en la panarteritis nodosa es la patología aneurismática. Sin embargo, las complicaciones hemorrágicas en la panarteritis nodosa pueden deberse al propio efecto de la vasculitis sobre los vasos intracraneales, en nuestro caso potenciados por la terapia antiagregante. Una vez conseguida la estabilización clínica del paciente y realizado el diagnóstico inicial, el tratamiento inmunodepresor de la enfermedad subyacente debe iniciarse lo antes posible.
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RESUMEN
Introducción El síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC) es una enfermedad rara producida por mutaciones en el gen PHOX2B. Los pacientes muestran una reducida respuesta a la hipercapnia e hipoxia acompañada de alteraciones difusas del sistema nervioso autónomo y ocasionalmente alteraciones en neuroimagen. No se ha descrito un perfil neuropsicológico específico en los niños y adolescentes con SHCC. Casos clínicos Se presentan tres casos (de edades comprendidas entre 4 y 19 años) con diferente perfil de afectación cognitiva y funcional. Se comparan los perfiles de los tres casos con los hallazgos descritos en la bibliografía sobre neuropsicología en el SHCC. Conclusiones El perfil de afectación funcional en el SHCC es variable: en el caso 1 se describe un grave retraso global en el desarrollo con rasgos autistas y acusadas implicaciones funcionales. En el caso 2, la atrofia bilateral del hipocampo se asocia a déficit en cognición social y alteraciones en funciones ejecutivas con moderada repercusión funcional. El caso 3 muestra dificultades en algunas funciones ejecutivas cognitivas (planificación y fluidez no verbal), pero sin repercusión funcional. La evaluación neuropsicológica puede ayudar en el manejo clínico de estos pacientes determinando y orientando la necesidad de tratamientos rehabilitadores.
Palabras claveEnfermedades rarasEvaluación neuropsicológicaGen PHOX2BNeuropsicología clínica pediátricasíndrome de hipoventilación central congénitaSíndrome de ondina CategoriasTécnicas exploratorias
TEXTO COMPLETO
Introducción
El síndrome de hipoventilación central congénita (SHCC) se caracteriza por la hipoventilación alveolar, hipoxemia e hipercapnia, y la falta de respuesta a estas condiciones durante el sueño y la vigilia, en ausencia de lesiones pulmonares, cardíacas, metabólicas, neuromusculares o en el tronco cerebral, además de síntomas difusos de desregulación del sistema nervioso autónomo [1,2]. Los pacientes no responden a estimulantes respiratorios farmacológicos y es imprescindible la ventilación mecánica [3]. Aunque el perfil de afectación y pronóstico es variable [4], los pacientes tienen dificultades en algunas actividades básicas de la vida diaria, rendimiento académico e interacción social [5], y frecuentemente trastornos de ansiedad y afectivos [6]. El SHCC está causado por una mutación en el gen PHOX2B (paired-like homebox 2B) implicado en el desarrollo embrionario de las células de la cresta neural [1,7]. Dependiendo de la mutación producida (PARM o non-PARM, en sus siglas en inglés), habrá un fenotipo peculiar, con gravedad y sintomatología características [2,8].
La afectación estructural y funcional en el SHCC es mayor cuando la necesidad de soporte ventilatorio es nocturna y diurna [9]. Se ha descrito un adelgazamiento cortical generalizado [10] y, concretamente, reducción de la sustancia gris que afecta a varias áreas cerebrales (corteza prefrontal dorsolateral, occipital, parietal, insular, cerebelar bilateral, en el núcleo caudado y el putamen) [11], así como afectación en la sustancia blanca y conectividad en áreas anteriores y posteriores (reducción de fibras en el cuerpo calloso y proyecciones a las áreas prefrontal, parietal y occipital, el hipocampo y el fórnix, y la corona radiada; y también afectación axonal en áreas del cerebelo y tronco encefálico) [12-14]. Estas alteraciones podrían estar detrás de la afectación motora (problemas de coordinación bimanual, sonrisa unilateral, pérdida de tono muscular diafragmático y ausencia de percepción de disnea), cognitiva y afectiva (déficits visuomotores, afectación en la lectura, atención, motivación, funciones ejecutivas-regulación conductual, conducta social y planificación), y autonómica descrita en pacientes con SHCC [11-13,15].
Las puntuaciones en las medidas cognitivas generales y escalas de desarrollo son de rango amplio (desde extremadamente bajas hasta superiores). Debido a las reducidas muestras, no se puede concluir una relación directa entre el tipo y gravedad de las variantes genotípicas del SHCC y el nivel intelectual general [16,17]. En funciones cognitivas concretas se han descrito alteraciones atencionales, ejecutivas, visuoespaciales, mnésicas (recuerdo demorado) y en el lenguaje expresivo [16,18,19].
Casos clínicos
Se describen tres casos clínicos de diferentes edades y nivel de afectación funcional. En dos de estos casos se aplica un mismo protocolo de evaluación neuropsicológica empleado en el estudio de otras patologías neurológicas [20], que se describe en la tabla; en el primer caso descrito, y debido a la gravedad de las alteraciones cognitivas que presenta, se empleó la escala de desarrollo Merrill-Palmer revisada [21]. Los perfiles neuropsicológicos de los tres pacientes se recogen en las correspondientes figuras 1, 2 y 3. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z. Se establece en Z ≤ –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico. En los tres casos se empleó el Child Behavior Checklist (CBCL) [22] como medida psicopatológica general, y el test de evaluación conductual de la función ejecutiva (BRIEF) [23] como medida de funciones ejecutivas conductuales; el criterio para establecer la presencia de alteraciones es una puntuación Z ≥ 2.
Tabla. Protocolo de evaluación neuropsicológica.
Función
Test
Habilidades cognitivas generales
Cociente intelectual total
Escala de inteligencia de Wechsler, 4.ª ed. (WISC-IV)
Comprensión verbal
Razonamiento perceptivo
Memoria de trabajo
Velocidad de procesamiento
Motor
Rapidez-precisión/mano dominante
Wide Range Assessment of Visual-Motor Abilities (WRAVMA)
Rapidez-precisión/mano no dominante
Coordinación visuomotora
Percepción
Atención visual
Figuras incompletas de la WISC-IV
Cierre gestáltico
Cierre gestáltico del Woodcock-Johnson Psycho-Educational Battery–Revised (WJ-R); Spanish Adaptation
Procesamiento auditivo
Palabras incompletas del Woodcock-Johnson III – Tests of Cognitive Abilities (WJ III COG)
Habilidades no verbales
Orientación de líneas
Test de flechas de la NEPSY, 2.ª ed.
Praxias visuoconstructivas
Test de la figura compleja de Rey
Razonamiento abstracto
Razonamiento abstracto no verbal
Matrices de la WISC-IV
Razonamiento abstracto verbal
Semejanzas de la WISC-IV
Lenguaje
Vocabulario receptivo
Test de vocabulario en imágenes Peabody (PPVT-III)
Comprensión verbal
Comprensión de instrucciones de la NEPSY, 2.ª ed.
Denominación
Vocabulario del Woodcock-Johnson III – Tests of Achievement (WJ III ACH)
Fluidez verbal/fonética
Generación de palabras de la NEPSY, 2.ª ed.
Fluidez verbal/semántica
Velocidad de palabras de la NEPSY, 2.ª ed.
Memoria
Memoria de historias
Recuerdo de historias del WJ III COG
Aprendizaje serial verbal
Test de aprendizaje auditivo verbal (CAVLT-2)
Recuerdo verbal demorado
Aprendizaje serial visual
Test de memoria y aprendizaje (TOMAL)
Recuerdo visual demorado
Atención
Atención focalizada
Búsqueda de símbolos de la WISC-IV
Atención dividida
Test de Stroop
Atención selectiva
Codificación de la WISC-IV
Atención sostenida
Continuous Performance Test–Second Edition (CPT-II)
Funciones ejecutivas
Secuenciación motora
Imitación de movimientos del TOMAL
Control inhibitorio
Inhibición de NEPSY, 2.ª ed.
Fluidez no verbal
Diseño de modelos de la NEPSY, 2.ª ed.
Planificación
Test 1: Children’s Color Trail Test (CCTT)
Flexibilidad
Test 2: Children’s Color Trail Test (CCTT)
Memoria operativa
Letras y números de la WISC-IV
Cognición social
Reconocimiento facial de emociones
Reconocimiento de emociones de la NEPSY, 2.ª ed.
Memoria facial
TOMAL
Teoría de la mente
Teoría de la mente de la NEPSY, 2.ª ed.
Habilidades académicas
Lectura/decodificación
Fluidez lectora del WJ III ACH
Lectura/comprensión
Comprensión de historias del WJ III ACH
Escritura/dictado
WJ III ACH
Aritmética/problemas
Aritmética de la WISC-IV
WISC-IV, CBCL, NEPSY-II, figura compleja de Rey, PPVT-III, TOMAL y test de Stroop: versiones españolas con muestras normativas españolas. BRIEF, WJ-R, WJ III COG, WJ III ACH, WRAVMA, CPT-II y CCTT: adaptaciones españolas con muestra normativa extranjera.
Figura 1. Resultados de la escala Merril-Palmer. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).
Figura 2. Resultados del protocolo de evaluación neuropsicológica aplicada en dos momentos temporales. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).
Figura 3. Resultados del protocolo de evaluación neuropsicológica aplicada en dos momentos temporales. Todas las puntuaciones fueron transformadas en puntuaciones Z (Z = –1,5 como criterio para establecer déficits en el funcionamiento neuropsicológico).
Caso 1
Niño diagnosticado de SHCC variante 20/33 de mutación genética heterocigótica con enfermedad de Hirschsprung asociada (enfermedad de Haddad), precisaba ventilación solamente nocturna a través de traqueotomía desde la etapa perinatal. A los 4 años y 9 meses se le realizó una evaluación neuropsicológica de control. El electroencefalograma hecho a esta edad mostró un trazado lentificado sin evidencia de anomalías epileptiformes, y la resonancia magnética (RM) craneal, una hipoplasia del seno trasverso izquierdo como variante de la normalidad, en ausencia de otras alteraciones estructurales. Los resultados de la evaluación neuropsicológica mostraron alteraciones globales con puntuaciones muy inferiores al rango normativo en todos los índices de las escalas Merrill-Palmer revisadas: cognitivo global, motor, lingüístico, socioemocional y adaptativo. Las escalas CBCL y BRIEF (funcionamiento ejecutivo) reflejaron dificultades en la regulación de conductas (inhibición de impulsos y control emocional, y dificultades en la flexibilidad del foco atencional) y problemas internalizantes (sintomatología ansioso-depresiva). El perfil obtenido en la evaluación neuropsicológica y psicopatológica se encuadró en un retraso global del desarrollo con rasgos de trastorno del espectro autista asociados.
Caso 2
Paciente evaluada a los 10 años en la unidad de neuropsicología por presentar problemas conductuales. Fue diagnosticada de SHCC en el nacimiento (variante PARM 20/27). La paciente precisaba únicamente ventilación nocturna mediante traqueotomía. No tenía otros antecedentes personales o familiares médicos de interés. La menor estaba escolarizada en un centro ordinario, sin ningún tipo de dictamen educativo o adaptación curricular. Los padres informaron de conductas oposicionistas y desafiantes hacia ellos, impulsividad ante su grupo de pares y conductas desinhibidas e inapropiadas en contextos sociales. La RM realizada a esta edad mostró atrofia del hipocampo bilateral, y gliosis y adelgazamiento de las circunvoluciones del hipocampo. La evaluación neuropsicológica mostró un cociente intelectual global dentro de la normalidad (96), con déficits en tareas que requieren cognición social, como el reconocimiento facial de emociones o la teoría de la mente, atención selectiva y funciones ejecutivas (planificación y flexibilidad), denominación, velocidad con la mano dominante y habilidades académicas (lectura y comprensión). Los resultados en la escala de funcionamiento ejecutivo reflejaron problemas en metacognición y supervisión de la conducta, además de dificultades en la regulación del comportamiento (dificultad para inhibir ciertas conductas, alteración en el juicio social y en el reconocimiento de emociones).
Caso 3
Paciente evaluado a los 19 años y diagnosticado de SHCC en el período neonatal, con confirmación de mutación 20/26 del gen PHOX2B. Precisaba ventilación solamente nocturna (portador de traqueotomía) y tenía implantado un marcapasos cardíaco por síncopes previos. Cursaba estudios superiores de un ciclo profesional, con buena adaptación funcional y autonomía para las actividades de la vida diaria. No tenía antecedentes médicos familiares de interés. Los resultados de la evaluación neuropsicológica reflejaron ausencia de deterioro cognitivo y psicopatológico, y obtuvo un cociente intelectual en el rango medio (108). Sólo se registraron dificultades en algunas funciones ejecutivas cognitivas (planificación y fluidez no verbal) sin repercusión funcional. La escala BRIEF y el CBCL Youth Self Report no indicaron alteraciones en el funcionamiento ejecutivo implicado en la regulación del comportamiento, y tampoco alteraciones psicopatológicas clínicamente significativas.
Discusión
Los tres casos descritos reflejan la variabilidad en el nivel de afectación cognitiva y funcional previamente descrita en pacientes con SHCC [19]. En dos de los tres casos descritos encontramos un nivel cognitivo general ajustado a la normalidad, mientras que el paciente de menor edad presentó un retraso global del desarrollo (afectación cognitiva general encontrada por otros autores [17]) y comorbilidad con enfermedad de Hirschsprung, además de rasgos del trastorno del espectro autista y notable afectación funcional. Aunque las puntuaciones en diferentes medidas ejecutivas son bajas en los casos 2 y 3 –tal y como habían descrito otros autores [19,24]–, en el primer caso tienen una repercusión funcional, pero no en el tercero. La RM de la paciente de 10 años mostró daños bilaterales en el hipocampo, previamente informados en otros trabajos [11-13], y que podrían asociarse con problemas en cognición social [24].
Los efectos sobre el desarrollo neurocognitivo del SHCC pueden detectarse precozmente, y por ello las evaluaciones neurocognitivas periódicas deberían incluirse en el cuidado y seguimiento clínico estándar, como recomienda la American Thoraric Society [2], con el objetivo de determinar las posibles necesidades educativas y rehabilitadoras [2,17].
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RESUMEN
Introducción El diagnóstico diferencial de los trastornos que cursan con debilidad de cinturas de inicio en la edad adulta es amplio e incluye enfermedades de neurona motora, unión neuromuscular o músculo. La mutación m.8344A>G del gen MTTK del ADN mitocondrial suele presentarse con afectación de múltiples órganos asociada o no a una debilidad de cinturas. No se han descrito hasta el momento casos de debilidad de cinturas aislada como síntoma de presentación de esta mutación. Caso clínico Varón de 57 años, con clínica aislada de debilidad progresiva de cinturas, de cuatro años de evolución. Hermano de una mujer de 59 años con la misma sintomatología. La biopsia muscular fue decisiva en el diagnóstico y es característica de una miopatía mitocondrial. El análisis genético objetivó la mutación m.8344A>G del gen MTTK del ADN mitocondrial. Conclusiones La mutación 8344A>G del ADN mitocondrial puede cursar con un cuadro aislado de debilidad de cinturas de inicio en el adulto, por lo que debe de formar parte del diagnóstico diferencial de éste.
Palabras claveADN mitocondrialEnfermedades mitocondrialesFenotipoGenotipoMiopatía mitocondrialSíndrome MERRF CategoriasTécnicas exploratorias
TEXTO COMPLETO
Introducción
Las mitocondriopatías son un grupo de enfermedades heterogéneas en las que mutaciones en el ADN mitocondrial (ADNmt) o nuclear provocan una disfunción en la cadena respiratoria mitocondrial. Suelen afectar a múltiples órganos, y los más implicados son los que tienen mayor necesidad energética, como es el músculo esquelético, los riñones, el cerebro o los nervios auditivos u oculares. Los síntomas musculares son muy variados, y la oftalmoparesia o la ptosis son los más característicos [1-4].
Una de las mutaciones responsables de enfermedad mitocondrial es el cambio m.8344A>G del gen MTTK del ADNmt que codifica para el ARN transportador mitocondrial de lisina [5]. Inicialmente se describió como causa de una entidad clínica diferenciada conocida como síndrome de MERRF (myoclonic epilepsy with ragged-red fibers), y se objetivó con posterioridad una gran variabilidad fenotípica [6]. Como otras mitocondriopatías, puede afectar al músculo esquelético y causar una debilidad proximal asociada a otros síntomas musculares o extramusculares, y no se han descrito casos de debilidad de cinturas aislada [7-9].
Se describe el caso de un paciente con una mutación 8344A>G ADNmt que presenta una debilidad de cinturas progresiva como única manifestación clínica de la mutación.
Caso clínico
Varón de 57 años sin antecedentes médicos de interés. Entre los antecedentes familiares destacaba una hermana de 59 años con una debilidad progresiva de cinturas, de unos cinco años de evolución, que había fallecido recientemente por una complicación respiratoria. Sus padres no eran consanguíneos.
Consultó en nuestra unidad en 2016 por un cuadro de debilidad proximal de las extremidades de cuatro años de evolución, que le dificultaba para levantarse de sillas bajas, subir escaleras, lavarse la cabeza o coger objetos de estanterías. No presentaba clínica bulbar, sensitiva, disautonómica, respiratoria o cardiológica. La exploración física mostró una debilidad proximal y simétrica tanto en las extremidades superiores como en inferiores, y la escala MRC para fuerza muscular de deltoides, bíceps, psoas y glúteos fue de 4/5 bilateralmente, lo que provocaba una marcha dandinante. No existía ptosis, debilidad orbicular o facial ni oftalmoparesia. No demostró fatiga. Presentaba niveles de creatincinasa elevados de forma constante (432-1.240 U/L), y el resto de la analítica fue normal. El electromiograma mostraba un patrón miopático, con aumento de la actividad espontánea y potenciales polifásicos de baja amplitud, y los estudios de conducción nerviosa y estimulación repetitiva fueron normales. Se determinó la actividad α-glucosidasa en sangre mediante el test de gota seca, que fue normal. Una resonancia magnética muscular de cuerpo entero mostró en las secuencias T1 una infiltración grasa difusa de la musculatura proximal de los miembros superiores e inferiores sin que se detectase edema en las secuencias STIR (Fig. 1). Se realizó una biopsia de tríceps que demostró aumento en la variabilidad del diámetro de las fibras y abundantes fibras con núcleos internos. La tinción de tricrómico demostró numerosas fibras rojo-rasgadas. Existían depósitos subsarcolémicos de mitocondrias en la tinción de NADH, y se evidenciaron frecuentes fibras COX negativas en la tinción de COMBO. La expresión de distrofina, disferlina, sarcoglucanos y calpaína era normal (Fig. 2). Dado que los datos obtenidos eran sugestivos de una miopatía mitocondrial, se realizó secuenciación completa del ADNmt por secuenciación de nueva generación, y se objetivó la mutación m.8344A>G en el gen MTTK, con una heteroplasmia del 81%. Recibió tratamiento con carnitina y coenzima Q, sin experimentar mejoría. Durante el seguimiento posterior del paciente ha persistido una clínica de debilidad de cinturas aislada, sin otra clínica asociada.
Figura 1. Resonancia magnética muscular de cuerpo entero (secuencias T1): infiltración grasa difusa de la musculatura de la cintura escapular y pélvica, y musculatura proximal de los miembros superiores e inferiores, con preservación de la musculatura craneal y distal de los miembros.
Figura 2. Biopsia de tríceps: a) Variabilidad del diámetro de las fibras, con núcleos centrales (hematoxilina/eosina); b) Fibras rojo rasgadas (tricrómico); c) Depósitos subsarcolémicos de mitocondrias (tinción NADH); d) Frecuentes fibras COX negativas (tinción de COMBO).
Discusión
El diagnóstico diferencial de un paciente con debilidad de cinturas de inicio en la edad adulta y origen neuromuscular es amplio. Puede deberse a alteraciones en el sistema nervioso periférico y ser adquirido o hereditario [10]. Los datos clínicos y el electromiograma permiten diferenciar entre patología de la unión neuromuscular (como la miastenia grave o el síndrome de Lambert-Eaton), del nervio (como la polirradiculopatía desmielinizante inflamatoria crónica) y el músculo. Entre las de origen muscular, se incluyen causas adquiridas, como las miopatías inflamatorias, y hereditarias, como las distrofias musculares. Las mitocondriopatías son una causa menos frecuente. La afectación multiorgánica asociada y la presencia de ptosis y oftalmoparesia suele hacernos pensar en esta causa, que confirmaremos gracias a la biopsia muscular.
La mutación m.8344A>G en el gen MTTK del ADNmt que codifica para el tARN lisina es una de las causas frecuentes de citopatía mitocondrial. Corresponde a un 4% de las mutaciones del ADNmt [5]. Hay pocos estudios de prevalencia, que es de 0-1,5/100.000 habitantes en el norte de Finlandia y de 0,39/100.000 en el norte de Inglaterra [7]. Inicialmente se asoció con el síndrome MERRF, una enfermedad mitocondrial multisistémica, caracterizada por la presencia de mioclonías, epilepsia, ataxia y miopatía mitocondrial con fibras rojo-rasgadas, con un inicio de los síntomas en la infancia o edad adulta temprana [5,7]. Posteriormente, se han descrito diferentes cuadros clínicos producidos por la mutación, como el síndrome de lipomatosis múltiple simétrica, el síndrome de Leigh de inicio en el adulto, la oftalmoplejía externa progresiva y parkinsonismos con respuesta a levodopa [5,9]. Además, los pacientes pueden asociar alteraciones que ponen de manifiesto la implicación multiorgánica de esta mutación, y la prevalencia de éstas es variable según las distintas series. Pueden presentar alteraciones cardíacas (hasta en un 40% de los casos, con miocardiopatía dilatada o síndrome de Wolf-Parkinson-White) [11], insuficiencia respiratoria, alteraciones gastrointestinales, migraña, sordera neurosensorial, atrofia óptica, polineuropatía distal sensitiva, retraso mental, endocrinopatías y acidosis láctica, entre otras [7-9]. También asocian síntomas musculares, y la debilidad proximal de cinturas es la afectación muscular más frecuente (59%), seguida de la intolerancia al ejercicio (44%), creatincinasas elevadas (44%), ptosis (29%) y oftalmoparesia (6%) [8]. Así pues, dentro de la variabilidad fenotípica de la mutación, la debilidad de cinturas suele ir asociada a otra sintomatología que ayuda a orientar el diagnóstico, bien sea muscular (intolerancia al ejercicio con mialgias y calambres, cardiopatía, etc.), o extramuscular (polineuropatía, lipomatosis, endocrinopatías, etc.), y no se han encontrado descritos casos como el nuestro, de debilidad progresiva de cinturas de inicio en la edad adulta y sin otra sintomatología asociada como forma de presentación de esta mutación [7-9,11,12].
En el momento actual, el diagnóstico de los pacientes con miopatías se ha revolucionado con las nuevas técnicas genéticas de secuenciación masiva, como paneles de genes o exomas. Estas técnicas secuencian multitud de genes responsables de enfermedades musculares al unísono y permiten el diagnóstico de un amplio grupo de pacientes. No obstante, estas técnicas no secuencian de forma habitual el ADNmt. El relativo bajo coste de los paneles asociado a la escasa disponibilidad de centros con experiencia en la lectura de biopsias musculares en nuestro país ha llevado a un cambio en el algoritmo diagnóstico en muchos centros [13]. Nuestro caso es un ejemplo de la utilidad de la biopsia muscular en los pacientes con debilidad de cinturas, ya que permite orientar el origen del proceso patológico y realizar las pruebas diagnósticas definitivas.
En conclusión, la mutación m.8344A>G del ADNmt se debe incluir dentro del amplio diagnóstico diferencial de un cuadro de debilidad aislada y progresiva de cinturas de inicio en la edad adulta; la biopsia muscular es de gran ayuda para orientar el diagnóstico. Por otro lado, este caso reafirma la gran heterogeneidad fenotípica de la mutación, que va más allá del síndrome MERRF inicialmente propuesto.
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RESUMEN
Introducción La adrenoleucodistrofia ligada al X (ALD-X) es la enfermedad peroxisómica más frecuente. Se debe a una mutación en el gen ABCD1. La pérdida de la función de ABCD1 provoca una betaoxidación inefectiva de los ácidos grasos de cadena muy larga, lo que provoca la acumulación de estos ácidos grasos. La alteración típica en la neuroimagen en la forma cerebral es la desmielinización periventricular simétrica y de localización posterior. Caso clínico Niño de 10 años, con hemiparesia espástica derecha y deterioro cognitivo subagudo. La resonancia magnética cerebral mostró afectación asimétrica de la sustancia blanca en la región frontoparietotemporal izquierda, y en la tomografía axial computarizada se visualizaban calcificaciones. Se confirmó ALD-X mediante la elevación de los niveles de ácidos grasos de cadena muy larga, y se encontró una variante patogénica en el gen ABCD1. Conclusiones La desmielinización asimétrica con calcificaciones raramente se ha descrito en la ALD-X, y estos hallazgos podrían retrasar el diagnóstico. Esta presentación excepcional se debería considerar siempre en niños con inicio subagudo de síntomas motores y regresión cognitiva o del comportamiento.
Palabras claveAdrenoleucodistrofiaALD-XCalcificacionesDesmielinización asimétricaHemiparesia CategoriasNervios periféricos, unión neuromuscular y músculo
TEXTO COMPLETO
Introducción
La adrenoleucodistrofia ligada al X (ALD-X) la causa la disfunción de una proteína transmembrana peroxisómica, la proteína de la adrenoleucodistrofia, la codifica el gen ABCD1 (mapeado en Xq28) y actúa permitiendo el flujo transmembrana de los ácidos grasos de cadena muy larga (AGCML) –a partir de 22 carbonos– del citosol al peroxisoma [1,2]. La disfunción de dicha proteína provoca la acumulación de AGCML en plasma y tejidos. Tal acumulación aumenta el estrés oxidativo, que genera enfermedad inflamatoria en conjunto con el ambiente y factores epigenéticos. Estos medidores inflamatorios provocan pérdida generalizada de la función peroxisómica que genera pérdida celular y enfermedad inflamatoria desmielinizante progresiva [3]. Se han descrito varios subtipos de esta enfermedad, pero la ALD-X cerebral de inicio infantil tiene el peor pronóstico neurológico [4]. La disfunción de la glándula adrenal se puede presentar en algunos casos [5,6]. La ALD-X usualmente presenta desmielinización simétrica, periventricular parietooccipital, pero de manera ocasional se ha descrito una afectación asimétrica [5,7]. El tratamiento (trasplante de médula ósea o terapia génica) es más efectivo en las etapas clínicas y radiológicas tempranas, por lo que un diagnóstico temprano resulta de vital importancia [8,9].
Se describe el caso de un niño que consultó por regresión cognitiva subaguda y hemiparesia espástica derecha. Su resonancia magnética cerebral mostró un patrón asimétrico, con desmielinización de la sustancia blanca del hemisferio izquierdo y calcificaciones. Esta presentación atípica hizo plantear otras hipótesis diagnósticas. Nuestro objetivo es enfatizar esta presentación excepcional de la enfermedad para evitar retrasos en el diagnóstico y manejo apropiado.
Caso clínico
Niño de 10 años, previamente sano, que consultó al servicio de urgencias por una clínica de 10 días de hemiparesia derecha y deterioro cognitivo subagudo de aproximadamente seis meses de evolución. Los antecedentes familiares fueron negativos para enfermedad neurológica o psiquiátrica. El embarazo, el período perinatal y los hitos del desarrollo fueron normales, y tenía un rendimiento escolar excelente previo. En los últimos ocho meses, las maestras comenzaron a notar que se volvió distraído e inatento, y comenzó a perder aprendizajes previamente adquiridos. Dos semanas antes de la admisión, los padres notaron debilidad en la extremidad superior derecha, y dos días antes de su ingreso en nuestro centro, el niño comenzó con marcha inestable. No referían historia reciente de fiebre, infección o traumatismo. El examen neurológico reveló un niño alerta y orientado, pero inatento y con disartria leve. Además, presentaba debilidad, hiperreflexia e hipertonía en el hemicuerpo derecho, así como clono y Babinski derechos. Los reflejos osteotendinosos izquierdos eran normales. Los exámenes básicos de laboratorio fueron normales (hemograma completo, función renal y hepática, glucemia y electrólitos). La tomografía axial computarizada del cerebro mostró una lesión hipodensa de sustancia blanca frontoparietotemporal izquierda que involucraba la cápsula interna izquierda y calcificaciones del centro semioval izquierdo (Fig. 1). La resonancia magnética (RM) cerebral reveló una lesión extensa hiperintensa en T2 y FLAIR en la región frontoparietotemporal izquierda con captación de medio de contraste de forma periférica y extensión a través del esplenio del cuerpo calloso al lado derecho. El tracto corticoespinal estaba afectado de manera bilateral, así como la cápsula externa (Fig. 1). La RM medular resultó normal.
Figura 1. a) Tomografía axial computarizada cerebral sin contraste, realizada en la fase aguda, que reveló calcificaciones en la región periatrial izquierda (flecha); se observa asimismo una hipodensidad anormal en la cápsula interna izquierda y en la sustancia blanca periventricular. Una hipodensidad más sutil se evidencia en la región periatrial contralateral y en el brazo posterior de la cápsula interna; b) Los rayos X de alta resolución del espécimen post mortem muestran las calcificaciones punctatas que siguen una distribución radial; c) Resonancia magnética cerebral FSE T2 axial, donde se evidencia una señal extensa anormal T2 en la cápsula interna, el tálamo y la sustancia blanca periatrial temporal. El brazo posterior de la cápsula interna derecha también está afectado; d) T2 FLAIR coronal que muestra aumento de la señal T2 periventricular y de la sustancia blanca de las regiones parietal y temporal. Se evidencia también un aumento de la señal T2 en el esplenio y la sustancia blanca periatrial derecha; e) SPGR axial T1 poscontraste que revela reforzamiento lineal periférico (flecha).
Teniendo en cuenta el curso subagudo de los síntomas cognitivos y motores, el sexo masculino del paciente y la hiperpigmentacion cutánea observada en la exploración, se consideró como hipótesis diagnóstica un proceso progresivo desmielinizante como la ALD-X. Sin embargo, las calcificaciones y la distribución asimétrica de las lesiones de la sustancia blanca no eran típicas de la enfermedad y en la bibliografía existen pocos casos comunicados de ALD-X asimétrica.
El cortisol basal era menor de 28 nmol/L (normal: 339-980 nmol/L), y los niveles plasmáticos de AGCML eran: C22:0, 44 µmol/L (normal: 37-62 µmol/L); C24:0, 72 µmol/L (normal: 30-63 µmol/L); y C26:0, 2,94 µmol/L (normal: 0,37-0,75 µmol/L). Las ratios de C24/C22 y C26/C22 estaban significativamente elevadas: 1,63 (normal: 0-1,39) y 0,07 (normal: 0-0,02), respectivamente. Este perfil bioquímico anormal de AGCML es compatible con el diagnóstico de ALD-X.
Posteriormente se solicitaron los siguientes estudios: la valoración neuropsicológica reveló un cociente intelectual global de 64. Los potenciales evocados visuales mostraron respuestas pobremente estructuradas en el ojo izquierdo y retraso en la conducción en el ojo derecho; los potenciales evocados auditivos del tronco mostraron una afectación central bilateral, mayor en el lado izquierdo; y, por último, las neurografías revelaron una alteración axonal bilateral. El análisis genético confirmó una variante patógena en heterocigosis en el gen ABCD1 (NM_00033.3;c.454C>T, p.Arg152Cys). El estudio de segregación familiar confirmó que la madre era portadora de la misma mutación.
Se inició tratamiento de la insuficiencia suprarrenal con 10 mg/m2/día de hidrocortisona oral. Se utilizó la escala de Loes para valorar la extensión de las lesiones en la neuroimagen, que fue de 11 puntos, lo cual se consideró límite superior para el trasplante de médula ósea. Un mes después recibió un trasplante de médula ósea alogénico de donante emparentado (su padre). Desgraciadamente, seis meses después del trasplante presentó enfermedad de injerto frente a huésped con afección hepática, cutánea y anemia hemolítica grave refractaria. Padeció un deterioro motor y cognitivo muy grave, pasó a estar encamado y perdió el lenguaje expresivo. Se manejó en conjunto con cuidados paliativos y murió ocho meses después del trasplante. Los hallazgos neuropatológicos se caracterizaron por atrofia cerebral leve y una corteza macroscópicamente intacta. Los rayos X de alta resolución del espécimen post mortem mostraron calcificaciones punctatas con una distribución radial (Fig. 1). La sustancia blanca (principalmente involucradas las áreas frontoparietotemporales izquierdas), en los cortes coronales, estaba reemplazada por un tejido suave, de color amarillento. En el estudio microscópico se observó degeneración marcada de la sustancia blanca, con lesiones desmielinizantes confluentes. Las lesiones tenían varios grados de evolución: las predominantes estaban constituidas por infiltrados densos de macrófagos (algunos con apariencia espumosa) y astrocitos hipertróficos. En otras áreas, las lesiones mostraron una malla de fibrillas de glía, con astrocitos dispersos, ausencia de axones y mielina, y presencia de macrófagos. En la periferia de la lesión existía un infiltrado denso de macrófagos destruyendo la mielina y muchos astrocitos reactivos. En estas áreas estaba presente un infiltrado inflamatorio perivascular de linfocitos T y macrófagos, con inclusiones positivas para el ácido peryódico de Schiff (indicativas de lesiones). También se detectaron calcificaciones distróficas con cuerpos de psamoma en diferentes áreas, pero predominantemente dispuestas en la porción profunda de la sustancia blanca. Las calcificaciones se observaron aisladas o confluentes en grupos (Fig. 2). Se observó también calcificación aislada de la pared de los capilares cerebrales.
Figura 2. a) Tinción de hematoxilina-eosina (10×): infiltrados inflamatorios densos en la sustancia blanca y espacios perivasculares con pocas células T y macrófagos; b) Inmunohistoquímica CD68; c) Inmunohistoquímica PGFA (20×): macrófagos reactivos infiltrados y astrocitos hipertróficos en un área desmielinizada; d) Tinción von Kossa (20×): gran cantidad de depósito de calcio (color negro) en la sustancia blanca; las microcalcificaciones están en grupos o aisladas (flechas); e) Tinción con ácido peryódico de Schiff (40×): macrófagos que contienen inclusiones granulares positivas para el ácido peryódico de Schiff; f) Tinción de hematoxilina-eosina (40×).
Discusión
Los síntomas iniciales observados en la ALD-X son muy variables, y el deterioro cognitivo o de conducta en ocasiones es difícil de detectar en el inicio. Nuestro paciente se presentó con una hemiparesia derecha aguda y un deterioro cognitivo subagudo. La hemiparesia, debida a una afectación precoz del tracto corticoespinal contralateral, no es una manifestación típica en el inicio, lo cual, junto con otros signos atípicos, puede llevar a un retraso en obtener el diagnóstico [5].
Las características radiológicas típicas en la forma cerebral infantil de la ALD-X se han descrito como desmielinización de la sustancia blanca occipital bilateral que se extiende a través del esplenio del cuerpo calloso y progresivamente afecta a regiones externas y anteriores, lo que le confiere un aspecto ‘en alas de mariposa’ en la RM cerebral [5,10,11]. También se ha descrito que los pacientes que muestran realce de las lesiones con contraste padecen una progresión más rápida respecto a los que no lo presentan [12]. Este patrón de progresión se observa en un 80% de los casos [13,14]. Un patrón asimétrico/atípico (con afectación predominantemente anterior) se observa en un 5-20% de los casos, y ocasiona un potencial retraso del diagnóstico [5,7,13,15]. Nuestro paciente mostraba un patrón asimétrico, con desmielinización difusa de la sustancia blanca en los lóbulos frontal, parietal y temporal del lado izquierdo, junto con afectación del tracto corticoespinal y del esplenio del cuerpo calloso. No mostraba efecto masa ni afectación de núcleos de la base. A diferencia de otros casos, también mostraba microcalcificaciones en la sustancia blanca profunda del hemisferio izquierdo (Fig. 1). Dichos hallazgos llevaron a considerar otras entidades, como gliomatosis cerebrii y vasculitis del sistema nervioso central, pero se descartaron al objetivar la insuficiencia suprarrenal, la alteración cognitiva subaguda y la elevación característica de los AGCML, que en conjunto apoyaban el diagnóstico de ALD-X.
El trasplante de médula ósea es el único tratamiento eficaz en estadios iniciales de la enfermedad, pero tiene una elevada tasa de morbimortalidad, como sucedió con nuestro paciente [8]. La tasa estimada de supervivencia a los cinco años con una puntuación en la escala de Loes < 10 es del 89%, mientras que en pacientes con una puntuación en la escala de Loes > 10 (como este caso) se sitúa en un 60% [9]. Tras el trasplante, el paciente mostró una evidente mejoría en conducta y rendimiento cognitivo durante algunos meses. A pesar de ello, posteriormente presentó complicaciones postrasplante, junto con una progresión clínica y radiológica de la enfermedad, que afectaron significativamente a su calidad de vida.
El examen histológico mostró depósitos de calcio ampliamente distribuidos en toda la sustancia blanca, con mayor afectación del hemisferio izquierdo. Habitualmente, los depósitos de calcio se pueden observar en estadios avanzados de la enfermedad [16], pero en nuestro caso su presencia se relacionaba con las áreas de desmielinización activa, con presencia de macrófagos esponjosos y astrocitos reactivos.
Como describimos en este paciente y vimos en lo revisado en la bibliografía, los síntomas clínicos, así como los hallazgos en la RM cerebral, pueden ser muy variables en la ALD-X. Recomendamos determinar el perfil de AGCML en todo varón con deterioro conductual, motor o cognitivo y alteraciones inespecíficas de la sustancia blanca en la RM cerebral, incluso si se evidencian calcificaciones. Un diagnóstico temprano en la ALD-X es extremadamente importante, dado que un tratamiento precoz tiene un claro impacto en su eficacia y en el pronóstico de la enfermedad. También se debería considerar la inclusión de esta enfermedad en los programas de cribado metabólico neonatal.
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RESUMEN
Introducción La lacosamida es un fármaco antiepiléptico cuyo mecanismo de acción exacto se desconoce. Actúa aumentando la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje de las membranas celulares. Indicado en el tratamiento de crisis focales con o sin generalización secundaria, ocasionalmente se emplea como tratamiento coadyuvante en el dolor neuropático. Aunque los efectos adversos más frecuentes son leves (mareo, diplopía, visión borrosa, cefalea, temblor
), se han descrito taquiarritmias supraventriculares, cambios en la repolarización, bloqueos auriculoventriculares e incluso parada cardíaca o muerte súbita. Caso clínico Varón de 74 años, diagnosticado de neuralgia del trigémino clásica en tratamiento con 200 mg/12 h de carbamacepina, que acude por reagudización del dolor en el territorio trigeminal V1-V2. El sexto día de ingreso, tras ajustar el tratamiento con carbamacepina en pauta descendente, 400 mg/24 h de eslicarbacepina y 100 mg/12 h de lacosamida intravenosa, presenta bloqueo auriculoventricular completo con bradicardia extrema que precisa la implantación de un marcapasos definitivo. Conclusiones El bloqueo de canales de sodio dependientes del voltaje afecta predominantemente al tejido cardíaco no sinusal. Una alteración en el nodo auriculoventricular o infrahisiano es más congruente con su mecanismo de acción. Existen más casos comunicados de bloqueo auriculoventricular en este tipo de politerapia. Se recomienda precaución en el uso concomitante de fármacos antiepilépticos, sobre todo entre los que prolonguen el intervalo PR, así como su contraindicación en pacientes con antecedentes de bloqueo auriculoventricular, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. Antes de su inicio, se aconseja realizar un electrocardiograma basal y monitorización electrocardiográfica regular durante las primeras semanas.
Palabras claveBloqueo auriculoventricularCanales de sodio dependientes del voltajeDolor neuropáticoEfectos adversosFármacos antiepilépticoslacosamida CategoriasDolorEpilepsias y síndromes epilépticos
TEXTO COMPLETO
Introducción
La lacosamida es un fármaco antiepiléptico (FAE)convulsionante aprobado en 2008 por la Food and Drug Administration y la Agencia Europea del Medicamento, eficaz para el tratamiento de crisis parciales con o sin generalización secundaria. El mecanismo de acción exacto es desconocido. Su perfil es similar a otros FAE no inductores enzimáticos, como la carbamacepina, la lamotrigina y la fenitoína. Aumenta de forma selectiva la inactivación lenta de los canales de sodio dependientes del voltaje, y produce la estabilización de las membranas neuronales hiperexcitables [1]. Su perfil farmacocinético de elevada biodisponibilidad oral y semivida de 13 horas permite su dosificación dos veces al día separadas por un intervalo de 12 horas.
Se define el dolor neuropático como el causado o iniciado por una lesión o disfunción del sistema nervioso. Es espontáneo y persiste aun cuando no haya noxa o inflamación. Los nociceptores encargados de su transmisión tienen un umbral de estimulación elevado, a diferencia de los correspondientes a otro tipo de sensibilidad.
La especificidad de los nociceptores se establece por la expresión en sus membranas de canales iónicos, preparados para responder sólo a estímulos determinados (mecánicos, térmicos o químicos). Cada uno de ellos posee diferentes combinaciones de canales. Entre ellos destacan: canales permeables a diferentes iones, entre ellos el calcio, canales de sodio dependientes del voltaje sensibles o resistentes a la tetrodotoxina –cuya despolarización provoca el potencial de acción–, canales de potasio, de calcio dependientes del voltaje y otros varios [2].
Debido a su alta complejidad, su tratamiento sigue siendo controvertido. Las últimas guías de práctica clínica [3] señalan que los antidepresivos tricíclicos, duales y neuromoduladores, como la gabapentina/pregabalina, constituyen la primera línea en el tratamiento del dolor neuropático. El tramadol, apósitos de lidocaína al 5% y parches de capsaicina al 8% son fármacos de segunda línea, mientras que encontraríamos los opioides como tercera línea. Existen otros FAE que no tienen indicación en el dolor neuropático por las agencias reguladoras (lamotrigina o lacosamida); no obstante, en ocasiones se utilizan de forma concomitante para potenciar o crear un efecto sinérgico con otros tratamientos. Por otro lado, la carbamacepina es el tratamiento de elección en la neuralgia del trigémino clásica y del glosofaríngeo [4].
El objetivo de este trabajo es exponer el caso de un paciente en tratamiento con lacosamida y otros FAE de forma coadyuvante como tratamiento del dolor neuropático, que sufrió un bloqueo auriculoventricular de alto grado y un paro cardíaco, con la intención de contribuir a su vigilancia poscomercialización.
Caso clínico
Varón de 74 años, sin alergias medicamentosas conocidas y antecedentes de neuralgia del trigémino clásica, hipertensión arterial, dislipidemia y hemocromatosis, en tratamiento habitual con carbamacepina 200 mg/12 h y enalapril 5 mg/12 h.
Acude a urgencias por reagudización del dolor en el territorio V1 y V2 del trigémino, de características similares a episodios previos. Se inicia tratamiento con eslicarbacepina como sustituto de la carbamacepina al no tolerar dosis altas de esta última, y se realiza un bloqueo anestésico del nervio supraorbitario, lagrimal y nasociliar. Al mejorar de forma parcial, se decide el ingreso hospitalario y tratamiento endovenoso con lacosamida.
La exploración neurológica fue anodina y la analítica no mostró alteraciones significativas. El electrocardiograma basal, aunque con un intervalo PR límite, no presentaba alteraciones (Fig. 1).
Figura 1. Electrocardiograma basal del paciente. Se observa ritmo sinusal, con bloqueo de la rama derecha. PR límite.
Durante los siguientes días, el paciente mejoró con terapia combinada de lacosamida 100 mg/12 h, carbamacepina 200 mg/24 h (pauta descendente para su retirada posterior) y eslicarbacepina 400 mg/24 h en una dosis única nocturna.
En el sexto día de ingreso, el paciente presentó pérdida de conciencia con recuperación posterior secundaria a bradicardia extrema y, posteriormente, parada cardiorrespiratoria. En el trazado electrocardiográfico se objetivó un bloqueo de alto grado/tercer grado (Figs. 2 y 3).
Figura 2. Trazado electrocardiográfico del paciente previo a la parada cardiorrespiratoria. Bloqueo auriculoventricular de alto grado frente a tercer grado.
Figura 3. Electrocardiograma previo a la parada cardiorrespiratoria. Bloqueo auriculoventricular de alto grado frente a tercer grado. Intervalo PR de 300 ms con ritmo de escape ventricular a 30 latidos/min.
Tras maniobras de reanimación básica y avanzada, y con el diagnóstico de bloqueo auriculoventricular completo, ingresó en la unidad de cuidados intensivos, donde se le implantó un marcapasos externo y, posteriormente, un marcapasos definitivo.
Discusión
De acuerdo con la Guía oficial de práctica clínica en cefaleas [3], la carbamacepina es el único fármaco evaluado en un amplio número de pacientes y en ensayos aleatorizados y controlados con placebo, y es el tratamiento de elección en el manejo terapéutico de la neuralgia del trigémino (nivel de evidencia I, grado de recomendación A). Como alternativa o tratamiento coadyuvante se pueden plantear otras opciones, como baclofeno en dosis de 30-80 mg/día (nivel de evidencia II, grado de recomendación B), gabapentina en una dosis mínima de 900 mg/día (nivel de evidencia IV, grado de recomendación C) y lamotrigina en dosis de mantenimiento de 400 mg/día (nivel de evidencia IV, grado de recomendación C). La fenitoína, el clonacepam, el ácido valproico sódico, la lidocaína, la amitriptilina y la clomipramina pueden también ser eficaces en el tratamiento de la neuralgia del trigémino (nivel de evidencia IV, grado de recomendación C). En este caso, el dolor era tan invalidante que se eligió la lacosamida por su presentación endovenosa, más rápida que el teórico escalado vía oral de las opciones anteriores. Por otro lado, la lacosamida ha demostrado ser eficaz en la neuralgia del trigémino refractaria [5-9].
Como se ha mencionado, el bloqueo de canales de sodio dependientes del voltaje afecta predominantemente al tejido cardíaco no sinusal. Por ello, una alteración en el nodo auriculoventricular o infrahisiano es más congruente con su mecanismo de acción.
Tratando de responder a por qué usamos algunos de estos fármacos incluso fuera de indicación, debemos considerar que la prevalencia de este tipo de dolor (neuralgia postherpética, polineuropatía diabética, neuralgia del trigémino, occipital o lumborradicular) refractario a los tratamientos habituales es del 1,5% de la población, y hasta un 50% de los pacientes no responde al tratamiento prescrito.
Es en estos casos en que se plantea el inicio de tratamientos con FAE cuya indicación no está todavía estipulada por las agencias reguladoras (lamotrigina, topiramato u oxcarbacepina). En algunos estudios [5,6,10] se concluyó que la lacosamida es una opción terapéutica eficaz para el tratamiento de dolor neuropático de distintas etiologías en pacientes que no responden o toleran el tratamiento convencional, en dosis de 200 mg/día y con un rápido control de la sintomatología por vía endovenosa. No obstante, se trata de estudios observacionales con un grado de evidencia cuestionable.
Entre sus efectos adversos más frecuentes destacan el mareo (el más frecuente), los de carácter gastrointestinal, diplopía, visión borrosa, cefalea y temblor, todos ellos dependientes de la dosis, a excepción de la cefalea.
Uno de los aspectos más preocupantes es el efecto de estos fármacos sobre los factores de riesgo cardiovascular [11]. En relación con cambios en el electrocardiograma, se han demostrado pequeños cambios en la frecuencia cardíaca, el intervalo QTc o la duración del QRS entre el grupo placebo y el tratado con lacosamida.
En cuanto al aumento en el intervalo PR (al final del período de mantenimiento y de manera dependiente de la dosis), existe mayor controversia: unos estudios no evidencian una repercusión clínica significativa [12-15] y otros describen un incremento del intervalo PR dependiente de la dosis con bloqueo auriculoventricular de primer y segundo grado, parada cardíaca y muerte súbita [16-18].
Se ha relacionado la administración de lacosamida con pausas sinusales y ritmo de escape supra o ventricular, con bradicardia sinusal en torno a 35 latidos/min, cediendo dichos episodios (con monitorización mediante electrocardiograma) al retirarla. En algunos casos, el paciente era tratado de forma concomitante con carbamacepina y se producía un efecto sinérgico en el bloqueo de canales de sodio en tejidos cardíacos (no sinusales). Este mismo efecto se ha objetivado tras una intoxicación por 800 mg/día de lacosamida [17]. Se han notificado también casos de fibrilación o flutter auricular, así como bloqueo auriculoventricular de segundo grado con dosis relativamente altas de lacosamida (600 mg/día).
Según la ficha técnica [12], la lacosamida está contraindicada en pacientes con hipersensibilidad al principio activo o a alguno de sus excipientes, y en pacientes con bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado conocidos. Por tanto, se debe tener especial precaución en pacientes con cardiopatía isquémica, insuficiencia cardíaca o alteraciones del ritmo cardíaco, o en su uso concomitante con FAE que aumenten el intervalo PR (carbamacepina, lamotrigina, eslicarbacepina y pregabalina) o antiarrítmicos de clase I.
Por otro lado, se ha notificado un caso con bloqueo auriculoventricular relacionado con crisis epilépticas generalizadas [19]: un paciente de 56 años, con epilepsia refractaria en tratamiento con topiramato, vigabatrina y oxcarbacepina, electrocardiograma basal y Holter 24 horas normales mostró un bloqueo auriculoventricular de 24-23 s durante la fase postictal de dos episodios consecutivos. Posteriormente se le implantó un marcapasos definitivo. En este caso, el paciente estaba desprovisto de medicación antiepiléptica, por lo que se descartó que fuera un evento secundario a fármacos.
Asimismo, durante las crisis existe un aumento de actividad vagal que puede repercutir sobre el nodo sinusal y el nodo auriculoventricular, produciendo bradiarritmias o depresión del segmento ST. También se ha postulado que este tipo de eventos pueden aparecer o incluso justificar la muerte súbita e inesperada en la epilepsia [20].
Posiblemente, serían diagnósticos diferenciales que habría que tener en cuenta en nuestro caso, aunque, a priori, no sería nuestra primera sospecha diagnóstica.
En conclusión, recomendamos precaución con el uso concomitante de FAE, especialmente los que prolonguen el intervalo PR, así como su contraindicación en pacientes con antecedentes de bloqueo auriculoventricular, cardiopatía isquémica o insuficiencia cardíaca. Antes de introducir este tipo de fármacos, se debería realizar un electrocardiograma basal y monitorización electrocardiográfica de forma regular al menos las primeras semanas.
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RESUMEN
Introducción El síndrome del cóndilo occipital consiste en la presencia de cefalea occipital unilateral que empeora con los movimientos cefálicos y se acompaña de parálisis del XII par ipsilateral. La infiltración de la base del cráneo por metástasis óseas se encuentra entre sus etiologías, especialmente las que afectan por infiltración al nervio hipogloso en su paso a través del canal óseo. Casos clínicos Se presentan dos casos clínicos de síndrome del cóndilo occipital secundario a un hepatocarcinoma metastásico. El primero, un varón de 52 años con cirrosis hepática secundaria a hepatopatía por virus de la hepatitis C, con síndrome del cóndilo occipital como síntoma inicial en un hepatocarcinoma diseminado; y el segundo, un varón de 56 años, tras recidiva de un hepatocarcinoma después de un trasplante hepático, a pesar de no cumplir los criterios de Milán. Conclusión El síndrome del cóndilo occipital es un síntoma de alarma y requiere realizar un estudio completo mediante pruebas de imagen, puesto que puede ser la primera manifestación de un hepatocarcinoma oculto.
Palabras claveBase del cráneoCarcinoma hepatocelular metastásicoCefalea occipitalHepatocarcinomaParesia del hipoglosoSíndrome del cóndilo occipital
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Introducción
El síndrome del cóndilo occipital se caracteriza por la presencia de cefalea occipital unilateral y continua, que frecuentemente puede empeorar y exacerbarse con los movimientos cefálicos, y cuyo único hallazgo en la exploración suele limitarse a paresia del nervio hipogloso ipsilateral y, con mayor frecuencia, leve dolor en la palpación en la región mastoidea [1]. Existen múltiples etiologías que pueden provocar este síndrome, entre las que se incluyen la infiltración por metástasis de diversos tumores sólidos, neoplasias hematológicas, tuberculosis u otras etiologías inflamatorias [2]. Se presentan dos casos de síndrome del cóndilo occipital secundarios a infiltración metastásica por carcinoma hepatocelular.
Casos clínicos
Caso 1
Varón de 52 años con antecedentes de hipertensión arterial, dislipidemia, exadicto a drogas por vía parenteral, infección por el virus de la inmunodeficiencia humana en estadio B3 con buen control de la enfermedad (linfocitos CD4 1.290/mm3 y carga viral indetectable) y hepatopatía crónica por virus de la hepatitis C, con datos de hipertensión portal y descompensaciones hidrópicas de repetición, en respuesta viral sostenida tras el tratamiento con interferón α y ribavirina. Acudió a consultas externas de neurología por cefalea hemicraneal izquierda progresiva de siete meses de evolución, de predominio en la región occipital, continua, que le impedía el descanso nocturno, no acompañada de náuseas, vómitos u otra sintomatología. En la exploración general no se objetivaron hallazgos de interés, y en la exploración neurológica se observó paresia del nervio hipogloso izquierdo. Durante el seguimiento, el paciente presentó empeoramiento neurológico con desarrollo de inestabilidad en la marcha y lateropulsión hacia la izquierda.
En la tomografía computarizada (Fig. 1) y la resonancia magnética craneal (Fig. 2) se objetivó lesión osteolítica en el cóndilo occipital y el peñasco izquierdo, con extensión al canal raquídeo (hasta C3), el espacio retrofaríngeo, el cavum de Meckel y el IV ventrículo, con trombosis asociada del seno sigmoide izquierdo y la vena yugular interna izquierda. El estudio con tomografía computarizada toracoabdominal (Fig. 3) demostró hallazgos compatibles con cirrosis hepática y nódulos múltiples hepáticos sugerentes de hepatocarcinoma multicéntrico, además de trombosis de la vena porta y nódulos sólidos pulmonares múltiples. El estudio de anatomía patológica mediante punción-aspiración con aguja fina de las lesiones hepáticas y la biopsia occipital izquierda confirmó el diagnóstico de carcinoma hepatocelular en estadio IV. El paciente presentó mejoría parcial de la cefalea mediante tratamiento corticoide (dexametasona 4 mg/24 h). Se inició tratamiento con sorafenib y radioterapia paliativa (10 sesiones de 3 Gy cada una). Sin embargo, falleció dos semanas después del inicio del tratamiento.
Figura 1. Tomografía computarizada craneal sin y con contraste: lesión osteolítica en el peñasco izquierdo, con realce tras la administración de contraste, que infiltra gran parte del componente óseo del peñasco, con componente de masa de partes blandas que se extiende hacia el foramen magno.
Figura 2. Resonancia magnética craneal, secuencia en T1 con gadolinio, en planos axial y sagital: masa radicada en el peñasco izquierdo con extensión hacia la base del cráneo, el occipital izquierdo y el agujero magno, que llega probablemente a infiltrar la masa lateral izquierda del atlas, la parte del arco anterior en su mitad izquierda, el agujero vertebral y la propia arteria vertebral. En su extensión afecta por infiltración al orificio de salida del XII par craneal.
Figura 3. Tomografía computarizada abdominal con contraste: parénquima hepático con cambios sugerentes de cirrosis hepática. Se observan múltiples nódulos con captación de contraste compatibles con diagnóstico de hepatocarcinoma multicéntrico.
Caso 2
Varón de 56 años, con antecedentes de tabaquismo, enolismo crónico y hepatopatía crónica por virus de la hepatitis B. Diagnosticado de carcinoma hepatocelular, se sometió a trasplante hepático en otro país 10 meses antes, a pesar de exceder los criterios de Milán por presencia de múltiples nódulos hepáticos. Estaba en tratamiento con tacrolimús, micofenolato de mofetilo y lamivudina. Ingresó en neurología por un cuadro de cefalea opresiva occipitotemporal izquierda de dos semanas de evolución, que empeoraba con la palpación de la región mastoidea y que se acompañaba de alteración en la articulación del habla y movilidad lingual. En la exploración neurológica se objetivó paresia del XII par izquierdo, todo ello compatible con el diagnóstico de síndrome del cóndilo occipital.
Se completó estudio con tomografía computarizada y resonancia magnética craneal, que demostraron lesión infiltrativa en el clivus con extensión al cóndilo occipital izquierdo y afectación del conducto hipogloso y el agujero yugular, sugerente de metástasis de carcinoma hepatocelular, por lo que se inició tratamiento con sorafenib. El paciente continuó con empeoramiento clínico, y en la gammagrafía ósea se objetivaron múltiples lesiones sobreañadidas, localizadas en la región supraorbitaria izquierda, la cresta ilíaca izquierda, la rama isquiopúbica y la primera costilla derecha. Ante la persistencia de la clínica de cefalea y paresia del XII par, se realizó tratamiento con corticoides y radioterapia en la lesión occipital (10 sesiones de 3 Gy cada una), con buena respuesta inicial.
Un mes después, el paciente presentó empeoramiento de la cefalea y diplopía, con paresia del IV par derecho, por lo que precisó nuevo ingreso. En una nueva tomografía computarizada craneal se objetivaron tres nuevas lesiones en la región orbitaria bilateral con infiltración de las partes blandas y extensión intracraneal e intraorbitaria. Se inició radioterapia paliativa (cinco sesiones de 4 Gy) y tratamiento paliativo domiciliario. El paciente falleció a los nueve meses del inicio de la clínica.
Discusión
El síndrome del cóndilo occipital es uno de los cinco síndromes clínicos descritos por Greenberg en 1981 que se pueden producir por infiltración metastásica de la base del cráneo. Sus características clínicas y, concretamente, la afectación del XII par se deben a la compresión o infiltración en su trayecto, especialmente en el canal del hipogloso (por el cual discurre dicho nervio en su salida a través de la base del cráneo en dirección al cuello) [1,3].
Se han descrito múltiples causas que pueden explicar este síndrome, entre las que se incluyen la infiltración por metástasis de diversos tumores sólidos, como tumores de mama, pulmonares, próstata, faríngeos y gastrointestinales (colón y recto), así como tumores hematológicos, como linfomas [2]. En este artículo se describen dos casos secundarios a carcinoma hepatocelular, que cuenta con un moderado tropismo óseo y afecta raramente a la región craneal [4]. El diagnóstico de síndrome del cóndilo occipital secundario a infiltración metastásica es frecuente que se retrase en el tiempo [3], ya que la cefalea suele preceder a la paresia del nervio hipogloso y, en ocasiones, la primera tomografía computarizada craneal puede ser normal (o sólo presentar cambios sutiles en la arquitectura ósea). El estudio del líquido cefalorraquídeo habitualmente también es normal [2,3]. Además, se han descrito casos que cursan exclusivamente con cefalea occipital rebelde al tratamiento por metástasis del hepatocarcinoma a otras regiones, como la columna cervical [5]. Nuestra experiencia sugiere que en pacientes que se presenten con clínica de síndrome del cóndilo occipital, aparte del estudio de neuroimagen, se deben realizar estudios de imagen hepáticos, especialmente en pacientes con historia de hepatopatía crónica como factor de riesgo para el desarrollo de carcinoma hepatocelular. El tratamiento se basa en analgesia como tratamiento sintomático, corticoides y radioterapia local en los casos en los que no se consiga un control adecuado del dolor. Además, se debe realizar tratamiento dirigido del carcinoma hepatocelular cuando sea posible [6].
Bibliografía
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↵ 3. Rodríguez-Pardo J, Lara-Lara M, Sanz-Cuesta BE, Fuentes B, Díez-Tejedor E. Occipital condyle syndrome: a red flag for malignancy. Comprehensive literature review and new case report. Headache 2017; 57: 699-708.
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↵ 6. Mitsuya K, Nakasu Y. Metastatic skull tumours: diagnosis and management. Eur Assoc Neurooncol Mag 2014; 4: 71-4. | ccneurologia |
RESUMEN
Introducción La enfermedad de Pompe infantil es una glucogenosis por deficiencia de la enzima alfa-glucosidasa ácida. Antes de disponer del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) específico, la forma clásica era mortal antes de los 2 años de vida. El TES aumenta la supervivencia y mejora la función cardíaca, respiratoria y motora. Casos clínicos Caso 1: lactante de 2 meses con hipotonía de predominio axial y portadora de sonda nasogástrica por dificultades en la succión y la deglución. Se evidenció miopatía y miocardiopatía hipertrófica. Se diagnosticó enfermedad de Pompe, se inició TES y se observó una mejoría de la función cardíaca y motora. Sin embargo, presentó infecciones respiratorias recurrentes que finalmente obligaron a una traqueostomía. Actualmente continúa con TES, camina con un andador y presenta una disfunción ventricular leve. Caso 2: lactante de 3 semanas que acudió a revisión rutinaria por su pediatra. En la exploración se apreció un soplo sistólico e hipotonía axial y proximal. En las pruebas cardiológicas se evidenció una miocardiopatía hipertrófica. Se envió al paciente a un centro de referencia donde se diagnosticó enfermedad de Pompe y un estado del material inmunológico con reactividad cruzada negativo. El paciente recibió tratamiento inmunomodulador y TES. La evolución fue favorable, aunque presentó infecciones respiratorias frecuentes. En la actualidad ha conseguido la deambulación autónoma, pero la marcha es inestable. Conclusiones Ambos casos ilustran el nuevo fenotipo de la enfermedad de Pompe infantil tratada con TES. A pesar de las limitaciones motoras y la afectación respiratoria que presentan los pacientes, la supervivencia y la autonomía han aumentado.
Palabras claveAlfa-glucosidasa ácidaenfermedad de PompeEstado CRIMHipotoníaMiocardiopatía hipertróficaTratamiento enzimático sustitutivo
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Introducción
La enfermedad de Pompe (OMIM n.º 232300), también conocida como glucogenosis de tipo II o deficiencia de maltasa ácida, es un trastorno metabólico multisistémico, de herencia autosómica recesiva y raro. Está causada por mutaciones del gen que codifica la enzima α-glucosidasa ácida (GAA). Debido a la deficiencia de GAA, se produce un almacenamiento excesivo de glucógeno en los lisosomas, lo que provoca disfunción celular y daño progresivo de la musculatura cardíaca, respiratoria, esquelética y lisa [1]. Sus manifestaciones clínicas y su evolución son muy variables [2], incluso en pacientes con la misma mutación, lo que indica la influencia de otros factores modificadores del fenotipo de la enfermedad [3].
Pueden distinguirse dos formas: la infantil o de inicio precoz y la de inicio tardío. La actividad de la GAA suele ser inferior al 1% en la enfermedad de Pompe infantil, pero se conserva hasta un 40% en la forma de inicio tardío [2]. La forma infantil clásica, descrita por Pompe [4], es la más grave. De inicio en el primer año de vida, puede cursar con miocardiopatía, afectación respiratoria, hipotonía, debilidad muscular, dificultades en la deglución y hepatomegalia. La enfermedad se manifiesta antes de los 12 meses de vida, generalmente hacia el mes y medio o los 2 meses, y progresa con rapidez [5]. Antes de la aparición del tratamiento enzimático sustitutivo (TES) específico, los pacientes morían por complicaciones cardíacas o respiratorias antes de los 2 años de edad [6]. Existe una forma clásica atípica sin miocardiopatía y de evolución más lenta [7].
El manejo de los pacientes con enfermedad de Pompe infantil requiere un equipo multidisciplinar y bien coordinado. Actualmente se dispone de una guía española para el diagnóstico, el tratamiento y el seguimiento de estos pacientes. Esta guía incluye una descripción de las manifestaciones clínicas y una serie de recomendaciones para el diagnóstico, el manejo por especialidades y el uso del TES, así como un cronograma para el seguimiento de los pacientes [7].
El diagnóstico de la enfermedad de Pompe infantil se realiza a partir de la sospecha clínica. En primer lugar, se realiza la prueba de la gota de sangre seca, que es sencilla y orienta sobre el grado de actividad de la GAA. El resultado de dicha prueba debe confirmarse con la determinación de la actividad enzimática en linfocitos, leucocitos, músculos o fibroblastos. Por último, es importante el estudio de las mutaciones genéticas [7].
En cuanto al tratamiento, el TES con GAA recombinante humana ha modificado el pronóstico de la enfermedad de Pompe infantil [6]. Aumenta la supervivencia y mejora la función cardíaca, respiratoria y motora. El diagnóstico precoz es esencial porque cuanto más temprano sea el inicio del TES, mayores son los beneficios [7]. Sin embargo, antes de iniciar el TES debe determinarse el estado del material inmunológico con reactividad cruzada (CRIM), que corresponde a la GAA residual. Hasta un 32% de los pacientes son CRIM negativos, es decir, carecen de GAA residual y producen anticuerpos contra la GAA recombinante humana. Cuanto mayor sea la formación de anticuerpos, menor es la respuesta al TES y peor es el pronóstico. No obstante, la administración de un tratamiento inmunomodulador puede mejorar el pronóstico de los pacientes CRIM negativos [8]. La pauta más habitual consiste en rituximab, metotrexato e inmunoglobulina inmediatamente antes de la administración del TES [9].
Casos clínicos
Caso 1
Lactante de 2 meses de edad que consultó por hipotonía y dificultad en la succión y la deglución que requería alimentación por sonda nasogástrica, sin antecedentes familiares ni obstétricos de interés. En la exploración física se constató un estado nutricional y de hidratación dentro de la normalidad, buen contacto y seguimiento visual, y auscultación cardiorrespiratoria normal. Sin embargo, la paciente mostraba hipotonía de predominio axial e hiporreflexia. La analítica general fue anodina.
Ante la sospecha de una enfermedad neuromuscular, se realizó una electromiografía, que mostró trazados polifásicos de baja amplitud, abundante actividad espontánea en forma de fibrilación y ondas positivas y descargas de alta frecuencia. Se pidieron enzimas musculares y se halló una creatincinasa de 350 UI/L (normal: < 190 UI/L).
Ante estos datos, se indicó un estudio cardiológico. En el electrocardiograma se observó un intervalo P-R corto. En la ecocardiografía, la fracción de eyección era del 45%, y el ventrículo izquierdo estaba engrosado, con una pared posterior de 8 mm y un septo interventricular de 10 mm. Se dictaminó que la paciente presentaba una miocardiopatía hipertrófica concéntrica no obstructiva.
La coexistencia de miocardiopatía, enfermedad muscular y trastorno de la deglución sugería una enfermedad de Pompe infantil. La prueba de la gota de sangre seca y la actividad de la GAA en los leucocitos confirmaron el diagnóstico, con una actividad enzimática < 1%. El estudio genético mostró dos mutaciones patógenas en el gen de la GAA. Debido a la gravedad del cuadro clínico, se decidió iniciar TES (20 mg/kg cada 2 semanas por vía intravenosa) a los 2 meses de edad sin esperar los resultados del estado CRIM. No se realizó inmunoterapia, ya que en ese momento no estaba establecido el protocolo. La paciente toleró bien el TES. La miocardiopatía hipertrófica mejoró, con una fracción de eyección del 55% y una reducción del grosor de la pared ventricular (pared posterior del ventrículo izquierdo de 7 mm y septo interventricular de 7 mm) a los 12 meses de vida. A los 10 meses, la paciente se mantenía sentada sin apoyo. A los 18 meses, la paciente caminaba y se levantaba del suelo sin ayuda. Sin embargo, continuaba con dificultades en la deglución y presentaba infecciones respiratorias recurrentes.
A los 3 años, ingresó en la unidad de cuidados intensivos por insuficiencia respiratoria durante un episodio infeccioso. Se inició ventilación no invasiva, pero no la toleró y precisó ventilación mecánica. A las 3 semanas con ventilación mecánica, la paciente presentó hipotonía intensa, muy escasa movilidad de las extremidades, ausencia de movilidad diafragmática y pérdida de la capacidad de control cefálico, sedestación y bipedestación. Se practicó una traqueostomía y se mantuvo el TES. Una vez estabilizada la paciente, se realizó un estudio de deglución con videofluoroscopia que mostró una disfagia moderada-grave, por lo que se practicó una gastrostomía. La paciente no requirió nuevas hospitalizaciones por infecciones respiratorias.
A los 4 años, los padres refirieron falta de atención y disminución de la respuesta a estímulos auditivos desde hacía unos 6 meses. Se realizó un estudio auditivo completo con estudio de potenciales evocados auditivos del tronco cerebral, timpanometría y audiometría. Se determinó que la paciente presentaba una hipoacusia de transmisión con timpanometría plana, que mejoró con tratamiento sintomático.
Actualmente la paciente tiene 5 años y sigue en tratamiento con TES con la misma pauta. El TES es bien tolerado, con anticuerpos negativos. Se mantiene en pie sin apoyo y camina con un andador, aunque la debilidad muscular es generalizada. Cabe destacar que la paciente presenta afectación significativa de la musculatura flexora de los pies, por lo que precisa ortesis para mejorar el apoyo y facilitar la deambulación asistida. La debilidad de la musculatura anterior de la pierna con afectación del músculo tibial anterior es un patrón frecuente en los pacientes con formas clásicas (de inicio infantil) de la enfermedad de Pompe que reciben TES. En cambio, este patrón no se observa en los pacientes con formas de inicio tardío tratados o no con TES. La debilidad distal de la musculatura anterior de la pierna es una característica de las formas infantiles tratadas con TES y se considera como parte del nuevo genotipo en los pacientes tratados con TES.
La paciente continúa con alimentación por gastrostomía y requiere ventilación no invasiva nocturna con presión positiva (BiPAP) a través de la traqueostomía. Presenta una disfunción ventricular leve (fracción de eyección del 50%) y taquicardia paroxística supraventricular secundaria a un síndrome de Wolf-Parkinson-White. Muestra un retraso en el desarrollo del lenguaje expresivo, probablemente debido a la hipoacusia, pero interacciona correctamente con su entorno social y familiar.
Caso 2
Lactante de 3 semanas que acudió a revisión rutinaria por su pediatra. Era hijo de padres consanguíneos. El embarazo y el parto fueron normales, así como el peso y la talla al nacer.
En la exploración física se apreciaron un soplo sistólico 3/6 multifocal e hipotonía axial y proximal. En el diagnóstico diferencial se contemplaron el hipotiroidismo, la glucogenosis de tipo II y las enfermedades peroxisómicas. Se remitió al paciente a cardiología, donde se observó una cardiomegalia en la radiografía de tórax. Se solicitó entonces una ecocardiografía, en la que se confirmó una miocardiopatía hipertrófica, con hipertrofia biventricular concéntrica. Ante la sospecha de una enfermedad de depósito, se derivó inmediatamente al paciente a un hospital de tercer nivel con experiencia en este tipo de enfermedades.
En el centro de referencia, la prueba de la gota de sangre seca indicó una actividad de GAA inferior al 1%. A continuación se determinó la actividad enzimática en leucocitos, que confirmó el déficit enzimático y, por lo tanto, el diagnóstico de enfermedad de Pompe. El estudio genético halló una mutación en heterocigosis en el gen de la GAA. A continuación, se investigó el estado CRIM, que era negativo. En consecuencia, antes de la primera dosis de TES se empezó a administrar un tratamiento inmunomodulador con rituximab, metotrexato e inmunoglobulinas según la pauta descrita por Banugaria et al [10]. Se inició TES (20 mg/kg/dos semanas por vía intravenosa) a las 6 semanas de vida. El paciente evolucionó favorablemente, aunque presentó infecciones respiratorias frecuentes.
En la actualidad, el paciente tiene 23 meses y continúa en tratamiento con TES con la misma pauta. Precisa ventilación no invasiva con BiPAP por las noches durante los episodios de infección respiratoria. Presenta asma intermitente con exacerbaciones frecuentes, y recibe corticoesteroides inhalados como tratamiento de mantenimiento y salbutamol inhalado en las exacerbaciones. Recibe también fisioterapia respiratoria. En cuanto a la afectación muscular, ha conseguido la deambulación autónoma, aunque la marcha es inestable y persiste la hipotonía.
Discusión
Se presentan dos casos de enfermedad de Pompe clásica. En el caso 1, la hipotonía y la dificultad en la deglución, asociadas a la miocardiopatía, debían haber orientado el diagnóstico hacia esta enfermedad desde un primer momento. En el caso 2, la enfermedad fue detectada en la revisión rutinaria por el pediatra. Es importante recordar que, ante un lactante hipotónico con cardiomegalia en la radiografía de tórax, debe sospecharse una enfermedad de Pompe [11].
Ambos casos ilustran el nuevo fenotipo de la enfermedad de Pompe infantil. El TES ha aumentado la supervivencia en los pacientes con esta enfermedad, pero, debido a la gravedad de la afectación cardíaca, respiratoria, motora y deglutoria, no siempre mejora significativamente la calidad de vida y la independencia motora [7]. Además, se ha observado que los pacientes tratados pueden presentar debilidad residual en algunos grupos motores, dificultades en la deglución y problemas en el manejo de las secreciones. Por ejemplo, las alteraciones respiratorias son frecuentes en los pacientes tratados con TES y se deben a debilidad progresiva de la musculatura respiratoria. No debe interrumpirse el TES durante los episodios respiratorios [7]. Otra complicación es la hipoacusia, como la presentada por el caso 1.
El TES ha mejorado la supervivencia y la función cardíaca y motora de los pacientes con enfermedad de Pompe infantil. Sin embargo, estos pacientes pueden presentar diversas complicaciones que han de ser reconocidas y tratadas con un enfoque multidisciplinar por equipos médicos con experiencia en enfermedades neuromusculares.
Bibliografía
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RESUMEN
Introducción La tuberculosis del sistema nervioso central es una infección crónica común en países en vías de desarrollo, y la meningitis tuberculosa y los tuberculomas intracraneales son las formas más frecuentes. El tuberculoma intradural extramedular es una entidad poco frecuente, con pocos casos descritos en la bibliografía mundial, y por lo general se asocia a un antecedente de meningitis tuberculosa o durante el tratamiento antituberculoso. Caso clínico Varón de 17 años, sin antecedente de tuberculosis, con cuadro clínico de una mielopatía compresiva de aparición subaguda y curso progresivo, cuya neuroimagen evidenció una lesión extensa intradural extramedular. Se le realizó cura quirúrgica más laminectomía descompresiva en D4-D8 seguido de quimioterapia. El estudio histopatológico confirmó el diagnóstico. Conclusiones La tuberculosis del sistema nervioso central es una entidad de alta incidencia en nuestro medio, y el tuberculoma intradural extramedular debería incluirse en el diagnóstico diferencial de lesiones expansivas de la médula espinal, más aún si el paciente es joven y existe el antecedente de tuberculosis pulmonar o meningitis tuberculosa. Asimismo, es importante tenerla en cuenta como parte de una reacción paradójica después del inicio del tratamiento específico. Aunque la resección quirúrgica mejora los síntomas compresivos medulares, la terapia médica continúa siendo el pilar en el tratamiento de los tuberculomas.
Palabras claveGranulomaMeningitis tuberculosaMielopatía compresivaTuberculomaTuberculoma intradural extramedularTumor espinal
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Introducción
La tuberculosis del sistema nervioso central es una infección crónica común en países en vías de desarrollo y constituye alrededor del 10% de todos los pacientes con tuberculosis [1]; la meningitis tuberculosa y los tuberculomas intracraneales son las más frecuentes. La afectación espinal ocurre en menos del 1% de los pacientes con tuberculosis (enfermedad de Pott) [1], y son aún menos frecuentes las mielopatías compresivas sin afectación ósea; el 5% de estas corresponde al tuberculoma intradural extramedular [2], con pocos casos descritos en la bibliografía mundial.
En nuestro medio, al igual que en los demás países latinoamericanos con alta incidencia de tuberculosis, las formas inusuales deberían tomarse en cuenta como diagnósticos diferenciales frente a lesiones espinales granulomatosas. Aquí presentamos un caso muy infrecuente de un paciente con tuberculoma intradural extramedular, sin antecedente de meningitis tuberculosa ni de tuberculosis pulmonar.
Caso clínico
Varón de 17 años, originario de la selva peruana, sin antecedentes patológicos de importancia. Inició un cuadro 20 días antes de su ingreso caracterizado por dorsalgia de moderada intensidad, de tipo opresivo, que aumentaba con la movilización y cedía parcialmente con analgésicos y con reposo. Tres días después refería ‘sensación de adormecimiento’ en los miembros inferiores hasta por encima del ombligo, y horas más tarde se agregaba debilidad marcada en dichas extremidades de predominio izquierdo; asimismo, manifestó retención urinaria, por lo que fue ingresado en un hospital de su zona durante siete días. Durante su estancia presentó alza térmica no cuantificada de forma esporádica y posteriormente fue trasladado a nuestra institución por hallazgo de un tumor de columna en las neuroimágenes. En el examen físico de ingreso se le encontró despierto, orientado en las tres esferas, con paraparesia asimétrica (izquierdo 1/5, derecho 2/5), ligera espasticidad, hiperreflexia y respuesta clonoide, Babinski bilateral, hipoestesia moderada en los miembros inferiores, con nivel sensitivo en D8 y trastorno esfinteriano urinario. El tercer día de su ingreso se le realizó cura quirúrgica más laminectomía descompresiva en D4-D8, y se extrajeron muestras para una biopsia. La evolución posterior fue favorable, e ingresó en el servicio de enfermedades neuroinfecciosas en su decimosexto día postoperatorio con diagnóstico anatomopatológico, y se le instauró tratamiento específico.
En el momento del alta tuvo una gradual mejoría del déficit motor (3/5), mejor sensibilidad y ausencia de trastorno esfinteriano; tres meses después se mantuvo tal mejoría y retornó a su lugar de procedencia, donde continuó con la terapia antituberculosa. Posteriormente no volvió a sus controles ambulatorios.
Los estudios de bacilos resistentes al ácido-alcohol en el esputo, la orina y el jugo gástrico fueron negativos, el del virus de la inmunodeficiencia humana fue también negativo, y la radiografía de tórax era normal.
La resonancia magnética de la columna en secuencia T2 mostró una lesión hipointensa tabicada en su interior, intradural extramedular, que ocupaba la región dorsal C4-D8, con captación de gadolinio en su pared y tabiques (Fig. 1).
Figura 1. a) Resonancia magnética, secuencia T2: se aprecia lesión en C4-D8 en la región posterior del canal raquídeo, con contenido heterogéneo hipointenso con tabiques en su interior; b) Resonancia magnética, secuencia T1 con contraste, con realce en su pared y tabiques, y contenido hipointenso, de localización intradural extramedular.
El estudio histopatológico mostró tejido con proceso granulomatoso crónico caseificante a células plasmáticas y linfomononucleares, y necrosis caseosa con estudio de BK positivo (Fig. 2).
Figura 2. a) Se aprecia en la zona superior un infiltrado inflamatorio crónico a células linfomononucleares y células epitelioides que rodean áreas de tejido adiposo de la región cervicotorácica extramedular intradural, y en la parte inferior, necrosis caseosa (H&E, ×100); b) Tinción de Ziehl-Neelsen positiva para BK (×1.000).
Discusión
El tuberculoma de la médula espinal es poco común en comparación con el tuberculoma intracraneal, con una relación de 1 a 43 [2]. La afectación medular por tuberculosis puede clasificarse en: enfermedad de Pott (espondilitis), tuberculoma espinal sin afectación ósea (extradural, intradural extramedular, intramedular), aracnoiditis tuberculosa (mielorradiculopatía) y meningitis espinal [1]. Dastur describió 74 casos de tuberculoma espinal, de los cuales el 65% (n = 48) tuvo una localización extradural; el 8% (n = 6), intramedular; el 5% (n = 4), intradural extramedular, y el resto se extendía a la aracnoides sin afectación dural [2].
El tuberculoma intradural extramedular se presenta predominantemente en jóvenes sin predilección de sexo [3]. Desde 1979 a 2004, Roca [3] estudió 22 casos, y desde 2004 hasta la actualidad se han descrito alrededor de 16, por lo que realizamos una revisión de los 38 casos. El 95% (n = 36) tenía antecedente de tuberculosis. De ellos, el 75% (n = 27) presentó solamente meningitis tuberculosa; el 14% (n = 5), meningitis tuberculosa asociada a otro tipo de tuberculosis, y el 11% (n = 4), otras formas de tuberculosis no asociadas a meningitis tuberculosa, como las formas pulmonar y miliar, principalmente.
De los 27 pacientes en que la meningitis tuberculosa precedió a la aparición del tuberculoma intradural extramedular, la media de tiempo transcurrido entre ambos procesos fue de 3,5 meses, mientras recibían tratamiento antituberculoso. Algunos autores sugieren que podría estar relacionado con un fenómeno de respuesta atípica a la quimioterapia, en la que se produce un proceso inflamatorio en la aracnoides por antígenos liberados de los bacilos al morir. Estos antígenos estimularían la proliferación de linfocitos reactivos y darían lugar a la expansión del tuberculoma [1,4,5]. Son muy pocos los casos publicados en los que no se encuentra un antecedente de infección tuberculosa [6,7], como es el caso de nuestro paciente.
La patogenia del tuberculoma en la médula espinal se explica por [1,8,9]:
Formación del foco de Rich en la médula espinal o sus membranas, transportado por la sangre en la mayoría de los casos.
Este tubérculo provoca un fenómeno reactivo que causa la proliferación de elementos del tejido conectivo y forma una cápsula fibrosa alrededor de los tubérculos, conteniendo la propagación de la infección.
El drenaje persiste en el espacio subaracnoideo.
Se produce una reacción inflamatoria en la piamadre y secundariamente una meningitis.
La forma aguda se presenta con fiebre, cefalea y dolor radicular, acompañados de mielopatía. La forma crónica, generalmente localizada en algunos segmentos, presenta una compresión progresiva de la médula espinal y puede sugerir un tumor de la médula espinal [1]. Asimismo, las formas espinales de la meningitis tuberculosa pueden asociarse con la formación de siringomielia [10-12].
En una revisión de 22 casos, las manifestaciones clínicas incluyeron paraparesia en el 100%, hipoestesia con nivel sensitivo en el 91% (n = 20) y disfunción del esfínter urinario en el 64% (n = 14); estas manifestaciones se presentaron con una media de 15 días antes del diagnóstico, y en nuestro paciente fue de 23 días. La instalación insidiosa y la progresión gradual del tuberculoma intradural suelen retrasar el diagnóstico [1].
La resonancia magnética medular espinal es el estudio de elección; generalmente muestra una masa longitudinal subdural que gradualmente comprime la médula (frecuentemente la región torácica). En la fase inflamatoria del tuberculoma intradural extramedular se aprecia como una masa iso o hipointensa en las secuencias T1 y T2 en relación con la médula espinal, con realce homogéneo de contraste. En la fase de necrosis caseosa se observa una hiperseñal central en las secuencias T2 asociada a un realce meníngeo alrededor de la lesión [3,13]. Algunos casos describieron lesiones en placa similares a un meningioma [6,14-16], que podrían sugerir un estadio previo al tuberculoma [12], por lo que resulta preceptivo el estudio patológico, el cual revelará tejido granulomatoso tuberculoso con necrosis caseosa.
El tratamiento del tuberculoma intradural extramedular no está bien establecido; sin embargo, cuando existen síntomas de compresión medular, la pronta escisión quirúrgica es probablemente la mejor alternativa [3,17,18]. El tratamiento médico antituberculoso sigue siendo el de elección una vez realizada la descompresión medular. Es importante tener en cuenta la respuesta inmune paradójica a la quimioterapia, que podría exacerbar o cursar con una reaparición de una lesión intrarraquídea extradural [3]. Los corticoides se recomiendan generalmente y también se usan en las reacciones paradójicas a la medicación antituberculosa, aunque no se han evaluado en ensayos clínicos [3].
En conclusión, ante un paciente joven con un cuadro de una mielopatía compresiva subaguda, y más aún con antecedente de tuberculosis, se debe incluir como diagnóstico diferencial el tuberculoma intradural extramedular por su potencial manejo terapéutico.
Bibliografía
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Motivo de consulta
Varón de 28 años que acude a consulta por cuadro confusional y trastorno de la conducta.
Antecedentes personales
No patología orgánica asociada, antecedentes de cuadro psicótico en el año 2003, posterior a la ingestión de cannabis.
Antecedentes familiares
Padre de 68 años sano. Madre de 60 años con diabetes. Hermanos consumidores de cannabis y cocaína actualmente abstinentes. Convive con la familia de origen.
Historia toxicológica
Inicia consumo de cannabis a los 15-16 años de forma puntual. Al cabo del año aumenta su consumo durante su permanencia en los EE.UU. Lo relaciona con situaciones estresantes y problemática en la convivencia. Refiere contacto puntual con otras drogas como alcohol y éxtasis. Vuelve a España y al cabo de los 6 meses solicita ayuda psiquiátrica y psicológica, que mantiene hasta la actualidad. Refiere un periodo de abstinencia de hasta 8 meses, manteniéndose asintomático. En los últimos años incrementa su consumo de hachís, llegando a un consumo de 10 a 12 "porros" al día. Consume puntualmente cocaína y benzodiacepinas. Refiere consumo de 0,5 gramos de cocaína una o dos veces al día, durante tres o cuatro meses, fumada, asociada al consumo de alcohol, 3 o 4 vasos de cerveza al día. Solicita ayuda psiquiátrica refiriendo que "no podía más" y por presión familiar.
Descripción del caso.
Convive en el seno de una familia de nivel medio-alto. Trabaja como vendedor en el negocio familiar. En el momento del ingreso dice sentirse triste y no poder más. Tiene antecedentes de trastorno de conducta desde la adolescencia por lo que le diagnostican un trastorno límite de personalidad, por su impulsividad, agresividad e irritabilidad y basado en los cambios frecuentes de escuela. Hospitalizado en diferentes instituciones psiquiátricas por cuadros psicóticos asociados al consumo de cannabis, desde el año 2003. Se le indicó tratamiento con neurolépticos y antidepresivos conjuntamente con tratamiento psicológico, permaneciendo asintomático posteriormente. En el mes de mayo de 2008 ingresa por síntomas confusionales y conducta agresiva, agrediendo a un policía con un cuchillo. En la exploración presenta incontinencia emocional, suspicacia, comportamiento desafiante, ideas de contenidos delirantes y alucinaciones cenestésicas. Se indica tratamiento antipsicótico con risperidona 6 mg al día, oxcarbacepina 900 mg al día y cloracepato dipotásico 45mg al día. Se fuga en varias ocasiones de la institución a pesar de estar ingresado judicialmente. Presenta un comportamiento auto y heteroagresivo, amenazando constantemente al personal de servicio y a los pacientes, transgrediendo límites, normas y pautas de la institución. Se intensifica la medicación pautándole zuclopentixol intramuscular durante 3 días seguidos, mejorando su conducta y posteriormente es necesario trasladarlo a otra institución por medidas de seguridad intrahospitalarias.
Exploración psicopatológica
En el momento del ingreso se muestra confuso, se niega a cooperar y los familiares refieren notarle raro. Presentaba una conducta bizarra, tomaba taxis sin tener dinero con que pagarlos, alternando esta conducta con agresividad e irritabilidad. Actitud autoritaria, amenazante y desafiante. Durante su ingreso quitaba los objetos personales a los ancianos. Refería ver personas acostadas en la cama junto a él, manifestando que había un complot para hacerle daño. Permaneciendo muchas veces aislado, retraído y ausente.
Exploraciones complementarias
Análisis toxicológico con resultados positivos para cannabis y cocaína. Hemograma sin hallazgos relevantes. Serología de Hepatitis y HIV negativo. Electroencefalograma sin hallazgos destacados.
Diagnóstico
Psicosis inducida por cannabis asociada a trastorno límite de la personalidad. | meddoplace |
Información del paciente
Paciente de dos meses de edad de sexo masculino, que ingresa al Hospital Provincial General Docente de Riobamba el 11/10/2017 por presentar como motivo de consulta transferencia del SCS de Guamote con impresión diagnóstica de deformidad cefálica. Antecedentes familiares: Tío paterno Síndrome de Crouzon diagnosticado con estudio genético.
Enfermedad actual: Madre del niño refiere que hace un mes observa deformación de la cabeza por lo que acude al Subcentro de Guamote donde el médico de la unidad le valora y refiere al HPGDR, con impresión diagnóstica de: deformidad craneal, por lo que es atendido por consulta externa, en donde el (11/10/2017) es valorado por médico pediatra quien decide su hospitalización.
Antecedentes Prenatales: 3 controles en el centro de salud, ecografías 1 (sin reporte). Recibe vitaminas prenatales, hierro y ácido fólico, no recibe vacunas del tétano y de la influenza, No refiere patología durante el embarazo.
Natales: nacimiento cefalovaginal, a las 39 semanas de edad gestacional, atendido por su suegra y esposo en el domicilio, cortan cordón umbilical con tijera y anudado con hilo, no refieren complicaciones.
Paciente presenta el esquema de vacunación incompleto de acuerdo al MSP del Ecuador recibe solo la vacuna de BCG.
Antecedente clínico: ninguno Antecedentes quirúrgicos: ninguno
Examen Físico
El paciente presentó el siguiente examen físico: Datos positivos y de relevancia.
Antropometría:
Peso: 5.6 kg
Talla: 56 cm
IMC: 18.06
Perímetro cefálico: 39 cm
Paciente consciente activo reactivo al manejo y buen reflejo de succión
Piel: turgencia y textura adecuada
Cabeza: Asimetría craneal con aumento del diámetro anteroposterior craneal, occipucio estrecho, aplanamiento occipital derecho cierre de la sutura sagital y lambdoidea unilateral derecha, prominencia frontal no defecto motor, presencia de fontanela anterior normo tensa de aproximadamente 2 cm x 0,5 cm
Ojos: Pupilas isocóricas normo reactivas a la luz, conjuntivas rosadas, exoftalmos.
Pabellón auricular de implantación y anatomía normal, conducto auditivo externo permeable, agudeza auditiva conservada.
Nariz: dorso en pico de loro, fosas nasales permeables.
Boca: mucosas orales húmedas, paladar ojival, encías normales para la edad, reflejo de succión normal.
Oro faringe: no congestiva
Cuello: simétrico, tortícolis derecha, no se palpan adenomegalias.
Resto de examen físico sin anomalías presentes.
Talla: 56 cm (D 0-2 normal) Peso: 5.6kg (D 0-2 Normal) IMC: 18.06 (D 0+2 Normal)
PC: 39 cm (D 0+2 Normal)
Evaluación diagnóstica
Según la clínica y la evolución del paciente se debe relacionar con varios tipos de síndromes para realizar un diagnóstico diferencial.
Así tenemos el síndrome de Apert es el que más similitud tiene, debido a que comparten muchos signos clínicos, de los cuales en el campo odontológico se destacan: hipoplasia maxilar, asimetría facial, cara plana, mandíbula prominente, mal oclusión Clase III, paladar ojival (generalmente fisurado), apiñamiento dental, retardo en la erupción, anomalías dentarias e hiperplasia gingival. Además, este síndrome se caracteriza por la craneosinostosis, especialmente de las suturas coronales, siendo ésta la característica craneal más importante, por otro lado, a nivel de las extremidades se evidencia una sindactilia ósea y cutánea, con fusión de los dedos índices, medio y anular, y segundo, tercero y cuarto dígito respectivamente lo cual la diferencia de los demás síndromes y patologías relacionadas, a la vez también se puede venir acompañado de una aplasia o anquilosis de algunas articulaciones como la de los hombros, codos y caderas (6,19).
En el caso de la Escafocefalia la cual se caracteriza por la fusión prematura de la sutura sagital del cráneo. Es la más común de las craneosinostosis, alrededor del 50%, y se caracteriza por una cabeza larga y estrecha en forma de cuña (6,21,24).
Por el contrario, en el Síndrome de Crouzon existe cierre precoz de todas las suturas craneales acompañado de hipertensión endocraneana, dolicocefalia, trigonocefalia, nariz en pico de loro y ausencia de anomalías en las extremidades (5,6.20).
Con lo antes expuesto, se puede relacionar la patología del paciente con el Síndrome de Crouzon tanto clínicamente como radiológicamente conjuntamente con el examen genético con el que se confirmó éste diagnóstico.
Intervención terapéutica
Una vez confirmado el diagnóstico se procederá a la intervención quirúrgica (remodelación craneal) el cual es tratamiento para esta enfermedad cuyo objetivo es mejorar el estilo de vida de nuestro paciente aliviando la presión endocraneana y de esta manera las manifestaciones clínicas evidentes tanto craneales como faciales (1,3,17).
Dentro del tratamiento quirúrgico también se encuentra el tratamiento ortodóntico quirúrgico el cual se lo realiza a medida q el paciente presente manifestaciones clínicas como hipoplasia maxilar, prognatismo mandibular y mala oclusión dental que puede ser evidente a medida que el niño crezca basándose en el diagnóstico radiológico, por este motivo es muy importante el seguimiento de la enfermedad del paciente durante su crecimiento (4,7,9,18).
Seguimiento y Resultados
Ingreso a Hospitalización
Paciente de dos meses de edad que es ingresado en condiciones estables donde se le realizan exámenes de laboratorio de control los que se encuentran dentro de parámetros normales, a la vez se le realizan exámenes de imagen entre estos un Eco transfontanelar que reporta una ventriculomegalia, y una TAC de cráneo en la cual se reporta fusión completa de la suturas sagital y lambdoidea respectivamente.
Se realiza los trámites respectivos para valoración del niño en la ciudad de Quito.
Valoración por Consulta Externa
Paciente acude a consulta con neurocirujano pediatra quien valora y determina que de acuerdo a la clínica que presenta el paciente se le puede relacionar con una escafocefalia como también con el síndrome de Crouzon por lo que realiza varios exámenes entre ellos el examen genético el cual se reporta positivo y determina que el niño debe ser intervenido quirúrgicamente para remodelación craneal que es el tratamiento con eficacia en esta patología.
Intervención Quirúrgica
Paciente es intervenido quirúrgicamente para una remodelación craneal que según los artículos y literatura revisada es la terapéutica más eficaz para esta patología, en el postquirúrgico paciente permanece tranquilo, herida quirúrgica en buenas condiciones, con buena tolerancia oral, neurológicamente estable, no ha presentado déficit motor ni sensitivo, no signos de hipertensión endocraneana, no focalidad neurológica, buena evolución clínica por lo que se decide su alta, permaneciendo hospitalizado 7 días debido al riesgo de la intervención quirúrgica la que fue sometido. Era necesario mantenerle en observación para así controlar su evolución.
Se le realiza 4 visitas domiciliares para observar la evolución del niño después de la cirugía en donde se puede constatar como las manifestaciones clínicas antes presentes van desapareciendo paulatinamente como el exoftalmos y las más evidentes las del cráneo debido a q se liberó la presión endocraneana, no presentó ninguna complicación el área quirúrgica se encuentra libre de infección y no ha presentado manifestaciones neurológicas.
Evolución post quirúrgica: Consulta externa
A los 23 días postquirúrgicos paciente es evaluado por médico especialista donde se observa una evolución correcta del cráneo con la fusión de las suturas de una manera progresiva de acuerdo a la edad del paciente, De esta manera se evidencia la desaparición de las manifestaciones faciales y oculares correspondientes a dicha patología debido a que la hipertensión endocraneana fue corregida. Se recomendó que cuando el niño duerma se le alterne del lado derecho e izquierdo para de esta manera ir amoldando la forma del cráneo y así evitar la deformidad del mismo, y a la vez el control oftalmológico y auditivo para evitar complicaciones a medida que el niño crezca. | meddoplace |
Se describe el caso clínico de un adolescente de 18 años de edad, que fue atendido en el Servicio de Urgencias del Hospital Pediátrico Provincial José Martí Pérez de la provincia de Sancti Spíritus, remitido de su área de salud municipal debido a que 3 días antes había comenzado con fiebre de 38,5 grados centígrados que cedía fácilmente y con una frecuencia de dos picos diarios, unido a tos húmeda ocasional y falta de aire. A través del interrogatorio se supo que había tenido dos vómitos con restos de alimentos, precedidos de náuseas.
Como antecedentes patológicos personales presentaba hipertensión arterial crónica esencial desde hacía 8 años, para lo cual le habían prescrito tratamiento con captopril, que había abandonado espontáneamente varios meses atrás; también padecía parálisis braquial del lado izquierdo, con limitaciones en la movilidad y fuerza del miembro afectado, y obesidad mórbida de grado II, con un índice de masa corporal superior a 35 kg/m2. El paciente refirió, además, ser alérgico a la penicilina.
Examen físico
• Aparato respiratorio: Al auscultarlo, se detectó murmullo vesicular disminuido hacia la base pulmonar derecha y polipnea leve de acuerdo a su edad.
• Aparato cardiovascular: La tensión arterial era de 150/90 mmHg.
Exámenes complementarios
• Leucograma con diferencial: Leucocitosis ligera, neutrofilia.
• Rayos X de tórax posteroanterior, de pie y a distancia de tele: Índice cardiotorácico que parecía estar dentro de los límites normales. Presencia de radiopacidad homogénea en la base pulmonar derecha que borraba el ángulo cardiofrénico de ese lado.
Se decidió su ingreso inmediato con el diagnóstico de neumonía adquirida en la comunidad no complicada en la base pulmonar derecha y se inició terapia poliantimicrobiana y con oseltamivir.
Tras 48 horas de evolución se constataron cifras tensionales elevadas de 150/100 mmHg y se solicitó interconsulta con la especialidad de Cardiología, donde se concluyó, luego de realizar una ecocardiografía que no mostró alteración alguna, que el paciente presentaba el corazón sano y se retomó el tratamiento convencional antihipertensivo, con lo cual se logró el descenso gradual de las cifras tensionales hasta su normalización.
Asimismo, se indicaron otras pruebas necesarias para determinar el estado clínico del paciente.
Exámenes de seguimiento
• Ecografía abdominal y de ambas bases pulmonares: Reveló derrame pleural en el receso posterior de 11,5 mm, en la base izquierda. Hígado con leve aumento de la ecogenicidad y líquido libre de pequeña cuantía en el hipogastrio.
• Radiografía de tórax de seguimiento: En el informe radiológico se describió la existencia de un moteado algodonoso difuso en ambos campos pulmonares y signos de derrame pleural en el izquierdo.
• Perfil hepatorrenal: Sin alteraciones.
• Hemoglobina: Ligeramente disminuida para su edad.
• Leucograma: Granulaciones tóxicas y eritrosedimentación acelerada.
• Gasometría: Normal.
Se encontraba pendiente el resultado de la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en tiempo real, indicado al ingreso de acuerdo a los protocolos establecidos para todo paciente con infección respiratoria aguda de los hospitales.
El resultado de la prueba era positivo en COVID-19; sin embargo, el paciente no presentaba historia epidemiológica de previo contacto con algún caso confirmado. Inmediatamente se coordinó su traslado hacia el Hospital Militar Comandante Manuel Fajardo Rivero en la provincia de Villa Clara, donde recibiría el tratamiento indicado al respecto.
Afortunadamente se logró la estabilización del cuadro clínico del paciente, el cual tuvo una evolución favorable. Tras cumplir el periodo de vigilancia epidemiológica, se le dio el alta hospitalaria y regresó a su domicilio. | meddoplace |
Mujer de 47 años residente en Wuhan. Tiene unos antecedentes de más de 16 años de lupus eritematoso diseminado y toma prednisona (7,5 mg/día por vía oral) desde su diagnóstico. No había tomado hidroxicloroquina ni otros fármacos inmunosupresores. El 10 de enero de 2020, estuvo en una sala bailando y cantando y uno de sus compañeros fue diagnosticado posteriormente de COVID-19. En los siguientes 10 días, no tuvo ningún contacto con pacientes confirmados o presuntos. Regresó al hogar de sus padres en Yiyang el 20 de enero y, desde entonces, no volvió a salir. A causa de la gravedad de la COVID-19, la provincia de Hunan aplicó una respuesta de nivel uno para urgencias de salud pública el 23 de enero. En consecuencia, el caso 1 fue puesto bajo cuarentena domiciliaria y en observación durante 14 días. Durante el periodo de aislamiento se sintió bien de salud, sin fiebre, tos ni disnea. Así, el 6 de febrero se levantó su cuarentena. Sin embargo, solo un día después, el caso 1 empezó a presentar tos leve, congestión nasal y rinorrea, pero sin fiebre. No prestó mucha atención a sus síntomas y no pidió asistencia sanitaria. Sus síntomas mejoraron 7 días después. El 28 de febrero acudió al hospital para someterse a unas pruebas, a causa del diagnóstico de COVID-19 de su padre. Sus análisis de sangre resultaron anormales, con una cifra de leucocitos de 2,98 * 10^9/L, concentración de hemoglobina de 106 g/L y cifra de trombocitos de 73 * 10^9/L. Su velocidad de sedimentación globular (VSG) era de 33 mm/h, por encima del valor normal. La IL-6 era normal. La prueba de ácido nucleico de SARS-CoV-2 a partir de frotis nasofaríngeos resultó negativa, pero sus anticuerpos IgM e IgG fueron positivos. Los anticuerpos para Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae resultaron negativos. Una TAC pulmonar mostró varias lesiones en ambos pulmones. Estos resultados respaldaban el diagnóstico de COVID-19. En consecuencia, a la paciente se le administró un tratamiento antivírico, con 0,2 g de abidol dos veces al día por vía oral y 5 millones de UI de interferón por nebulización. El 29 de febrero y el 3 de marzo se repitieron las pruebas de ácido nucleico del virus a partir de frotis nasofaríngeos, ambas con resultado negativo. El 5 de marzo, la TAC pulmonar mostró un empeoramiento y se hallaron opacidades de vidrio esmerilado en la parte superior del pulmón derecho. Se le dio piperacilina y tazobactam (4,5 tres veces al día) y luego glicirrizina (150 mg al día). La TAC mostró mejoras y fue dada de alta el 9 de marzo. | meddoplace |
Varón de 64 años, sin antecedentes personales de interés, que ingresa por dolor abdominal difuso de intensidad progresiva acompañado de malestar general, mareo y sudoración profusa. Unas horas antes había estado trabajando en el campo fumigando con un insecticida que contenía polvo para espolvoreo.
Al ingreso el paciente mostraba importante diaforesis con leve bradipsiquia pero sin datos de focalidad neurológica. Tras estabilización hemodinámica, se realizó TC abdominal que mostró en el parénquima hepático áreas de distinta intensidad con gran colección subcapsular de 11 x 6 cm en probable relación con hemoperitoneo. La vesícula adyacente mostraba un nivel líquido-líquido sin poder descartar contenido hemático. Así mismo destacaba un engrosamiento y realce de la pared de antro gástrico y duodeno con líquido libre periesplénico y en ambas gotieras, por lo que se realizó gastroscopia confirmando gastroduodenitis sin otras alteraciones.
Ante los resultados, se decidió intervención quirúrgica urgente durante la cual se evidenció gran hemoperitoneo con coágulos suprahepáticos y brecha en lóbulo hepático derecho de unos 10 cm, de aspecto necrótico con sangrado activo en sábana. Se drenó un total de 200 cc de contenido hemático y se controló el sangrado mediante medidas hemostáticas. El paciente evolucionó favorablemente tras el postoperatorio. La ecografía abdominal de control mostró persistencia de la colección aunque de menor tamaño que se resolvió en su práctica totalidad con el drenaje de la misma. | meddoplace |
Varón de 8 años que presenta politraumatismo por accidente en competición de bicicleta de montaña. En el evento el paciente es portador de casco integral y armilla protectora presentando en el impacto traumatismo cráneo-encefálico con pérdida de conocimiento e hiperextensión cervical. A su llegada a nuestro centro el paciente se encuentra en GCS 13 y presenta una paresia del VI par craneal derecho. Se realiza TC craneal y cervical en el que se observa lesión hemorrágica subdural retroclival y espinal. No se observan fracturas de base de cráneo ni cervicales.
Se realiza TC toraco-abdominal que descarta otras lesiones y analítica sanguínea con parámetros de coagulación normales. El paciente se mantiene estable neurológicamente por lo que se decide realizar manejo conservador con colocación de collarín rígido. Se completa el estudio de la lesión con resonancia cráneo-cervical que descarta lesiones de estructuras ligamentosas en la unión cráneo-cervical.
El paciente presenta mejoría clínica con 15 puntos en la escala de Glasgow a las 24 horas y resolución de la paresia del VI par a los 6 días. Tras una semana de evolución se comprueba mediante TC cráneo-cervical reducción del hematoma subdural y mediante radiografías funcionales cervicales la estabilidad atlo-axoidea. A los tres meses el paciente presenta resolución completa del hematoma subdural con íntegra recuperación neurológica. | meddoplace |
Mujer de 34 años de edad, de profesión enfermera, que acude a la Unidad Médica de Valoración de Incapacidades del INSS para valoración de IT. El motivo de la baja actual es dolor neuropático (no aporta informes).
Fue diagnosticada de EM hace 10 años y ha presentado 6 brotes por lo que requirió tratamiento con Copaxone® (Acetato de Glatirámero). Anteriormente en su hospital trabajaba en la planta de oncología, pero desde hace 3 años, debido a los brotes de EM, fue reubicada en el área de consultas de urología.
Como antecedentes previos fue diagnosticada de fibromialgia, fatiga crónica y cuadro ansioso depresivo.
El tratamiento actual es: Cymbalta® (Hidrocloruro de Duloxetina) 60 mg vía oral (VO) 1-1/2-0, Rivotril® (Clonazepam) 2 mg VO 1-1-1, Lyrica® (Pregabalina) 150 mg VO 1-0-1 ½, Stilnox® (Zolpidem) 10 mg VO 0-0-1. No está recibiendo tratamiento inmunomodulador.
Al examen físico: funciones superiores normales, colaboradora, no labilidad ni alteración sensoperceptiva, pares craneales normales, fuerza y balance simétricos, no espasticidad clara, reflejos osteotendinosos con hiperreflexia izquierda, no se aprecia clonus en miembros inferiores, babinsky negativo, hemihipoestesia izquierda incluida hemifascies, marcha normal, realiza marcha de puntillas, talones y tándem, pruebas cerebelosas normales, romberg negativo. EDSS estimado de 1,0.
Antecedentes
La EM es el trastorno inflamatorio más común del sistema nervioso central (SNC) que afecta la mielina tanto del cerebro como de la médula espinal en uno o varios lugares; asimismo es una de las causas más importantes de discapacidad en los adultos jóvenes1 que son los que están en actividad laboral. Se sabe que el 50% de los pacientes evoluciona hacia un déficit persistente a los 15 años de iniciada la enfermedad y el 80% a los 30 años 2,3.
La epidemiología de la EM está cambiando en los últimos años y se cuestiona lo tradicionalmente admitido: el gradiente de mayor prevalencia e incidencia norte-sur (en el hemisferio norte) o, lo que es lo mismo, su incremento cuando nos alejamos del ecuador. En la última década existe el consenso mayoritario de un aumento de la prevalencia e incidencia de esta enfermedad en Europa, en la cuenca mediterránea y, posiblemente, en todo el mundo. El aumento de su incidencia puede deberse a una mejor detección de la enfermedad (gracias a la aparición de la resonancia magnética), y el de la prevalencia, a una mayor supervivencia de los pacientes con EM 4.
Para el diagnóstico de EM se utilizan los criterios de McDonald del año 2005 5, en el que se considera la diseminación de las lesiones desmielinizantes en tiempo y espacio.
Debido a que esta enfermedad afecta a adultos jóvenes que están en actividad laboral es importante valorar la repercusión funcional que tiene la enfermedad sobre las diferentes capacidades de la persona en el ámbito laboral. | meddoplace |
Hombre de 75 años, valorado por primera vez en la consulta. Antecedentes personales más relevantes: Hipertensión arterial, fibrilación auricular, anemia no especificada y una reseña de duelo por su mujer, fallecida hace unos 4 años. El paciente acude refiriendo dolor en ambas piernas y parestesias de años de evolución. La exploración musculoesquelética no aprecia focalidad y sugiere etiología sensitiva de neuropatía. Reinterrogado el paciente sobre su entorno, indica que es viudo y que durante años fue el cuidador de su esposa. Reconoce que no come muy bien, conforme avanzan las explicaciones; su alimentación está basada en caldo casero y pan. Una vez a la semana se va al bar a tomar huevos con patatas fritas. Se solicita una analítica en la que se confirma una anemia macrocítica con niveles de vitamina B12 < 74 pg/ml. Se confirma el diagnostico de anemia por déficit de vitamina B12 y neuropatía secundaria. La pauta de tratamiento es ciancobalamina, 1.000 mcg/día la primera semana; y 1.000 mcg/semana durante 4-8 semanas y 1.000 mcg/mes de mantenimiento. Ante la duda de la pauta de tratamiento intramuscular en paciente con Sintrom®, se contacta con hematología, que indica espaciar la dosis y combinarla con suplementos orales, sin especificar una pauta concreta. Se plantean al paciente cambios en la alimentación, que rechaza tajantemente. Se prescribe ciancobalamina, 1.000 mcg/semana durante 6 semanas y suplemento oral diario con repetición de la analítica. Revaluado a los 15 días, el paciente refiere mejoría parcial y mantiene su dieta habitual. Destacamos: La importancia de la valoración de pacientes crónicos con otra mirada, lo que acontece cuando hay cambios de facultativo. La reinterrogación más cuidadosa de los hábitos alimentarios y del contexto social. Aceptación de decisiones propias del paciente: Él mantiene su dieta. Mejoría de la comunicación con especialistas, con información más eficiente. | meddoplace |
Se expone un caso de tratamiento de larga duración (1998-2006) que puede ser una buena ilustración de las dificultades de abordaje en este tipo de problemática. El caso se inicia en junio de 1998, fecha en la que el paciente acude a una primera cita.
Se trata de un varón de 21 años que refiere consumo de heroína por vía intravenosa de 2 años de evolución. Solicita desintoxicación hospitalaria al no poder encargarse la familia de una desintoxicación ambulatoria.
A primeros de agosto se produce el ingreso en el hospital. Tras el alta se inician las citas de valoración, junto con un programa de naltrexona y controles de orina para verificar la abstinencia.
Valoración
En el proceso de valoración, el paciente acude a entrevistas con cada uno de los miembros del equipo terapéutico (médico, psicólogo y trabajador social). Se recoge información sobre las siguientes áreas.
Esquema de valoración: historia toxicológica, historia escolar, historia laboral, exploración médica, aspectos legales, historia familiar e historia psicológica.
Historia toxicológica
Refiere los primeros contactos con el tabaco, el alcohol y el cannabis sobre los 16 años y con la heroína, la cocaína, las benzodiacepinas y otras drogas en torno a los 18 años.
Desde ese momento, el consumo de heroína va en aumento, realizando su primera desintoxicación con 19 años. Posteriormente, inicia un programa de mantenimiento con naltrexona (PMN) que se mantiene durante unos 8 meses y que controla su médico de cabecera. El paciente decide retirar la medicación produciéndose una recaída en el consumo de heroína. Tras un año de consumo solicita tratamiento en nuestro centro.
Historia escolar
El paciente estuvo escolarizado hasta los 15 años. Realizó los estudios primarios, aunque no obtuvo el titulo de Graduado Escolar.
Historia laboral
El paciente carece prácticamente de experiencia laboral, con algunos períodos cortos de trabajo como repartidor o camarero.
Historia médica
Se pueden destacar varios accidentes de coche y moto. Dificultades de lateralización (le cuesta diferenciar izquierda y derecha) y una hepatitis C positiva.
Aspectos legales
Al iniciarse el tratamiento, el paciente tenía varios juicios pendientes por sustracción de vehículos que relaciona con un problema de control de impulsos (robo compulsivo).
Historia familiar
A las citas con la familia acudió la madre. En el domicilio familiar, conviven los padres y el paciente. En la entrevista con la madre, ella nos habla de una convivencia difícil. Su marido tiene un problema de ludopatía. Es un hombre descalificante que desvaloriza a su mujer y a su hijo. Es agresivo a nivel verbal y crea mucha tensión. Ella es una mujer sobreprotectora que sigue viendo a su hijo como un niño pequeño. Nunca ha sido capaz de poner límites ni de exigir. Los padres no consiguen ponerse de acuerdo sobre cómo actuar en relación con este hijo, produciéndose reproches continuos.
Historia psicológica
En este apartado destacan los siguientes datos:
1) Dificultad para el control de los impulsos que empieza a manifestarse sobre los 8 años con robos compulsivos.
2) Inmaduro, inseguro, con baja autoestima y dificultad para adquirir responsabilidades. Baja tolerancia a la frustración.
3) Escasos intereses.
4) Escasas relaciones sociales.
5) Dos intentos de suicidio que podrían ser llamadas de atención.
6) Vulnerable e influenciable.
7) Capacidades intelectuales: impresión clínica de un déficit en el desarrollo intelectual.
Tratamiento (larga evolución 1998-2006)
A petición del paciente, y por falta de apoyo familiar para realizar una desintoxicación ambulatoria, se decide un ingreso en la Unidad Hospitalaria de Desintoxicación de Liencres (10 días de agosto de 1998). Una vez finalizada la desintoxicación es derivado a la Unidad de Trastornos Adictivos donde inicia un PMN. Se inicia la valoración del equipo (médico, psicólogo, trabajador social) para posteriormente realizar el plan terapéutico individual (PTI). | meddoplace |
Niña de 3 años de edad, sin antecedentes mórbidos ni estigmas sindromáticos. En consulta de atención primaria, se pesquisa al examen físico gran masa abdominal, por lo que se deriva al Hospital Dr. Gustavo Fricke para su estudio. Se realizan exámenes de laboratorio entre los cuales destaca una anemia leve normocítica normocrómica y lactato deshidrogenasa (LDH) sérica de 1075 U/Lt. La ecotomografía abdominal evidencia masas renales bilaterales de aspecto sólido, de 15 cms. a derecha y 12 cms. a izquierda. La tomografía computada (TC) de tórax, abdomen y pelvis muestra múltiples lesiones sólidas heterogéneas, con diámetro hasta 79 mm, de disposición periférica en el espesor de ambos riñones, con disminución de los espesores de la corteza renal, y sin compromiso de otros órganos. El cintigrama renal con ácido dimercaptosuccínico (DMSA) muestra función conservada y simétrica. Cintigrama óseo normal. Se realiza biopsia percutánea eco-guiada que arroja histología e inmunohistoquímica compatible con TW blastematoso sin anaplasia. Tras 11 ciclos de QT régimen DD4A (Actinomicina , Vincristina y Adriamicina) e imágenes de control que muestran disminución significativa del tamaño tumoral; se realiza heminefrectomía derecha y tumorectomía izquierda, sin incidentes. La biopsia confirma histología favorable, sin compromiso de linfonodos hiliares. Cuatro meses después de tumorectomía, previo a radioterapia, se pesquisa en TC de control lesión residual a izquierda. Se decide reintervenir para biopsia excisional, la cual informa persistencia tumoral con modificación a histología desfavorable y nefroblastomatosis superficial. Completa radioterapia en riñón izquierdo y 6 ciclos de QT según Protocolo ICE (Ifosfamida, Carboplatino y Etopósido), con buena respuesta clínica, preservación de función renal e imágenes de control sin evidencias de recidiva.
Tras 16 meses de seguimiento desde última intervención quirúrgica, se pesquisa nódulo sólido en cara posterior de riñón derecho, cuya biopsia excisional arroja persistencia de TW de histología desfavorable con anaplasia difusa. Reinicia quimioterapia Protocolo I (Adriamicina, Vincristina y Ciclofosfamida), completando 24 ciclos y radioterapia, con buena respuesta clínica.
Se ha mantenido en controles por 8 meses desde el término de quimioterapia, sin evidencias de recidiva tumoral. | meddoplace |
Paciente masculino de siete años de edad, originario y residente de Nezahualcóyotl, Estado de México, con dermatosis en la cabeza que afecta la piel cabelluda y de ésta, la región parietal izquierda. Dermatosis monomorfa constituida por: eritema, escama fina, pústulas, costras melicéricas y hemáticas que confluyen para formar una placa pseudoalopécica de 3 x 4 cm, con pelos cortos, dolorosa a la palpación. En el resto de la piel y los anexos tenía adenopatías retroauriculares y submandibulares, dolorosas.
El padecimiento se inició un mes previo a la consulta, con caída de cabello que formó una placa pseudoalopécica, con pústulas. Este cuadro se acompañó de dolor en el área afectada y fiebre. Recibió tratamiento tópico con cremas de miconazol y la combinación de betametasona-clotrimazol- gentamicina durante 15 días, medicación que suspendió dos semanas antes de acudir a nuestra institución.
Con los datos anteriores se integró el diagnóstico clínico presuntivo de tiña inflamatoria de la cabeza (querión de Celso), por lo que se realizó un estudio micológico, que en el examen directo mostró parasitación del pelo ecto-endótrix de tipo microide. En el cultivo se desarrollaron colonias blancas, de aspecto pulverulento, con reverso de color ocre. En el estudio microscópico del cultivo se observaron micelios en espiral o zarcillos, y abundantes microconidios redondos arracimados. Con todo lo anterior se integró el diagnóstico de tiña inflamatoria de la cabeza (querión de Celso) por T. mentagrophytes var mentagrophytes.
Se inició tratamiento con griseofulvina micronizada a la dosis de 15 mg/kg/día durante tres meses y prednisona, inicialmente a dosis de 0.3 mg/kg/día, con dosis de reducción por espacio de cuatro semanas y fomentos con sulfato de cobre. Con esto se logró disminuir las lesiones desde las cuatro semanas de tratamiento, con curación clínica posterior.
Se interrogó, intencionalmente, la convivencia con animales; el paciente refirió tener dos hámsters. Se le pidió que trajera al Centro Dermatológico Pascua las mascotas, porque refirió que uno de ellos tenía zonas sin pelo. Se corroboró la existencia de placas pseudoalopécicas, de las que se tomó una muestra para estudio micológico; la mascota se trató con terbinafina tópica. | meddoplace |
Varón de 34 años natural de España, sin antecedentes epidemiológicos de visitas a zonas endémicas de Enfermedad de Chagas (tripanosomiasis americana), trasplantado de médula ósea por Aplasia Medular idiopática tras Hepatitis por VHB. El enfermo muestra escasa respuesta al tratamiento con requerimientos transfusionales frecuentes y desarrolla a los 21 días post-trasplante un cuadro cutáneo de curso agudo caracterizado por placas eritematosas de bordes geográficos y múltiples pápulas hiperpigmentadas en cara, región cervical posterior y espalda. Se remite una biopsia punch de piel con sospecha de EICH. El estudio histopatológico de la biopsia cutánea descubre abundantes parásitos intra y extracelulares esféricos (amastigotes), que se interpretan inicialmente como Leishmania o algún otro parásito relacionado. El extendido de sangre periférica en fresco y de aspirado de médula ósea demuestran la presencia de abundantes formas flageladas piriformes (tripomastigotes) características de Trypanosoma cruzi. Se realizó cilindro biopsia de médula ósea que incluye un pequeño fragmento de músculo esquelético, con hipoplasia medular y parasitación muscular intracelular por amastigotes de T. Cruzi. El día 35 post-trasplante el paciente presenta hemorragias retinianas con exudados blandos dentro del cuadro clínico de tripanosomiasis. Tras confirmación serológica y por técnicas de PCR de infección por T. cruzi se inicia tratamiento con benznidazol con mejoría clínica progresiva. Se sometió al paciente a un estudio epidemiológico exhaustivo llegando a la conclusión de que la vía de transmisión de la infección debió ser alguna de las múltiples transfusiones recibidas. | meddoplace |
Mujer de 63 años con antecedentes de hipertensión arterial, intolerancia a la glucosa, dislipidemia en tratamiento y un episodio de diverticulitis aguda no complicada en el año 2004. A comienzos de enero de 2009, la paciente inició un cuadro caracterizado por deposiciones líquidas abundantes y explosivas con mucus, sin sangre ni pus, asociadas a dolor abdominal tipo cólico y fiebre de hasta 39 °C con calofríos. Por persistencia de los síntomas, consultó al segundo día de evolución en un centro privado de salud donde se le realizó una tomografía axial computarizada de abdomen, que demostró signos compatibles con inflamación de íleon terminal, colon ascendente y transverso. Sólo se le indicó tratamiento sintomático. Por persistencia de diarrea grave de alta frecuencia y dolor abdominal asociado a vómitos, al tercer día de evolución, consultó al Servicio de Urgencia del Hospital Militar de Santiago, donde se decidió su internación con el diagnóstico de colitis infecciosa y deshidratación leve. Al examen físico de ingreso se constató una temperatura axilar de 37,4 °C, taquicardia con frecuencia de 113 x', presión arterial normal, signos de deshidratación leve y abdomen distendido, sensible en forma difusa y con ruidos hidroaéreos aumentados. Se solicitaron exámenes de laboratorio incluidos hemo-grama, hemocultivos, electrolitos plasmáticos, proteína C reactiva (PCR), glicemia y estudio de deposiciones (leucocitos fecales, coprocultivo, detección de rotavirus y adenovirus entérico). En los resultados sólo destacó una PCR elevada de 44,25 mg/dL (VN:0-1), hipokalemia de 3,11 mEq/L (VN: 3,5-5,3), glicemia discretamente elevada de 156 mg/dL (VN:70-99) y leucocitos fecales > 20 por campo. A las 24 horas de ingresar, se inició tratamiento con ceftriaxona y metronidazol, hidratación parenteral y corrección de la hipokalemia. El cuadro febril cedió, pero pese al tratamiento, la paciente persistió con diarrea intensa, entre 8-10 deposiciones/día, dolor abdominal y vómitos. Se obtuvo, además, el antecedente de tres personas relacionadas a la paciente que habrían presentado síntomas gastrointestinales similares, sin lograr más información. En el coprocultivo tomado al ingreso hubo desarrollo de un bacilo gramnegativo a las 72 horas de incubación, identificado como Vibrio spp. Los cultivos en agar TCBS y Chromoagar, la prueba de la oxidasa y la identificación por Microscan fueron concordantes con el diagnóstico presuntivo de V. cholerae. El aislado fue derivado al Programa de Microbiología del Instituto de Ciencias Biomédicas (ICBM) de la Universidad de Chile para su caracterización molecular. Se modificó el tratamiento antimicrobiano, continuando con ciprofloxacina 500 mg cada 12 horas por vía oral. Los hemocultivos fueron negativos al séptimo día. A los 10 días de evolución, la paciente presentó franca mejoría, cesando los vómitos y disminuyendo la frecuencia de las deposiciones. Completó ocho días de tratamiento antimicrobiano y fue dada de alta en buenas condiciones a los 11 días de evolución.
Caracterización molecular
Con el objetivo de profundizar en la caracterización de esta nueva cepa clínica de V. cholerae no-O1, no-O139, ésta fue derivada al Laboratorio de Microbiología Molecular de Vibrios del Programa de Microbiología y Micología de la Facultad de Medicina de la Universidad de Chile. Estudios de serotipificación con antisueros anti-O1 y anti-O139 demostraron que este aislado pertenece al tipo no-O1 y no-O139. Todos los partidores utilizados en este estudio para ensayos de reacción de polimerasa en cadena (RPC) se detallan en la Tabla 1. Con el fin de corroborar los resultados serológicos se amplificó y secuenció una región del gen del ARN 16S utilizando el par de partidores: fD1 y rP210. La secuencia obtenida (Laboratorio Dr. Andrew Camilli, Tufts University Medical School, Boston, MA, USA) fue analizada por BLAST confirmando con certeza que la secuencia pertenece a la especie V. cholerae (el mayor grado de identidad, esto es 99%, ocurrió con la cepa de V. cholerae AM-19226 que pertenece al tipo no-O1, no-O139). Entre los probables genes de virulencia de esta cepa se estudiaron por RPC estándar la toxina del cólera (CTX), el pilus TCP y la presencia de un segmento homólogo de la isla de patogenicidad denominada VPaI-7 de V. parahaemolyticus4-7. El gen ctxA y tcpA codificantes para la subunidad catalítica de la CTX y la subunidad pilina del pilus TCP, respectivamente, resultaron ambos negativos. Se realizaron además ensayos de RPC estándar para amplificar diferentes segmentos, incluyendo ambos extremos y la zona central, de la región génica descrita previamente por el grupo de Mekalanos7. El objetivo de este ensayo fue establecer con cierto grado de confidencia si nuestra cepa diarreogénica portaba esta estructura genética de manera completa o parcial. Para ello, los siguientes pares de partidores fueron utilizados: el par P5 fue diseñado para amplificar el segmento proximal de la isla de patogenicidad, el par Pm para la región central y el par P3 para su región terminal. Los pares P5 y Pm amplificaron un fragmento del tamaño esperado. El par P3 amplificó un segmento de un tamaño de aproximadamente 3.000 pb siendo el tamaño esperado 1.832 pb. Dada la diferencia de tamaños, el amplicón P3 fue secuenciado parcialmente para corroborar su identidad. | meddoplace |
Preescolar de 3 años 10 meses procedente y residente de Sarayacu, provincia de Pastaza, Ecuador. Ubicada a orillas del río Bobonaza, los habitantes tienen el hábito cultural de caminar descalzos. El niño nació en su domicilio y el parto fue atendido por su abuela. Como antecedente destaca que el paciente dos años atrás había presentado una enfermedad diarreica que requirió internación y una anemia crónica. Ingresó a nuestro Servicio de Pediatría por un cuadro de tres días de evolución caracterizado por dolor abdominal difuso, tipo cólico, de moderada intensidad. Concomitantemente presentó varios episodios de deposiciones semilíquidas con sangre fresca en escasa cantidad. El cuadro clínico se acompañó de una marcada baja de peso en el último mes y evidente compromiso del estado general.
El examen físico evidenció un niño con signos de desnutrición grave, antropometría (peso y talla Z -2), mal estado general, T 37 °C, FC 110 por min, FR 23 por min, y oximetría de pulso 93%. La piel presentaba una turgencia disminuida, mucosas orales secas, palidez generalizada y tejido celular subcutáneo disminuido. El examen cardiopulmonar era normal. Al examen abdominal destacaba dolor a la palpación difusa de predominio en mesogastrio, ruidos hidroaéreos aumentados, sin visceromegalia. Extremidades normales, sin edema. En la exploración anal se evidenció una hemorragia activa con sangre roja rutilante.
Los exámenes de laboratorio mostraron una anemia normocítica (hemoglobina 8 g/dl), 13.500 leucocitos/mm3 con 71% segmentados y una eosinofilia de 18,4%. La función hepática y renal fue normal. Se realizó una ecotomografía abdominal sin hallazgos de importancia y una observación microscópica directa de deposiciones con ausencia de parásitos y polimorfonucleares, y con abundancia de hematíes (50-60 por campo). La serología para VIH fue negativa.
Con el diagnóstico de una hemorragia digestiva baja, el paciente fue sometido a una laparotomía exploradora encontrándose múltiples masas sugerentes de pólipos. El paciente evolucionó con varios episodios de hematoquesia, por lo que se realizó una colonoscopia en que se encontró abundante cantidad de líquido hemático de color café oscuro en el lumen, adherido a la mucosa, múltiples pólipos en el colon. Además, se visualizó una formación polipoidea de 18 mm de diámetro, elevada, pulsátil, con una úlcera en el ciego, cubierta de fibrina en su superficie.
El paciente presentó, además, varios episodios de melena posterior a la colonoscopia. Recibió tratamiento con omeprazol en infusión continua y transfusión de glóbulos rojos. Fue sometido a una endoscopia digestiva alta que mostró una gastropatía eritematosa leve sin rastros de sangrado, con múltiples pólipos en el duodeno. Al continuar con melena, el niño se sometió a una segunda laparotomía en donde se encontró líquido libre de aproximadamente 50 cc en cavidad abdominal, además de una masa de 5 cm de diámetro parcialmente obstructiva que se extendía hasta la serosa, de consistencia dura e irregular a 90 cm del ángulo de Treitz. Además, se evidenciaron múltiples ganglios hasta 3 cm de diámetro en la raíz del mesenterio, mesocolon y colon transverso. Se realizó una resección intestinal con entero-entero anastomosis más hemicolectomía derecha, procedimiento sin complicaciones. El análisis histopatológico de la pieza resecada de la masa de intestino delgado (íleon) y de colon se informó con focos de hiperplasia folicular linfoide, infiltrado inflamatorio polimorfonuclear de la mucosa, submucosa y plano muscular. La pared de íleon presentaba áreas de ulceración de la mucosa, con un importante proceso inflamatorio crónico granulomatoso de todas las capas, con múltiples células gigantes, además de un infiltrado polimorfonuclear eosinófilo moderado, disperso, al igual que en el colon. La tinción de Ziehl Neelsen fue negativa. Con tinción hematoxilina-eosina se identificaron en la mucosa estructuras larvarias, filariformes. Dentro del infiltrado granulomatoso también se identificaron larvas y huevos de un nemátodo estructuralmente compatibles con S. stercoralis (imagen no disponible).
El paciente se manejó en un principio en terapia intensiva con terapia antimicrobiana con ceftriaxona y metronidazol, aporte de soluciones intravenosas y nutrición parenteral, evolucionando en forma favorable. Por los hallazgos en el estudio histopatológico recibió tratamiento con ivermectina 200 μg/kg al día por cinco días. La respuesta clínica fue satisfactoria, normalizando las características de las deposiciones. Tras una estancia de 12 días se dio de alta en buenas condiciones, asintomático y con parámetros de laboratorio normales. | meddoplace |
ANTECEDENTES, ENFERMEDAD ACTUAL Y EXPLORACIÓN FÍSICA
La paciente de nuestro caso clínico es una mujer de 40 años, natural de León, sin contacto con el medio rural ni con animales. No tiene alergias medicamentosas y como antecedentes relevantes refiere contacto epidemiológico con tuberculosis que requirió tratamiento quimioprofiláctico en la infancia, sin evidencia de desarrollo posterior de la enfermedad, y un tumor ovárico de características benignas en seguimiento por ginecología.
Acude a su hospital de referencia por cuadro clínico de una semana de evolución consistente en malestar general, disnea y dolor supraesternal con sensación de palpitaciones. Además refiere un episodio de urticaria generalizada resuelto tras toma de antihistamínicos en domicilio. Ante la sospecha de patología tiroidea es dada de alta bajo tratamiento betabloqueante, pendiente de resultados analíticos.
Por persistencia de la sintomatología solicita una segunda opinión en otro centro, donde se le realiza un ecocardiograma transtorácico que objetiva dilatación de cavidades derechas y datos de hipertensión pulmonar, junto con imagen quística a nivel hepático. Es derivada al servicio de urgencias de su hospital de referencia para descartar tromboembolismo pulmonar agudo.
Exploración física a su llegada:
TA: 102/55 mm Hg. FC: 100 lpm. Ta: 36.2oC. SpO2: 93% basal.
Regular estado general. Consciente, orientada en las 3 esferas y colaboradora. Normocoloreada, normohidratada y normoperfundida. Discretamente taquipneica en reposo, con buena dinámica respiratoria.
Cabeza y cuello: ausencia de ingurgitación yugular. No se palpan bocios ni adenopatías.
Auscultación cardiaca: ruidos cardiacos rítmicos, taquicárdicos. No se auscultan soplos ni extratonos.
Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado en ambos hemitórax, sin ruidos sobreañadidos.
Abdomen: ruidos hidroáereos presentes y de características normales. Blando, depresible, no doloroso a la palpación superficial ni profunda, sin signos de irritación peritoneal.
Extremidades inferiores: pulsos pedios presentes y simétricos. Sin edemas ni signos de trombosis venosa profunda.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Analítica en su hospital de referencia: elevación de NT proBNP (5981 pg/ml), D-dímeros (20887 ng/ml). Resto de parámetros en rango de normalidad.
Angio-TC en su hospital de referencia: se observa masa hipodensa que ocupa la arteria pulmonar izquierda y que se extiende obstruyendo todas las arterias ipsilaterales tanto lobares como segmentarias, así como una segunda masa de características similares en arteria interlobar derecha, además de un área en lóbulo inferior derecho sugestivo de neumonitis o infarto pulmonar y una cavidad con masa en su interior en signo de menisco en lóbulo inferior izquierdo. Asimismo se objetiva dilatación del tronco de la arteria pulmonar y datos de sobrecarga de ventrículo derecho, hallazgos sugestivos de hipertensión pulmonar.
Resonancia magnética (RM) hepática en su hospital de referencia: se objetiva una lesión quística de gran tamaño con pared calcificada en lóbulo derecho hepát correspondiente a un quiste hidatídico con vesículas hijas, con rotura de la cápsula con extensión focal e invasión de la vena cava inferior.
Ecocardiograma transtorácico en nuestro centro: disfunción ventricular derecha ligera, con hipertensión pulmonar severa (PSAP estimada: 60-65 mmHg), objetivándose masas intraluminales en arteria pulmonar y compresión extrínseca de vena cava. Función ventricular izquierda normal y ausencia de valvulopatías significativas.
EVOLUCIÓN CLÍNICA
Ante estos hallazgos, se realiza serología para hidatidosis que resulta positiva, por lo que se inicia tratamiento antiparasitario con albendazol 400 mg/12 h y praziquantel 600 mg/8 h vía oral, siendo su evolución inicial favorable, si bien persiste con hipoxemia dependiente de oxigenoterapia. Se decide traslado a nuestro centro para valoración por la unidad multidisciplinar de hipertensión pulmonar.
A su llegada a nuestro centro, la paciente se encuentra estable hemodinámicamente. Analíticamente destaca discreta elevación de NT-proBNP (2612 pg/ml) y de reactantes de fase aguda (cifra de leucocitos en límite alto de la normalidad con importante neutrofilia, proteína C reactiva 24,5 mg/dl, fibrinógeno 1320 mg/dl). Se confirma serología positiva de hidatidosis mediante prueba de ELISA. Se repite nuevo ecocardiograma transtorácico (imágenes 7-9), en el que presenta disfunción ventricular derecha ligera, con hipertensión pulmonar severa (PSP estimada 60-65 mmHg), objetivándose masas intraluminales en arteria pulmonar y compresión extrínseca de vena cava, así como con función ventricular izquierda normal y sin valvulopatías significativas. Tras revisar las pruebas realizadas en su centro de referencia, se presenta el caso en sesión multidisciplinar en la que participan los servicios de cardiología, radiología, unidad de enfermedades infecciosas, cirugía cardiaca, cirugía torácica y cirugía general. En dicha sesión se decide un abordaje en dos tiempos: inicialmente extracción de quiste y hepatectomía programada y posteriormente endarterectomía pulmonar de quistes hidatídicos.
A la espera de dicha intervención, ingresada en planta de cardiología, la paciente presenta cuadro compatible conshock anafiláctico que requiere administración de adrenalina intramuscular y bolos de esteroides e inicio de fluidoterapia intensiva, a pesar de lo cual persiste inestable tanto desde el punto de vista respiratorio (SpO2 < 70%) como hemodinámico (TA 50/40 mmHg), por lo que es trasladada a la unidad coronaria, donde se canaliza vía central y se inicia perfusión de adrenalina y de noradrenalina. Además se conecta a ventilación mecánica no invasiva (EPAP 2, IPAP 9, FiO2 100%).
Ante la persistencia del deterioro hemodinámico a pesar de adecuadas medidas de soporte, se realiza nuevo ecocardiograma transtorácico objetivando disfunción ventricular severa izquierda.
En el electrocardiograma no presenta datos de isquemia ni existe elevación significativa de marcadores de daño miocárdico (troponina T hs 84 ng/l, CK 152 U/l).
Con la sospecha de miocardiopatía de estrés en relación al episodio dsehock anafiláctico con necesidad dosis altas de catecolaminas (que en este momento incluía la administración de dobutamina), se valora la posibilidad de implante de ECMO veno-arterial. Sin embargo, se desestima el implante del dispositivo por distintos motivos: la presencia de disfunción ventricular izquierda que hace inasumible en ese momento el riesgo de la intervención quirúrgica que la paciente necesita para su curación; el riesgo de nueva diseminación o rotura de quistes con la manipulación de vías y cánulas en territorio venoso, y la complejidad del manejo de una asistencia en una paciente alteración severa de la circulación pulmonar. En este contexto se decide manejo expectante a la espera de una recuperación espontánea que permita reactivar el plan inicial.
Durante las horas inmediatamente posteriores al episodio la paciente presenta discreta mejoría hemodinámica que permite suspensión de perfusión de adrenalina y descenso de noradrenalina hasta 0,2 μg/kg/min con mejoría progresiva de los datos de hipoperfusión distal. Bajo dosis bajas de dobutamina se realiza nuevo ecocardiograma donde persiste disfunción ventricular severa izquierda. Respiratoriamente presenta cierta estabilidad que permite reducir soporte ventilatorio con aceptable tolerancia clínica.
Sin embargo, pasadas 24 horas tras el episodio sdheock anafiláctico presenta un episodio brusco de desaturación, con hipotensión asociada y recuperación espontánea tras inicio de soporte con gafas de alto flujo con FiO2 de 1, objetivándose datos compatibles con congestión pulmonar en radiografía de tórax.
Horas después presenta deterioro hemodinámico franco, con episodios de desaturación asociados y urticaria sugiriendo nuevo cuadro de anafilaxia, probablemente por suelta de vesículas hidatídicas. Inicialmente se incrementan dosis de drogas vasoactivas, se inicia adrenalina intramuscular y corticoterapia en bolos, pese a lo que presenta nuevo deterioro hemodinámico, con dilatación moderada-severa de ventrículo derecho en ecocardiograma urgente manteniendo disfunción ventricular severa izquierda. La paciente presenta nuevo episodio de desaturación, urticaria asociada y pérdida de conocimiento que obliga a la intubación orotraqueal, tras lo que se objetiva disociación electromecánica que no se consigue revertir tras 25 minutos de maniobras de RCP avanzada. Al detener las mismas se objetiva asistolia y trombosis de ambos ventrículos en ecocardiograma transtorácico. Se informa a familiares y se explica posibilidad de realización de autopsia, que rechazan.
DIAGNÓSTICO
Hipertensión pulmonar severa secundaria a compromiso del árbol arterial pulmonar por vesículas hidatídicas, probablemente secundarias a migración desde quiste hidatídico hepático gigante.
Disfunción ventricular derecha en contexto de lo previo.
Shock anafiláctico en relación con hidatidosis hepática diseminada, con miocardiopatía de estrés con desarrollo de disfunción ventricular izquierda severa secundaria.
Parada cardiorrespiratoria en disociación electromecánica. | meddoplace |
Antecedentes personales
Mujer pakistaní de 16 años, natural de la provincia de Punjab (distrito de Guirat) y residente en España desde hacía tres años. Última visita a Pakistán entre julio-octubre de 2007. No estaba casada ni tenía hijos. Sin enfermedades previas relevantes. Vivía con su padre y un tío (ambos ganaderos), dos hermanos y una sobrina en Los Villares (Jaén), donde se ocupa de las tareas de la casa.
Enfermedad actual
Consultó en el Servicio de Urgencias de nuestro Hospital en mayo de 2008, por un cuadro, de 4-5 días de evolución, de dolor abdominal difuso más focalizado en fosa iliaca derecha (FID), sin vómitos ni diarrea. Aunque no hablaba castellano, en la anamnesis dirigida e interpretada por su hermana mayor, refería también pérdida de peso no cuantificada y de apetito en las últimas 3-4 semanas y sensación febril no termometrada.
En la exploración inicial, en Urgencias, presentaba buen estado general, temperatura 37,8ºC y dolor a la palpación abdominal en FID con defensa voluntaria. La analítica urgente mostró 13.650 leucocitos/µL, hemoglobina 11,2 g/L y actividad de protrombina del 68%, siendo normales las enzimas hepáticas, amilasa, bilirrubina total y análisis elemental de orina. Se practicó ecografía abdominal, donde se detectaron numerosas adenopatías de hasta 11 mm de diámetro en el eje corto, siendo las áreas cecal, hepatobiliar y renal normales. Con el diagnóstico de "adenitis mesentérica", se indicó observación domiciliaria, paracetamol y amoxicilina/clavulánico, y se remitió para su seguimiento por Atención Primaria. A los siete días del alta inicial, acudió de nuevo al Servicio de Urgencias del Hospital refiriendo fiebre diaria no termometrada con aparición de tos escasamente productiva en los últimos días, además de la pérdida de peso y la astenia ya referidas.
Exploración física
En la exploración presentaba buen estado general, temperatura de 39,4ºC, se encontraba eupneica en reposo con saturación arterial de O2 basal del 95%. La auscultación cardiaca era normal, y en la auscultación respiratoria presentaba crepitantes en hemitórax izquierdo y sibilancias superpuestas. El abdomen era levemente doloroso de forma difusa.
Exploraciones complementarias
En el hemograma y estudio de coagulación destacaban 15.370 leucocitos/µL (91% neutrófilos), hemoglobina 10,6 g/dL, VCM 78 y actividad de protrombina del 49%. La bioquímica hepática y general mostraba LDH 685 UI/L, pero resto de parámetros (incluyendo función renal, AST, ALT, bilirrubina total, iones, calcio y creatinquinasa) normales.
La radiografía de tórax mostraba una condensación en lóbulo superior izquierdo con zonas de cavitación y engrosamiento de línea paratraqueal izquierda compatible con adenopatías mediastínicas y un pequeño infiltrado en lóbulo superior derecho. El cultivo de esputo fue negativo. Las serologías para el VIH, virus de la hepatitis B y C fueron negativas.
Evolución
Dada la reciente visita a su país natal (Pakistán), siendo la provincia y el distrito donde vivía un área de alta incidencia de tuberculosis (200-220 casos/ 100.000 habitantes en el año 2007), y considerando a Pakistán como un país con altas tasas de multirresistencia, en torno al 3-4%, se inició cuádruple terapia antituberculosa (HRZE) el 13 de mayo de 2008, con buena respuesta de la fiebre, que desapareció a las 72 horas de inicio del tratamiento específico. Se realizó declaración obligatoria y estudio de convivientes. Se fue de alta hospitalaria con los diagnósticos de tuberculosis pulmonar y probablemente ganglionar, en espera del resultado del cultivo de micobacterias.
A los seis días de su alta hospitalaria, acudió de nuevo al Servicio de Urgencias por intolerancia oral con vómitos incoercibles en las últimas 24 horas. La paciente presentaba mal estado general, estaba afebril, estable hemodinámicamente y presentaba distensión y dolor abdominal de forma difusa, sin signos de peritonismo. Se realizó analítica urgente en la que se observó bilirrubina total 5,7 mg/dL, AST 1.801 UI/L, una actividad de protrombina del 20%, urea 8 mg/dL y creatinina 0,4 mg/dL.
Con el diagnóstico de hepatitis aguda grave de probable origen tóxico-medicamentoso secundaria a tuberculostáticos, la paciente se remitió a la Unidad de Hepatología de nuestro hospital de referencia (H.U. Reina Sofía de Córdoba). A su ingreso se suspendió el tratamiento tuberculostático (HRZE), manteniéndose estable en las primeras 48 horas. A las 48 horas de la suspensión del tratamiento se observó una mejoría de los parámetros analíticos (actividad de protrombina 34%, AST 395 UI/L, ALT 609 UI/L, bilirrubina total 5,3 mg/dL), pero reapareció la fiebre. En uno de los tres hemocultivos obtenidos durante el pico febril se aisló Pantoea agglomerans, instaurándose tratamiento con ertapenem (1g iv./24 horas), con persistencia de la fiebre diaria (38,5-39ºC) pero con evolución favorable de la bioquímica hepática al quinto día de retirada del tratamiento (actividad de protrombina 53%, AST 73 UI/L, ALT 334 UI/L, bilirrubina total 2,6 mg/dL), por lo que se trasladó a la Unidad de Enfermedades Infecciosas. Al sexto día de la retirada del tratamiento tuberculostático inicial (HRZE) se inició un régimen de cuádruple terapia no hepatotóxica: estreptomicina (750 mg im./día), etambutol (1.200 mg vo./día), levofloxacino (500 mg vo./día) y linezolid (600 mg vo./día). La tolerancia inicial fue buena, así como la evolución clínica y analítica, pero la paciente, catorce días después del reinicio del tratamiento específico, persistía con fiebre elevada diaria (hasta 38,5ºC). En las pruebas analíticas, microbiológicas y de imagen realizadas no se evidenció nueva focalidad clínica ni evidencia de sobreinfección añadida. En este momento se planteó la posibilidad de que se estuviera ante una tuberculosis resistente a uno o más fármacos de la nueva pauta iniciada, o bien la posibilidad de una fiebre medicamentosa. Se recibió entonces el resultado del cultivo de micobacterias de esputo cursado en el ingreso previo, aislándose Mycobacterium tuberculosis complex, sensible a los fármacos de primera (isoniacida, rifampicina, pirazinamida etambutol, estreptomicina) y de segunda línea (cicloserina, etionamida, capreomicina, kanamicina, rifabutina y ofloxacino). Se mantuvo el régimen antituberculoso, y en el día +16 de su inicio, empezó a remitir la fiebre de forma completa y definitiva. A su alta, la paciente estaba afebril y asintomática, con mejoría radiológica y con los siguientes parámetros analíticos: bilirrubina total 0,40 mg/dL, AST 29 UI/L, ALT 10 UI/L, GGT 155 UI/L, FA 161 UI/L, LDH 498 UI/L, actividad de protrombina 80% y creatinina 0,5 mg/dL. Se remitió para seguimiento a las consultas externas de su hospital de origen (Alto Guadalquivir de Andújar). Un mes después de su alta, la paciente continuaba afebril, asintomática, con ganancia ponderal, analítica de control normal, y progresiva mejoría radiológica. En la actualidad continúa con el siguiente régimen farmacológico: estreptomicina 750 mg im./día (dos meses), etambutol 1.200 mg vo./24 horas (dos meses iniciales, continuando con 10-12 mg/kg/día
durante diez meses más), linezolid 600 mg vo./día (dos meses) y levofloxacino 500 mg vo./día (doce meses).
Prueba diagnóstica
Tinción de Ziehl en esputo: positiva (Se observan abundantes BAAR). Cultivo de micobacterias de esputo: se aisla Mycobacterium tuberculosis complex multisensible.
Juicio clínico
Tuberculosis pulmonar activa y probablemente también ganglionar (tuberculosis diseminada). | meddoplace |
Hombre 43 años, natural de España, que por motivo de trabajo viajará varias veces al año a Brasil y Venezuela por periodos de 10-15 días (primera salida en Enero 2000). No refiere alergias conocidas ni antecedentes patológicos de interés, es donante habitual de sangre. No ha recibido ninguna vacuna en los últimos años. Sus estancias serán básicamente en ciudades importantes (Caracas, Valencia, Fortaleza, Río de Janeiro, Salvador de Bahía, Sao Pablo), pero aprovechará los fines de semana para hacer algo de turismo y le gustaría visitar lugares como el salto del Ángel o las Cataratas de Iguazú. En consulta de Atención al viajero -diciembre del 1999- se le prescriben y administran vacunas contra: fiebre amarilla, tétanos-difteria, hepatitis A+B y fiebre tifoidea. Se aconsejan medidas higiénicas de agua y alimentos, así como medidas de barrera para evitar picaduras insectos.
En este caso a pesar de que el viajero no realiza un recorrido por zonas rurales, puede estar expuesto a picaduras de mosquitos trasmisores del virus del dengue, enfermedad fundamentalmente urbana y la arbovirosis más frecuente en el mundo, con alta incidencia en Asia, África, América Central y del Sur.
El virus del dengue se transmite por las especies de mosquitos Aedes aegypti y Aedes albopictus. | meddoplace |
Varón de 27 años de edad, residente de Santiago, soltero y heterosexual, con diagnóstico de infección por VIH desde septiembre de 2003 y serología confirmatoria efectuada por el laboratorio de referencia del Instituto de Salud Pública (ISP). Fue catalogado en etapa A, nunca se realizó determinación de linfocitos CD4 y tuvo controles irregulares en otra policlínica. Desde hacía 10 años vivía en la calle, dedicado al comercio ambulante y alojaba en residencia para individuos indigentes.
Desde abril de 2005 presentó un aumento de volumen en la región frontal, asociándose, además, lesiones papulares eritematosas en extremidades, por lo que consultó en policlínica de Infectología-VIH, del Hospital San Juan de Dios, en agosto de 2005. Se observaba un absceso frontal y lesiones de tipo forúnculos en ambas extremidades, siendo enviado a servicio de urgencia para debridamiento del absceso y la obtención de cultivos. Acudió a control después de dos semanas, con progresión de absceso frontal (5 x 4 cm de diámetro), con un área de necrosis central y borde eritematoso extenso, coincidiendo con la aparición de nuevas lesiones papulares eritematosas de 1 a 2 cm. de diámetro en la cara, principalmente, en la zona de la barba, en extremidades inferiores- algunas subcutáneas de consistencia blanda, no dolorosas- y lesiones violáceas en la región anterior del tórax y en las extremidades inferiores. También se apreció compromiso mucoso, con lesiones exofiticas costrosas en el ángulo interno del ojo, de 2 cm de diámetro, en ambas conjuntivas y lesiones exofíticas con ulceración central en la mucosa oral, localizadas en la región vestibular del labio inferior, paladar duro y blando.
En el examen físico general se destacó un paciente en malas condiciones higiénicas, pálido, con candidiasis orofaríngea, T° axilar de 37,5° C, un índice de masa corporal de 18, sin adenopatías regionales. El examen cardiovascular no reveló alteraciones y no se apreció visceromegalia abdominal. No presentaba compromiso neurológico clínico.
Otros antecedentes relevantes que aparecieron en la historia clínica fueron viajes como mochilero a Perú (Tacna) en 2001 y a Bolivia (Ororuro) en el 2003. No tenía mascotas; sin embargo, refirió tener contacto, en forma frecuente, con gatos callejeros de todas las edades, habiendo sido rasguñado ocasionalmente.
Se decidió, entonces, su hospitalización para realizar estudios. De los exámenes generales destacó un hematocrito de 31% con VCM 80 fl y CHCM 32%, leucocitos de 5.700 céls/mm3, sin desviación a izquierda y plaquetas 310.000 céls/mmm3, VHS 81 mm/h, sin alteración de las pruebas de función hepática, con fosfatasa alcalina de 85 U/L y LDH 185 U/L. Del estudio de su patología de base, tenía una carga viral para VIH (Nuclisens HIV-1 QT, Biomérieux) de 130.000 copias ARN viral/ml y un recuento de linfocitos CD4 de 83 céls/mm3. Los hemocultivos automatizados aeróbicos fueron negativos a los siete días de incubación, el cultivo de secreción y de la biopsia de lesión frontal también fue negativo para bacterias, lo mismo la baciloscopia y el cultivo de micobacterias. El estudio de imágenes realizado mostró: radiografía de tórax normal, ecografía abdominal sin hallazgos patológicos y radiografía de cráneo sin lesiones osteolíticas.
Se envió una muestra de suero para la determinación de anticuerpos IgG para B. henselae y B. quintana por inmunofluorescencia (Focus®) al Laboratorio de Infectología y Virología Molecular de la Pontificia Universidad Católica de Chile, que resultó con títulos > 1/256 para B. henselae y > 1:64 para B. quintana.
Se le efectuó biopsia de la lesión cutánea frontal cuyo informe indicó: piel ulcerada por epitelio escamoso maduro, proliferación lobulillar de vasos de pequeño calibre, abundantes polimorfos nucleares intersticiales, algunos con cariorrexis. La tinción de Warthin Starry demostró estructuras cocobacilares en acúmulos sugerentes de Bartonella sp.
Dada la alta sospecha clínica, después de tomar cultivos y biopsia, se inició tratamiento con azitromicina 500 mg/d v.o. más ciprofloxacina 500 mg c/12 hs v.o. Se realizó una cirugía de resección de las lesiones exofiticas conjuntivales bilaterales, las que se enviaron a estudio histológico que concluyó: tejido conectivo con epitelio escamoso y cilíndrico hiperplásico, proceso inflamatorio agudo y crónico, abundantes vasos de neoformación, material amorfo intersticial. La tinción de Warthin Starry demostró estructuras sugerentes de Bartonella spp, compatible con angiomatosis bacilar.
Para el diagnóstico molecular se efectuó una biopsia de un nódulo violáceo de la región abdominal anterior y se envió al Laboratorio de Biología Molecular de la Pontificia Universidad Católica de Chile. La extracción del ADN del tejido subcutáneo se realizó utilizando un método comercial (QIAamp Tissue kit, Qiagen®), según las recomendaciones del fabricante. La amplificación del gen que codifica para el 16S ARNr se realizó con partidores universales15. Posteriormente, se secuenció el producto amplificado y se evaluó en el analizador genético ABI 310. Para la comparación de la secuencia nucleotídica obtenida con las secuencias depositadas en banco de genes Genebank, se utilizó al programa BLAST. Se encontró una homología de 100% sobre 418 pares de bases depositadas con la especie B. quintana subespecie Toulouse, que se confirmó, posteriormente, por amplificación y secuenciación de los segmentos ITS y 336, que son específicos a nivel de género y de especie, respectivamente.
Previo al alta, se inició terapia antiretroviral con zidovudina, lamivudina y efavirenz con diagnóstico de infección por VIH en etapa B-3 y angiomatosis bacilar por B. quintana. La evolución posterior al inicio de la antibioterapia ha sido satisfactoria, con regresión del compromiso cutáneo y mucoso a los cuatro meses de tratamiento. | meddoplace |
Mujer de 66 años, con antecedentes de hipertensión arterial, diabetes mellitus y artritis reumatoide. Fue ingresada en 2008 por episodios fluctuantes de alteraciones de la consciencia, disfasia y signos de disfunción neuronal en ausencia de tratamiento previo con valproato y sin datos de hepatopatía crónica. Se realizaron test de sobrecarga proteica y de sobrecarga de alopurinol, que resultaron positivos, manifestando una intensa hiperamonemia. Tras ello se consideró un cuadro compatible con "Portadora de deficiencia parcial de OCT". Las analíticas realizadas mostraron cifras de amonio persistentemente elevadas. Neurología realizó seguimiento hasta que en 2009 se interrumpió.
En febrero de 2013 acude a urgencias por nuevo episodio de déficit neurológico, con disartria, ataxia, fluctuación del nivel de consciencia y alteración de las funciones sensoriales, acompañado de incontinencia fecal y vómitos. Refiere aumento de la ingesta de lácteos recomendado por un presunto diagnóstico de osteoporosis reciente.
Las alteraciones analíticas al ingreso fueron: amonio 154 µg/dl, plaquetas 533.000/µl, pH venoso 7,46 y bicarbonato 21,9 mmol/l. El resto de los parámetros analíticos resultaron normales. La evolución de las cifras de amonio durante el ingreso se muestra en la tabla 1.
Se suspendió todo aporte de proteínas. Se estabilizó el estado de la paciente con aporte de soluciones hipertónicas de glucosa, suplementadas con insulina de acción rápida por tratarse de una paciente diabética, para frenar el catabolismo y propiciar el anabolismo.
Como medicación de emergencia se prescribió arginina intravenosa, benzoato sódico intravenoso y carnitina intravenosa2-4. Dicha medicación intravenosa no es de disponibilidad habitual en un hospital de tercer nivel y se recurrió a la petición de un préstamo a un hospital de referencia de la Comunidad de Madrid. Hasta conseguir dicha medicación, el Servicio de Farmacia suministró arginina sobres (7 g/8 h), carnitina ampollas bebibles (1 g/8 h), ambos medicamentos comercializados y elaboró papelillos de benzoato sódico (4 g/8 h), este último a partir de materia prima de la cual disponía por atender otro caso de metabolopatía.
Se obtuvo un descenso inicial de los niveles de amonio, lo cual permitió no requerir el inicio del tratamiento intravenoso. Posteriormente las cifras de amonio volvieron a subir, pero como la paciente se mantuvo estable y consciente, se decidió mantener el tratamiento oral. Se añadió lactulosa y un complejo vitamínico enriquecido en vitamina B, minerales y oligoelementos.
La evolución posterior fue satisfactoria por lo que se dio de alta a la paciente en el séptimo día de ingreso y se programaron revisiones periódicas en el Servicio de Neurología.
El tratamiento farmacológico crónico pautado al alta fue: arginina sobres 7 g/12 h, fenilbutirato sódico comprimidos 1.500 mg/8 h, carnitina ampollas bebibles 1 g/8 h y polivitamínico 1comprimido/8 h. Paralelamente el Servicio de Nutrición proporcionó instrucciones precisas para una adecuada restricción proteica y recomendó suprimir la ingesta de productos de composición desconocida. | meddoplace |
Paciente masculino, blanco, de 34 años de edad, con serología positiva al virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) desde 2004, clasifica como sida en 2006 cuando se le diagnostica TB pulmonar por baciloscopia. En su momento, se trató con el esquema convencional (isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol) según el Programa Nacional de Control de la Tuberculosis en Cuba con adecuada adherencia. Posteriormente, finalizado el tratamiento, fue dado de alta, asintomático, con evolución favorable y curación total. Desde ese año, comenzó terapia antirretroviral con estavudina/lamivudina/abacavir, esquema que mantuvo hasta 2012, en que cambió a abacavir/lamivudina/lopinavir/ritonavir por fallo terapéutico.
En junio de 2014, ingresa en el Hospital del IPK, refiriendo fiebre de alrededor de dos meses de duración, intermitente, vespertina, acompañada de sudoraciones profusas y pérdida de peso importante. Además, desde el comienzo de la fiebre, el paciente presentó disuria y se le administraron varios antibióticos (sulfaprim, ciprofloxacino, gentamicina) sin respuesta al tratamiento. Una semana antes del ingreso, el paciente refirió que expulsaba ¨gases al orinar¨ y ¨orina por el recto¨.
Durante su ingreso se constataron las características de la fiebre descritas, además de la presencia de una fístula recto-vesical. En el examen físico de la piel se demostró lesión ulcerada anterior del hemitórax izquierdo de 3 mm de tamaño, con drenaje de secreción purulenta alrededor de dos meses atrás.
La esposa de este paciente se encontraba hospitalizada en el IPK desde la misma fecha por manifestaciones ginecológicas. La esposa fallece por una micobacteriosis diseminada como causa principal de la muerte.
Al paciente se le realizan estudios complementarios al momento de ingreso.
Imagenología
Ultrasonido abdominal: se observaron pequeñas adenopatías periaórticas y peripancreáticas, la mayor de 18 X 13 mm. Además, vejiga con celularidad a nivel del suelo vesical, pared irregular con engrosamiento de 8,7 mm en una extensión de 40 mm.
Tomografía axial computarizada de abdomen: vejiga con contorno inferior irregular con defecto de lleno de aspecto vegetante.
Radiología de pelvis ósea: línea de fractura de lámina izquierda de L5.
Radiología de tórax: no alteraciones pleuropulmonares.
Pruebas moleculares
Detección molecular de M. tuberculosis en la orina: Se extrajo el ácido desoxirribonucleico (ADN) de tres orinas mañaneras del paciente según la metodología descrita por Sechi y cols. Posteriormente, se realizó la PCR mediante el empleo de la secuencia de inserción IS 6110 de M. tuberculosis.6
Cultivo bacteriológico
Cultivo de bacilos ácido-alcohol resistente de lesión en piel en medio Lowenstein-Jensen: Identificación de M. tuberculosis con codificación.
Con estos elementos, en julio de 2014, se inicia el tratamiento para TB extrapulmonar (TBGU). Además, se realizó un cambio de tratamiento antirretroviral con esquema de truvada/efavirenz.
En septiembre de 2014, el paciente es reevaluado y se encuentra afebril, niega síntomas urinarios, no expulsión de orina por el recto ni secreción por la piel, con aumento de peso y evolución clínica favorable. Continúa con la primera fase de tratamiento anti-TB. | meddoplace |
Adolescente de 13 años, proveniente de una zona rural distante, quien estuvo en tratamiento en el Hospital Universitario de Santander durante 10 días por neumonía aspirativa complicada, con 2 semanas previas de síntomas. Además, presentaba anemia crónica multifactorial (carencial y secundaria a infección), junto con falla renal aguda prerrenal a causa de deshidratación por inapetencia, las cuales se resolvieron durante la estancia. Fue llamativo que presentaba un grupo de malformaciones múltiples asociadas sin clasificar, con retraso global del desarrollo y trastorno de succión–deglución, que condicionaron múltiples episodios previos de neumonía aspirativa.En la familia, solo se conocía un caso de síndrome de Down y no había otros familiares con malformaciones. Hijo de la tercera de cuatro gestaciones de la misma unión, con controles prenatales incompletos y parto domiciliario hacia las 30 semanas debido a dificultades geográficas de su lugar de residencia. No había consanguinidad entre los padres. Fue evaluado médicamente por primera vez a los 15 días de vida (también por limitaciones geográficas y económicas) y estuvo hospitalizado por sepsis neonatal. Adquirió sostén cefálico a los 2 años, roló a los 2 años, logró la sedestación con apoyo a los 5 años y no gateaba ni caminaba; solo emitía sonidos guturales. Al momento del examen físico de ingreso, se observó talla baja proporcionada, inferior a -4 desvíos estándar (DE) –peso de 11,9 kg y talla de 99 cm, perímetro cefálico (PC) de 44 cm–, sinofris, cejas arqueadas, tricomegalia, narinas pequeñas y levemente antevertidas, puente nasal deprimido, filtrum plano, labios delgados y comisuras labiales hacia abajo. También se halló paladar duro con hendidura ósea posterior e integridad mucosa, diastema y protrusión dental, cuello corto, diámetro anteroposterior del tórax aumentado y trece costillas bilaterales (dato corroborado por radiografía. Tenía un ombligo pequeño, genitales anormales con criptorquidia bilateral, escroto hipopigmentado hipoplásico, sin rugosidades y micropene con uretra normoinserta. Al momento del examen perineal, se observó un ano de inserción anterior. Presentaba braquidactilia con hipocratismo; además, tenía un pliegue palmar único, clinodactilia, ausencia de pliegues interfalángicos proximales en los dedos de las manos con sinfalangismo y 1er metacarpiano corto con localización proximal del pulgar. Sus pies eran pequeños, con sindactilia entre el segundo y el tercer dedo. La piel era seca, descamativa, con palidez y cutis marmorata. Exhibía conductas autolesivas ocasionales y resistencia al cambio. Fue evaluado por genética y endocrinología pediátrica, y se estableció el diagnóstico de SCdL.Dentro del estudio de su talla baja y alteración del desarrollo sexual, se halló una edad ósea de 4 años y medio según Greulich y Pyle. Se evaluaron todos los ejes hipofisarios. Se encontró hipotiroidismo central, para el cual se inició suplencia con 70 mcg/m2/día de levotiroxina. Las gonadotrofinas fueron reportadas en el límite inferior, aunque debieron ser interpretadas con cautela por ser prepuberales; podrían sugerir hipogonadismo hipogonadotrópico, pero, por su edad, no estaba indicado iniciar un tratamiento hormonal. Los reportes de electrolitos fueron normales y no presentaba síndrome poliúrico-polidípsico. Ya había sido evaluado por oftalmología y otorrinolaringología hacia los dos años en forma ambulatoria, sin hallar anormalidades, sin nuevo seguimiento hasta la fecha.Se hizo una ecografía testicular, con criptorquidia derecha (atrófico y sin flujo) e imposibilidad de visualizar el testículo izquierdo. No fue posible realizar la resonancia magnética nuclear (RMN) hipofisaria debido a la negativa de los padres a realizar más estudios.La suplencia tiroidea y la fisioterapia (sesiones diarias de terapia física y ocupacional) mejoraron su nivel de actividad física, la capacidad de interacción con el medio y desapareció su piel seca y descamativa en el transcurso de las dos primeras semanas. Egresó luego de 20 días de estancia y recibió 25 μg diarios de levotiroxina e indicación de seguimiento ambulatorio en 4 semanas. Desafortunadamente, no asistió a las consultas, a pesar del esfuerzo del servicio social del Hospital para su seguimiento integral. | meddoplace |
Varón de 64 años sin alergias, no hábitos tóxicos, síndrome ansioso depresivo. Hiperplasia prostática benigna (cirugía láser hace 4 años) con estenosis uretral y tenesmo en seguimiento con Urología. Sin medicación habitual, natural de Barcelona, Autónomo para las ABVD. No Viajes al extranjero.
Recientes: hace 20 días cuadro inespecífico de febrícula, artralgias y rash eritemato-violáceo. Realización de flujometría hacía 7 días por la que recibió tratamiento profiláctico con cefuroxima. Hacía 1 día había empeorado la sintomatología urológica, se pautó cotrimoxazol.
Acude por fiebre de hasta 38,5oC y crisis comicial tónico-clónica en domicilio que se repite en el traslado a Urgencias presentando Glasgow 3 y requiriendo IOT. Ingreso en UCI. Hemodinámicamente estable, febricular a 37,3. Exploración física sin alteraciones destacables. A la retirada de sedoanalgesia cuadro confusional, obedeciendo sólo a órdenes simples, Kernig +.
- Gasometría venosa: correcta
- AS: ionograma normal, Urea 35 mg/dL Creatinina 1,32 mg/dL, Hb 146, Plaquetas 246.000, Leucocitosis 15,75 con neutrofilia 13350
- Sedimento de orina: positivo para E.faecalis (episodio de instrumentalización previa)
- Hemocultivos: en curso
- Serología VIH, Lues: negativas
- TC craneal: normal
- LCR: Glucosa 4,8 Proteína total 1,49 Células 69/mm3 52% linfocitos. Microbiología negativa.
- EEG: ritmo de base alfa derecho con algunas salvas de polipuntas que podrían corresponder a descargas epileptógenas.
Tratamiento con Vancomicina+Ceftriaxona+Aciclovir y levetiracetam, se traslada a sala de Medicina Interna con diagnósticos de crisis comiciales secundarias a meningoencefalitis con microbiología negativa e infección de orina.
Durante el ingreso recuperación del confusional, pero persiste bradipsiquia. A la reanamnesis aparece un nuevo dato: visita en un medio rural hacía 3-4 semanas. Se realizan:
- RM cerebral: Sin alteraciones parenquimatosas. Captación paquimeníngea inespecífica.
- LCR: Pleocitosis. Serología de Borrelia (sangre y LCR): positiva
Diagnóstico de meningitis linfocitaria por Neuroborreliosis, tratamiento con ceftriaxona 2g/24h 15 días con mejoría del EEG, rigidez nucal y bradipsiquia. Recibió seguimiento en Hospital de Día de Infecciosas para ser dado de alta posteriormente sin secuelas. | meddoplace |
Se reporta el caso de un hombre de 36 años, previamente sano, que consultó y fue ingresado en el Hospital de Castro, Isla de Chiloé, Chile, el Io Agosto de 2006.
Presentaba un cuadro clínico de 4 días de evolución con fiebre, mialgia intensa, compromiso del estado general, ictericia, náuseas, dolor y distensión abdominal.
La radiografía de tórax a su ingreso era normal. La evolución fue desfavorable, con trombocitope-nia importante y progresiva, hemoconcentración, alteración de pruebas hepáticas y elevación de CK total. Por el antecedente de ingesta de carne de cerdo, se sospechó triquinosis. Al segundo día hubo progresivo agravamiento, agregándose livideces, cianosis e inestabilidad hemodinámica, razón por la que se intubó y trasladó a la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) del Hospital de Puerto Montt, donde ingresó en la madrugada del 3 de agosto 2006, muy grave, en shock e insuficiencia respiratoria aguda. Reexaminada la serie de radiografías de tórax, se observó que en una segunda placa tomada previa al traslado, aparecían infiltrados pulmonares bilaterales tenues, en parches. Se sospechó una sepsis y un SPH. Se tomaron hemocultivos e inició ceftriaxona y cloxacilina iv. Se conectó a ventilación mecánica y se manejó con drogas vasoactivas por vía venosa central. Cursó con fiebre hasta 40,2°C y oligoanuria. Falleció 4 horas después de ingresado a UCI.
Laboratorio: Se describen los exámenes al ingreso y su evolución. Se comprobó un aumento del hematocrito de 41 a 46,7%, trombocitopenia progresiva de 82.000 a 21.700 x mm3, importante desviación izquierda (25-20% baciliformes) sin leucocitosis, hiponatremia 133 mmol/L, falla renal con urea 55 y 111 mg/dL y creatinina al tercer día de 2,99 mg/dL. La CK total aumentó progresivamente de 190 a 8.095 U/L (normal: 25-308), la LDH de 437 a 2.544 U/L (normal: 100-190) y la proteína C reactiva medida al tercer día fue 41,2 mg/dL (normal 0-0,5). La bilirrubina total aumentó de 3,22 a 5,92 mg/dL, con bilirrubina directa 4,49. La GOT/AST subió de 66 a 2.471 U/L (normal: 15-37), GPT/ALT de 92 a 1.355 U/L (normal 30-65), y la protrombina bajó de 79 a 32,6%. A su ingreso a UCI se constató hiperkalemia 6,02, acidosis metabólica severa con pH 7,24 y 7,07, bicarbonato 8,6 y exceso de base-17,1 mmol/L, falla respiratoria con PAFI 108. Fibrinógeno 591 mg/ dL (normal menor 200), ácido láctico 3,8 mmol/L (normal 0,4-2), TTPK 48 segundos.
El examen de orina mostró una proteinuria de 100 mg/dL y microhematuria con 10-15 glóbulos rojos por campo. La presencia de virus Hanta fue confirmada en la Universidad Austral, Valdivia, por serología IgG e IgM (+) mediante ELISA, usando antígeno de virus Sin Nombre proveniente del CentersforDisease Control andPrevention, Atlanta, Georgia, Estados Unidos de Norteamérica.
Dos hemocultivos fueron (+) para Staphylo-coccus aureus meticilino sensible. Serología para Leptospira: negativa. Reacción de aglutinación para tifoidea y paratifus: Negativa.
Necropsia: Cadáver de sexo masculino de 182 cm y 95 kg, pulmones de 680 g cada uno, edematosos y brillantes, con crepitar disminuido y con áreas hemorrágicas en su superficie. Al corte se veían hemorrágicos y con áreas abscedadas con contenido purulento y zonas de antracosis. Las pleuras estaban opacas y en las cavidades pleurales había 100 ce de líquido citrino purulento. El hígado pesaba 2.900 g y al corte estaba congestivo y de consistencia disminuida. Bazo de 150 g, congestivo y violáceo. Riñon derecho de 70 g y el izquierdo de 90 g, superficie brillante y sin diferenciación corticomedular. Peritoneo, estómago e intestino sin injurias. El análisis histológico reveló un parénquima pulmonar con extensas áreas de hemorragias intraalveolares, edema y múltiples focos de bronconeumonía y necrosis, formando pequeños abscesos con colonias de bacterias Gram (+) en su espesor.
Además había congestión hepatoesplénica y necrosis tubular aguda en los ríñones.
En la Universidad de Sao Paulo, Brasil, se realizó un estudio inmunohistoquímico en pulmón investigando la presencia de antígenos de Hantavirus con técnica de polímero conjugado con enzima y anticuerpos secundarios, cuyo resultado fue negativo. | meddoplace |
Manolo Perpiñá tiene 24 años, es el hermano mayor de dos varones. El pequeño tiene 21 años. Acaba de terminar la carrera y aun no trabaja, está planteándose cursar un posgrado por recomendación de su padre. Su madre murió cuando él tenía 14 años por un cáncer de mama detectado en un estadio muy avanzado. Le gusta la profesión que ha estudiado (Filología inglesa) pero no se siente entusiasmado por ella. Piensa que los estudios han sido excesivamente teóricos y que no sabe si será capaz de desenvolverse en la vida profesional. Su nivel económico es suficiente aunque no "nada en la abundancia" teniendo que realizar trabajos ocasionales de fin de semana para costearse sus "caprichos". Acude al psicólogo por insistencia de su padre. Se siente continuamente cansado y muy abatido, con ataques frecuentes de llanto desde que se separó de su novia hace 6 meses. Le resulta difícil y "pesado" salir de casa, de hecho si no le insistieran sus familiares no lo haría. Le resulta casi imposible concentrarse en lo que hace mostrando una gran falta de concentración. Le resulta muy difícil empezar una conversación con alguien, aunque sea conocido, dice que parece como si sus labios no quisieran articular las palabras. Todo le fatiga. Le cuesta mucho dormir y cuando lo consigue tiene pesadillas muy desagradables, se ve sólo, abandonado, quiere gritar y no puede hacerlo, nadie lo oye. Tiene algunos amigos a los que no le apetece ver ni ponerse al teléfono cuando le llaman. La verdad es que cada vez llaman menos. Acudió al médico de familia que le pautó antidepresivos, no sabe cuáles porque perdió la receta y no ha tenido fuerzas para volver. Además tiene mucho miedo a tomar medicación, piensa que le puede hacer "efectos extraños" y que además es un signo de debilidad, pero está planteándose que seguramente tendrá que tomar algo si no se pasa pronto "este martirio", pues "la vida así, carece de sentido". Le molestan los ruidos, se siente irritable cuando le exigen que responda a alguna cuestión que le suponga esfuerzo, prefiere estar solo, en la cama o en el sofá, a oscuras sin tener que rendir ante nadie. Se siente fracasado, piensa que es un inútil que sin su novia no sabe hacer frente a la vida y siente culpa por no haber aprendido a ser una persona más independiente e interesante. Cree que su hermano, si pasara por la situación que ha pasado él, se defendería mucho mejor. Aunque no ha pensado "quitarse de en medio" cree que no le importaría nada "desaparecer". Comenta que "para lo que está haciendo aquí, ... " Siente que no podrá volver a rehacer su vida, pues su novia lo ha dejado "seguramente porque es tan inútil que a nadie le va a apetecer estar con él". Se encuentra feo y como no se mueve, ha aumentado de peso, lo que hace que su imagen sea más desagradable. Quizá, si alguien se interesara por él... quien sabe ...". | meddoplace |
Se trata de una mujer de 58 años de edad, proveniente de Orito, Putumayo (Amazonia colombiana), que consultó por diarrea recurrente, tratada en forma repetida con agentes antiparasitarios por hallazgos de estrongiloidiasis en materia fecal. La paciente fue referida al Hospital Universitario Clínica Universitaria Colombia, ubicado en Bogotá.
Presentaba dilatación del conducto biliar extrahepático demostrada por resonancia magnética (colangiorresonancia). Presentaba niveles de deshidrogenasa láctica de 337 mg/dl y no tenía reporte de calcio sérico. En la revisión por sistemas, refería malestar e importante pérdida de peso; no se observaron manifestaciones cutáneas. Tenía una historia previa de proctitis crónica no específica, colecistectomía, histerectomía,obstrucción intestinal secundaria a adherencias pélvicas e infecciones frecuentes de vías urinarias.
Después de una biopsia no diagnóstica de la ampolla de Vater, la paciente requirió una pancreatoduodenectomía. En la mucosa duodenal se observó una neoplasia linfoide pleomorfa de células grandes, con expresión difusa de CD3,CD4 y CD56; CD20 y CD30 focal, un índice de proliferación (MIB1) de 60 % y eosinofilia tisular asociada, lo que llevó a un diagnóstico de linfoma T periférico, NOS ( Peripheral T-Cell Lymphoma, Not Otherwise Specified ). Se determinó la ausencia de compromiso de la medula ósea por histología y citometría de flujo.
Considerando como diagnóstico diferencial la leucemia de células T del adulto, se ordenó una prueba ELISA para HTLV1/2, la cual resultó positiva y se confirmó mediante una prueba de Western Blot, también positiva para HTLV-1 (presencia de bandas de discriminación p19-I, gp46-I y ausencia de GP46-II). El tipo de leucemia/linfoma de células T del adulto identificado correspondió a un linfoma agresivo. La paciente recibió cinco ciclos de quimioterapia combinada (CHOP) antes de su fallecimiento. No se hizo estudio post mórtem. | meddoplace |
Niña de 15 años, con antecedentes de dermatitis atópica, que acudió a urgencias por eritema y prurito de 10 días de evolución tras haberse realizado un tatuaje de henna negra cuando estaba de vacaciones en una playa española. Las lesiones aparecieron 48 horas después de haberse realizado el tatuaje. Se había realizado tatuajes temporales similares en otras ocasiones, sin haber presentado ninguna reacción.
A la exploración física se observaban máculas eritematoedematosas y vesiculosas en el antebrazo izquierdo, siguiendo el dibujo exacto del tatuaje, en forma de huella de gato. Además, también presentaba lesiones eccematosas con la misma morfología en la zona en contacto con el tatuaje al flexionar el brazo, siguiendo una imagen "en espejo".
Ante la sospecha de una dermatitis de contacto, se pautó clobetasol tópico, una vez al día durante 3 semanas, resolviéndose el cuadro. Posteriormente se realizaron pruebas epicutáneas de contacto con batería estándar española y batería de peluquería según normativa del Grupo Español de Dermatología de Contacto y Alergia Cutánea (GEIDC), que fueron positivas para parafenilendiamina (PPD) a las 48h (++) y 96h (+++), confirmando así el diagnóstico de sospecha de dermatitis de contacto alérgica a PPD (componente de la henna negra). | meddoplace |
La paciente es un ama de casa de 70 años de edad con dos hijos adultos.
Motivo de consulta:
La paciente siempre había sido siempre una persona muy ordenada, por lo tanto cuando comenzó a olvidarse cosas elementales, su esposo comenzó a preocuparse. La llevó al médico de familia quien la derivó al servicio de psiquiatría de un hospital general para su examen. Según su marido, los problemas de memoria se hicieron evidentes cuando la paciente se quejaba de que no podía recordar algunos nombres. Su esposo notó que a veces era incapaz de acordarse de cosas que habían sucedido el día anterior. Debido a que cada vez su problema progresaba mas, tenía dificultad para calcular el dinero al ir de compras, y a menudo volvía sin las cosas que necesitaba. Siempre había estado orgullosa de su forma de cocinar pero ahora arruinaba la comida. Cada vez que cocinaba, le ponía demasiada sal o no la salaba. Se olvidaba también de apagar la cocina o dejaba la canilla abierta. Durante los doce meses anteriores a la consulta no había podido hacer las tareas del hogar sin ayuda de su marido. Consultó a su médico familiar varias veces y éste le recetó fármacos neurotróficos, sin resultados aparentes.
Antecedentes:
La paciente vivía con su esposo, un maestro jubilado de 72 años. Ella también había sido maestra pero dejó de ejercer cuando nació su primer hijo y nunca más volvió a trabajar. Su esposo la describió como una persona serena, sociable y jovial. No había habido mayores problemas en el matrimonio o con los hijos, sin embargo, en los meses anteriores a la consulta, su esposa se había vuelto retraida, apática irritable y un poco recelosa.El padre de la paciente falleció en una institución para enfermos mentales, en la cual había sido internado a los 75 años por "arterioesclerosis".
Datos actuales:
Al ser examinada la paciente se presenta algo desprolija. Lúcida,pero notoriamente ansiosa y suspicaz. Desorientada en tiempo y espacio. Recordaba los nombres de sus hijos pero no sus edades o fechas de nacimiento. Tampoco podía recordar la suya propia ni sabía el nombre del presidente de su pais. Su lenguaje era bien articulado pero lento, y poco preciso. Tenía dificultad para encontrar las palabras para expresarse. No podía recordar tres objetos después de un intervalo de cinco minutos. No pudo copiar un cubo y fracasó completamente al copiar la figura del "Rey". Realizaba cálculos con mucha dificultad y no podía contar hacia atrás. Entendía los refranes sólo en forma literal, y no podía detectar el error de lógica en la "historia del tren" (en esta historia, se le dice al paciente que casi todos los accidentes ocurren en el último vagón, por eso se decidió sacarlo). Era incapaz de advertir la naturaleza del problema. No se detectaron anomalías en el examen físicos y neurológico. Su presión arterial de la era normal para su edad. Todos los análisis de laboratorio dieron negativos, pero una tomografía computada mostró una marcada atrofia cortical.
Diagnóstico
La paciente presenta un deterioro de la memoria y otras habilidades intelectuales, suficiente para impedir sus actividades en la vida cotidiana. Esto se encuentra asociado con un cambio en su comportamiento social (apatía , suspicacia e irritabilidad). La disminución de la memoria y otras funciones intelectuales ha estado claramente presente durante seis meses; el inicio ha sido insidiosoy comenzó después de los sesenta y cinco años, con un deterioro progresivo, y en ausencia de una causa específica. La conciencia se mantuvo lúcida. Estas observaciones nos permiten hacer un diagnóstico clínico seguro de demencia en la enfermedad de Alzheimer de inicio tardío (F00.1). De acuerdo con los Criterios Diagnóstico para la Investigación, la demencia de grado moderado, debido a que la paciente está impedida de actuar sin la ayuda de su esposo y requiere atención considerable. Dada la ausencia de delirios, alucinaciones o síntomas depresivos, se puede agregar la codificación 0, como quinto carácter.
F00.10 Demencia en la Enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío, sin síntomas adicionales | meddoplace |
Varón de 44 años remitido a Urgencias tras acudir a una clínica privada a realizar el reconocimiento médico anual de empresa, porque le detectan una alteración en el ECG que reportan como "conducción arrítmica de las ondas P, con sospecha de bloqueo aurículo-ventricular de 2o grado".
ANTECEDENTES, ENFERMEDAD ACTUAL Y EXPLORACIÓN FÍSICA
Antecedentes personales y familiares
No presenta factores de riesgo cardiovascular conocidos. Nunca ha fumado, bebe ocasionalmente algo de vino o cerveza con las comidas. Deportista con fines recreativos: va en bicicleta al trabajo y hace salidas más largas los fines de semana, también practica senderismo y en ocasiones juega al futbol o al pádel. No se le conoce ninguna cardiopatía, ni otros antecedentes médico-quirúrgicos de interés.
Madre con miocardiopatía dilatada no isquémica, actualmente con disfunción sistólica moderada, portadora de marcapasos desde los 55 años y con ablación por radiofrecuencia de taquicardia ventricular monomorfica sostenida (TVMS) a los 61 años.
Enfermedad actual
El paciente acude a una clínica privada a realizarse reconocimiento de empresa anual y en ECG evidencian lo que describen como "conducción arrítmica de las ondas P, sospecha de BAV de 2o grado" por lo que remiten a su centro de salud. Su médico de familia le realiza nuevo ECG y lo remite a Urgencias. El paciente niega cualquier tipo de sintomatología relacionada (no mareo, ni astenia, ni síncope).
No entiende porque está aquí.
Exploración física
TA 119/73 mmHg. FC 57 lpm. Ta 36°C. Buen estado general. Auscultación cardiaca arrítmica por extratonos, sin soplos. Auscultación pulmonar con conservación del murmullo vesicular. Abdomen y extremidades normales, sin edemas y con pulsos normales.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
ECG: ritmo sinusal a unos 90 lpm con bloqueo aurículo-ventricular completo y ritmo de escape a unos 45-50 lpm. EV monomórficos, con morfología de BCRDHH y eje inferior (aislados, con algún duplete).
Analítica: glucosa 89 mg/dl, urea 34 mg/dl, creatinina 0,87 mg/dl, colesterol total 167 mg/dl, triglicéridos 88 mg/dl, colesterol HDL 32 mg/dl, colesterol LDL 117 mg/dl, sodio 144 mEq/l, potasio 5,4 mEq/l, troponina I 0,044 (normal, < 0,01μg/l), CK 7,3, CK-MB 4,40. Hemograma: hemoglobina 14,8 g/dl, hematocrito 43,9 %, VCM 83,9 fl, plaquetas 239.000, leucocitos 7.520.
Ecocardiograma: VI ligeramente dilatado (DTDVI 59 mm, VTDVI 183 cc) con grosor parietal normal. Dilatación leve de AI. Marcada asincronía de la contracción a nivel del septo interventricular, con leve hipocinesia global y FEVI por volumetría del 43 % (disfunción sistólica ligera). Válvula aórtica trivalva, normal. Válvulas mitral, tricúspide y pulmonar de morfología y movilidad normales. Patrón de llenado mitral con onda E>>A sin datos que sugieran aumento de presiones de llenado del VI. Ventrículo derecho no dilatado, de grosor normal, sin alteraciones de la contractilidad regional y con función sistólica global preservada. IT leve con PSAP estimada en 26 mmHg. Vena cava inferior y suprahepáticas no dilatadas, con adecuado colapso inspiratorio, lo que excluye la presencia de hipertensión venosa sistémica significativa.
Cardio RMN: VI de grosores normales, ligeramente dilatado (VTD 248 ml; 115 ml/m2 de SC) con fracción de eyección levemente reducida (FE 48 %), contractilidad segmentaria normal. VD de dimensiones y contractilidad global y segmentaria normal. Se identifica realce lineal mesocárdico en septo basal, con extensión a segmento medio. Conclusiones: dilatación y disfunción sistólica ligeras del VI, con fibrosis lineal mesoseptal basal con extensión a segmento medio (zona del haz de His).
Radiografía de tórax (posimplante): índice cardiotorácico normal, sin imágenes de neumotórax ni otras complicaciones. Electrodo auricular y ventricular bien posicionados y generador a nivel subclavicular izquierdo.
Ecocardiograma de esfuerzo: alcanza 9,30 min de ejercicio del protocolo de Bruce.
Se detiene la prueba por cansancio al 93 % de su frecuencia cardiaca máxima teórica. Basalmente y hasta el minuto 7, ritmo sinusal conducido mediante estimulación ventricular por el marcapasos; en el minuto 7 se produce alternancia de ritmo del marcapasos con ritmo propio y extrasístoles ventriculares, originando una irregularidad marcada en el ritmo cardiaco; a partir de 130 lpm queda en ritmo propio con posterior aparición de nuevo del ritmo de marcapasos en el posesfuerzo inmediato. Respuesta tensional normal. Contractilidad levemente deprimida de forma basal con hipocinesia global y FEVI estimada del 40-45 %, con mejoría de la misma de en torno a 10 puntos con el ejercicio. La prueba resulta clínica y ecocardiográficamente negativa para isquemia, con patrón de mejoría de la contractilidad con el esfuerzo (reserva contráctil) que sugiere miocardiopatía. ECG no valorable por ritmo de marcapasos de base.
EVOLUCIÓN
Pese a que el paciente se encuentra completamente asintomático y el bloqueo se ha detectado casualmente, se decide ingreso hospitalario con monitorización ECG continua, permaneciendo en todo momento en BAV completo aunque con adecuado ritmo de escape y totalmente asintomático. Se decide implante de marcapasos definitivo bicameral, realizando previamente una RMN cardiaca. A las 24 horas del procedimiento, una vez descartadas complicaciones relacionadas con el mismo, se procede al alta hospitalaria. Ante la sospecha de miocardiopatía dilatada familiar asociada a trastornos de la conducción aurículo-ventricular, se remite a la Unidad de Cardiopatías Familiares (UCF) de referencia para estudio genético.
Así mismo, se programa un plan de visitas para revisión del dispositivo y seguimiento en consultas de Cardiología.
En las revisiones sucesivas, el paciente refiere encontrarse bien. Tras el implante del marcapasos ha moderado mucho su práctica deportiva siguiendo las recomendaciones médicas. Se realiza un ecocardiograma de esfuerzo con el resultado descrito, por lo que no se contraindica la práctica de ejercicio físico moderado. En las revisiones periódicas del dispositivo se detectan varios episodios TVNS (unos 10 en un año, de corta duración).
Se insiste en los antecedentes familiares y el paciente comenta que a su abuela materna, que falleció de forma súbita a los 69 años, se le había planteado en vida un implante de marcapasos que no llegó a realizarse. Tiene 3 hermanos, a uno de los cuales (un varón de 47 años) le acaban de diagnosticar un bloqueo aurículo- ventricular de 2o grado (reside en otra Comunidad; durante el seguimiento se acaba implantando un marcapasos definitivo). Tiene otras dos hermanas y dos hijos de 12 y 8 años, sin evidencia de cardiopatía tras el screening a familiares.
Finalmente, y tras más de un año del implante del marcapasos, se reciben los resultados del análisis genético, en el que se evaluaron 34 genes implicados en enfermedades del sistema de conducción, informando que el paciente es portador en heterozigosis del truncamiento Glu444*, considerado como patogénico o asociado a enfermedad. Se le propone el implante de un desfibrilador, que el paciente acepta.
DIAGNÓSTICO
Bloqueo aurículo-ventricular completo asintomático.
Portador de marcapasos definitivo bicameral.
Miocardiopatía dilatada familiar con trastorno de la conducción AV asociado por laminopatía A/C.
Disfunción sistólica ligera del VI (FEVI 45-50 %).
TVNS de repetición, asintomáticas (detectadas por el marcapasos).
Implante de desfibrilador en prevención primaria. | meddoplace |
Paciente varón de 10 años, ingresado en nuestra Sala de Psiquiatría Infanto-Juvenil por un episodio de agitación.
Horas antes, había acudido acompañado por su madre de 51 años de edad, a un servicio de urgencias de otro hospital de la ciudad. Ella consultaba por síntomas somáticos que atribuía a objetos que algún doctor habría implantado en su abdomen por orden de su ex-marido, durante la cesárea de su hijo, hacía 10 años. Verbalizaba ideas delirantes de perjuicio, junto con interpretaciones delirantes, y fue hospitalizada en una sala de Psiquiatría de adultos. Al ingresar la madre, su hijo fue derivado a nuestro servicio para ingreso, porque explicaba las mismas ideas delirantes que su madre.
La madre era originariamente de Rumanía y emigró a Alemania con su familia de adolescente.
Era una persona desconfiada, con intereses bizarros y tendencia al aislamiento social. Por lo que explicaba, había presentado ideas delirantes y un comportamiento desorganizado años antes, y tenia un mal funcionamiento a nivel laboral y social. No había sido diagnosticada de ninguna patología y no describían otros antecedentes familiares psiquiátricos. El hijo había nacido de un embarazo y parto sin complicaciones, sin antecedentes médicos relevantes. Madre e hijo dejaron Alemania un año antes de ingresar en nuestro servicio, viajando a Rumanía, Francia y Gran Bretaña, y viviendo breves periodos de tiempo en cada país. Ambos explicaban que se escapaban del padre y del abuelo paterno del niño, que los estaban persiguiendo. Habían llegado a España hacía diez meses, y vivían en un piso compartido.
Cuando fue ingresado, el paciente mostraba un nivel intelectual adecuado, siendo capaz de comunicarse bien en inglés y castellano, a pesar de no haber ido a la escuela desde hacía un año. El paciente explicaba ideas delirantes autorreferenciales y de perjuicio, creyendo que su madre y él eran perseguidos por la policía. Él pensaba que la policía española estaba en contacto con la alemana, quien ayudaba a su padre y abuelo en su plan de matar a su madre y a él. Describía que eran monitorizados por los vecinos, de manera que éstos dañaban de forma intencionada sus aparatos electrónicos. En un primer momento, al ingresar, presentaba una conducta inadecuada como mostrarse desconfiado con la comida o rechazar sentarse en una silla, pero después de 24 horas en el hospital, mostró una rápida adaptación, sin dificultades en la interacción con el personal sanitario ni los otros pacientes ingresados. Durante el resto del ingreso, que fue de 20 días, el paciente no verbalizó ni mostró ningún signo de presentar alucinaciones, ideas delirantes ni otros síntomas psicóticos. No tomó ninguna medicación.
Fue diagnosticado de Trastorno psicótico compartido (F24, CIE-10). Después de este periodo separado de su madre, el paciente no criticaba lo que había sucedido cuando estaban juntos, pero no se observaba ninguna influencia en su comportamiento.
Su madre fue diagnosticada de Esquizofrenia paranoide (F20.0, CIE-10) y recibió tratamiento antipsicótico con risperidona, con una respuesta parcial.
El paciente fue derivado al alta de nuestro servicio a un centro de acogida temporal, dependiente de la Dirección General de Atención a la Infancia y la Adolescencia, mientras los Servicios Sociales contactaban con el consulado alemán y evaluaban a sus familiares para poder establecer quien podría cuidarlo. Después de tres meses de seguimiento, el paciente no verbalizaba síntomas psicóticos, pero todavía no hacía crítica completa de lo sucedido antes de la hospitalización. Finalmente, se marchó a
Alemania para vivir con su abuela materna, mientras su madre continuaba ingresada. | meddoplace |
Varón de 21 años, oriundo de la provincia de Buenos Aires, con el antecedente de infección por VIH adquirida por transmisión vertical, y abandono de varios tratamientos antirretrovirales de gran actividad (TARGA). Se internó por un síndrome febril de tres semanas de evolución, asociado a tos y pérdida de peso de aproximadamente 10 kg.
Al examen físico el paciente se encontraba febril, en regular estado general y con palidez de piel y mucosas. Se palpaba una hepato-esplenomegalia indolora y la auscultación pulmonar presentaba una disminución generalizada del murmullo pulmonar en ambos campos pulmonares.
La radiografía de tórax mostró una opacidad parahiliar y basal derecha de aspecto neumónico. Los resultados de los exámenes de laboratorio al ingreso fueron: entro-sedimentación > 140 mm 1° hora, hematocrito 21%, hemoglobina 6,6 g/L, leucocitos 4.400 cél/mm3, plaquetas 40.000 cél/mm3, concentración de protrombina 68%, urea 16 mg/dL, creatinina 0,9 mg/dL, transaminasas GOT 61 UI/L, GPT 20 UI/L, fosfatasas alcalinas: 185 U/L y láctico deshidrogenasa: 400 U/l. El recuento de linfocitos T CD4 fue de 21 cél/mm3 (8%).
Se tomaron muestras de expectoración para la identificación de bacterias de crecimiento corriente, micobacterias y hongos. En el examen directo mediante la técnica de Zielh-Neelsen, se observaron 10 bacilos ácido-alcohol resistentes (BAAR) por cada 10 campos. La ecotomografía abdominal confirmó la existencia de hepato-esplenomegalia y de múltiples adenopatías hipoecogénicas en el retroperitoneo, en relación a la vena cava inferior y al ligamento hepato-duodenal. También se observaron imágenes hipoecogénicas en el bazo, mesenterio y retroperitoneo.
Con el diagnóstico de una probable tuberculosis se inició tratamiento con isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol en forma diaria y en dosis habituales.
A la semana de iniciada la terapia el paciente comenzó a referir dolor en la articulación coxo-femoral izquierda que se irradiaba hacia el muslo, produciendo impotencia funcional y posición antiálgica en semiflexión. Presentaba dolor a la palpación de dicha articulación coxo-femoral con imposibilidad de extensión activa y pasiva de la extremidad inferior izquierda. La ecotomografía mostró una moderada cantidad de líquido articular y en la tomografía axial computarizada (TAC) se observó una imagen radiolúcida, redondeada, en la unión de la cabeza y el cuello femoral, con solución de continuidad hacia la cortical ósea. La cavidad acetabular y la cabeza femoral estaban respetadas igual que la sínfisis pubiana y las ramas isquio e ilio-pubianas. En la cavidad articular se observó un moderado volumen de líquido.
Se realizó una artrocentesis obteniéndose un material sero-hemático. Se enviaron muestras para la identificación de bacterias de crecimiento común, micobacterias y hongos. El examen directo mediante la técnica de Zielh-Neelsen, mostró cinco a nueve BAAR por cada 100 campos de observación.
Además del tratamiento antituberculoso se agregaron analgésicos y corticoesteroides. Siete días después, el paciente presentó una evolución favorable, con paulatina recuperación de la movilidad del miembro inferior izquierdo, apoyada con soporte kinésico.
Los cultivos de las muestras tanto de esputo como del líquido articular, permitieron identificar Mycobacterium tuberculosis con susceptibilidad conservada a los fármacos proscriptos.
A los 30 días de tratamiento se comprobó una marcada mejoría en las lesiones pulmonares y el examen directo de expectoración de control fue negativo para BAAR. | meddoplace |
Se presenta el caso de una mujer de 27 años de nacionalidad china, que no comprendía castellano, sin alergias medicamentosas conocidas, ni antecedentes médico-quirúrgicos de interés y correctamente vacunada durante la infancia en su país de origen. La paciente acudió por primera vez a urgencias del centro de salud por una reacción urticariforme pruriginosa de veinticuatro horas de evolución. En esta primera consulta se le pautó un antihistamínico intramuscular y corticoide de liberación retardada siendo diagnosticada de urticaria.
Un día más tarde la paciente acude de nuevo a urgencias por presentar aumento de las lesiones, refiriendo intenso picor en cara, cuero cabelludo, tronco, extremidades superiores y genitales. Se observan varias lesiones polimorfas de distribución dispersa generalizada, con lesiones costrosas hemorrágicas y otras vesículo-pustulosas de dos a cinco milímetros de diámetro, alguna de ellas umbilicadas en zona central. En la región centro-abdominal presenta lesión costrosa necrótica que la paciente refiere haber manipulado. Tras la exploración, fue diagnosticada de varicela. Se procedió a descartar complicaciones mediante auscultación y petición de radiografía de tórax que resultó completamente normal, por lo que tras la toma de frotis de lesiones fue derivada a su domicilio explicándole las medidas de aislamiento respiratorio que era conveniente tomar con sus convivientes no inmunizados. Se pautó aciclovir oral 800 mg cada cuatro horas, cinco veces al día, con descanso nocturno siete días y antihistamínicos.
A los siete días, nuestra paciente acudió al servicio de Urgencias de nuestro hospital de referencia por astenia intensa de 24 horas de evolución sin otra sintomatología. La exploración fue completamente normal, por lo que ante la ausencia de alteraciones tanto analíticas como radiológicas se decidió el alta domiciliaria.
A las doce horas, acude de nuevo a urgencias por dolor suprapúbico y astenia. En la anamnesis refiere disuria de dos días de evolución así como oligoanuria, sin proceso febril concomitante. La auscultación cardiopulmonar fue totalmente normal. La exploración abdominal presentó dolor a nivel suprapúbico palpándose globo vesical con sucusión positiva en ambas fosas renales. Ante la sospecha de retención aguda de orina se procedió a realizar un sondaje vesical comprobando un vaciamiento de 1.200 cc. Se realizaron analíticas sanguíneas y de orina con resultados dentro de los parámetros normales. En la radiografía de abdomen practicada destacaba la presencia de abundantes restos fecales retenidos.
Durante su reevaluación en la sala de observación, el acompañante-traductor refiere una clara mejoría del dolor abdominal y expresa que la paciente aquejaba pérdida de fuerza y debilidad progresiva de extremidades inferiores desde hacía cuatro días. Se le reevalúa destacando rigidez cervical marcada, pares craneales normales, balance motor 5/5 distal y proximal en extremidades superiores. En extremidades inferiores aparición de una para-paresia flácida con balance motor 3/5 proximal y 4/5 distal. Reflejos osteotendinosos con hiporreflexia rotuliana bilateral y abolición de reflejos aquíleos. Reflejo cutáneo plantar en flexión bilateral. Hipo-sensibilidad en metámeras por debajo de D5 (mama).
Ante la presencia de alteraciones neurológicas se le indicó la realización de una tomografía axial computarizada (TAC) craneoencefálica donde no se apreciaron lesiones focales intracraneales y los espacios de líquido cefalorraquídeo, así como la diferenciación de sustancia gris y sustancia blanca fueron normales.
Posteriormente, se le realizó punción lumbar donde se apreció líquido claro y se cursaron muestras para estudio de laboratorio ingresando en el servicio de Neurología con el diagnóstico de sospecha de mielitis transversa incompleta postinfecciosa.
Durante su ingreso se le realizó una resonancia nuclear magnética (RNM) medular, donde se apreció un área de hiperseñal en T2 localizada a nivel del cordón medular cervical (C5-D1) con una pequeña dilatación del conducto ependimario, muy probablemente relacionada con mielopatía infecciosa. La lesión mostró leve hipointensidad en T1. Todo ello ratificó el diagnóstico de mielitis infecciosa en cordón medular cervical.
Los resultados de la serología de LCR para Borrelia, Brucella, sífilis, virus de Epstein Barr (VEB), Citomegalovirus (CMV), virus Herpes simple (VHS) y virus Varicela zóster (VVZ) fueron negativos. Los resultados de la serología en suero fueron congruentes con los de LCR, excepto para virus Varicela zóster que resultó positiva. Se pidió también serología Virus Inmunodeficiencia Humano con resultado negativo. Por lo que su diagnóstico etiológico de alta probabilidad fue de mielitis aguda por infección virus Varicela zóster (VVZ).
Desde su ingreso ante la alta sospecha de mielitis aguda por VVZ, se inició tratamiento con aciclovir i.v. durante los primeros diez días asociando corticoide i.v.
La paciente experimentó una lenta aunque constante mejoría, finalmente y tras un mes de ingreso, se le retiró la sonda sin presentar en los días posteriores ningún episodio de retención aguda de orina. Al alta continuó tratamiento rehabilitador. | meddoplace |
En las salas de un hotel turístico, se estaba impartiendo un curso de instructor de soporte vital básico y desfibrilación externa semiautomatizada (SVB+DESA) del Plan Nacional de RCP de la SEMICYUC. Se disponía de equipos DESA de enseñanza y de un equipo real que siempre se tiene la precaución de llevar a los cursos. Durante la pausa para almorzar, el personal del hotel acudió angustiado pidiendo ayuda para atender a un cliente que se había derrumbado inconsciente en un pasillo. El equipo docente y los alumnos del curso se desplazaron al lugar con el DESA real, confirmaron inconsciencia, pidieron que se avisase al 1-1-2 e iniciaron una resucitación cardiopulmonar (RCP) reglada, en secuencias guiadas por la máquina y que incluyeron cinco intentos de desfibrilación. Tras el quinto intento, el paciente recuperó la actividad cardíaca espontánea en ritmo sinusal (RS), con diversos trastornos de conducción.
Una unidad móvil de soporte vital avanzado (SVA) llegó transcurridos más de 15min desde el aviso y se hizo cargo de la situación, presenciando dos nuevas paradas cardíacas en fibrilación ventricular (FV), la primera revertida de nuevo a RS tras choque eléctrico y la segunda seguida de asistolia tras administración de lidocaína y desfibrilación. La unidad de SVA continuó el protocolo de resucitación con realización de masaje cardíaco externo, ventilación tras intubación orotraqueal y administración de adrenalina y atropina. Varios minutos después, se registró un nuevo episodio de FV que fue transformado en RS estable con un nuevo choque. La duración total de los esfuerzos de resucitación superó los 50min y el paciente presentaba pupilas midriáticas y arreactivas, por lo que, antes de iniciar el traslado a un hospital terciario universitario, el médico de la unidad de SVA comunicó a todos los presentes un muy mal pronóstico de recuperación, salvo que ocurriera un milagro (quedando grabado literalmente por el micrófono de ambiente del DESA).
A su llegada al área de urgencias hospitalaria el equipo médico de la unidad coronaria ratificó el muy mal pronóstico, descartando su ingreso, como también lo hizo el equipo de la unidad de cuidados intensivos, por lo que el paciente se mantuvo con soporte ventilatorio en el área de observación de urgencias a la espera de un posible fallecimiento o donación de órganos, hecho que fue comunicado al hotel por la intérprete que acompañó al paciente hasta el hospital. Cundió el desánimo entre los alumnos asistentes al curso, pero el equipo docente les recordó que se habían cumplido correctamente todos los eslabones de la cadena de supervivencia, por lo que el pronóstico no debía ser desfavorable. Les recordó también que los signos neurológicos precoces no tienen valor predictivo tras la recuperación inicial de una parada cardíaca, especialmente en presencia de fármacos como los administrados.
Tras finalizar el curso a las 9 de la noche, los asistentes se dirigieron al personal del hotel para recabar información actualizada. El ambiente era de gran optimismo pues la intérprete había comunicado poco antes que la situación había cambiado radicalmente, ya que el paciente había despertado, se le había trasladado a la sala de hemodinámica y se le había colocado un stent en una arteria coronaria obstruida, y estaba ingresado en la unidad coronaria, al parecer, en buen estado. Unos días después el paciente fue dado de alta del hospital y repatriado a su lugar de procedencia, con recuperación completa de sus funciones mentales, y había dejado en el hotel una nota de agradecimiento para las personas que lo atendieron. A pesar del resultado, el hotel rechazó una propuesta de colocación de un DESA en sus instalaciones y formación de todo su personal en SVB+DESA.
Los factores que afectan a la supervivencia de la parada cardíaca extrahospitalaria están claramente identificados, y se resumen en el cumplimiento escrupuloso de todos los eslabones de la cadena de supervivencia1. La muy reciente actualización de las recomendaciones en resucitación del European Resuscitation Council nos ha recordado una vez más que la identificación temprana y la realización inmediata de una RCP de calidad seguida de SVA sigue siendo la mejor manera de intentar resucitar una parada cardíaca2. También nos han recordado estas recomendaciones que no hay signos clínicos que permitan predecir de manera fiable un mal pronóstico neurológico antes de transcurrir 24 horas de la parada cardíaca, especialmente en presencia de factores de confusión como fármacos o hipotensión, y que la ausencia de reflejos pupilares y corneales sólo tiene valor predictivo transcurridas 72 horas3. Los equipos médicos de emergencias y las unidades hospitalarias deberían, por lo tanto, corresponder a los esfuerzos de los testigos, o de los primeros intervinientes, con una optimización de las técnicas de SVA y, muy especialmente, de las medidas para el tratamiento del síndrome posparada cardíaca, siendo especialmente prudentes en el establecimiento de un pronóstico no basado en la evidencia científica disponible. Y, sobre todo, se debería tener especial cuidado en no atribuir a la buena suerte lo que sólo puede conseguir la ortodoxia en la resucitación.
J.A. Álvarez-Fernándeza,b y J.F. Cabrera-Torresb aServicio de Cuidados Intensivos y Urgencias, Hospital USP La Colina, Santa Cruz de Tenerife, Islas Canarias, España bSUAD24h, Unidad Docente del PNRCP de la SEMICYUC, Santa Cruz de Tenerife, Islas Canarias, España | meddoplace |
Anamnesis
Se trata de un varón de 21 años de edad nacido en Colombia que consulta por hiperpigmentación en islotes de carácter generalizado que se inició en el tronco hace 4 meses y ahora afecta a casi la totalidad del tegumento. No refiere exposición solar desde hace más de 6 meses. No presenta prurito ni otra sintomatología. No existen antecedentes personales ni familiares de interés ni ingesta de fármacos.
Exploración física
En la exploración destaca una pigmentación macular lineal generalizada que respeta pequeñas áreas de piel, de un color gris ceniza. No existe afectación de mucosas ni otras lesiones cutáneas elementales. Las faneras se encuentran sin alteraciones significativas.
Pruebas complementarias
Se realiza biopsia cutánea que muestra hiperpigmentación entorno al plexo vascular superior y presencia de melanófagos sin aumento de melanocitos.
Diagnóstico
Según los hallazgos clínicos e histológicos descritos llegamos al diagnóstico de Dermatosis Cenicienta.
Tratamiento
En nuestro caso y dada la poca evidencia clínica de la eficacia de los tratamientos médicos en esta patología, se decidió abstención terapéutica y vigilancia bianual. | meddoplace |
Paciente mujer de 18 años que ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos (UCI) tras realizar una sobreingesta medicamentosa con finalidad autolítica. Entre sus antecedentes médico-quirúrgicos destacan la no alergia medicamentosa conocida; diagnóstico de asma en la infancia, no precisando tratamiento desde entonces; crisis convulsivas desde los 16 años en tratamiento con oxcarbacepina; cesárea a los 16 años, con ligadura tubárica intracesárea desconocida por la paciente. Consumidora de cannabis desde los 11 años. Ex-consumidora de cocaína y heroína intravenosa. Ocasional consumo de alcohol.
Entre sus antecedentes familiares se recogen: madre fallecida en hospital psiquiátrico a los 37 años, epiléptica y diagnosticada de Corea de Huntington. Abuelo materno diagnosticado clínicamente de Corea de Huntington. Tías maternas en tratamiento psiquiátrico, presentando temblor en extremidades, una de ellas en silla de ruedas. Padre con abuso perjudicial de alcohol, con numerosos antecedentes penales por agresión e intento de homicidio con arma blanca.
Como antecedentes psiquiátricos: adoptada a los 3 años de edad. La paciente contacta a los 5 años con un psicólogo por encontrarle su madre adoptiva muy inquieta. Es dada de alta a las pocas sesiones, recomendando la imposición de límites. No seguimiento ni control hasta los 12 años, cuando ingresa durante 3 meses en un hospital infantil por alteraciones conductuales y heteroagresividad dirigida contra su madre. Varios episodios de autoagresividad a los 15 años, con intento autolítico por venoclisis y precipitación desde un vehículo en marcha, que precisa ingreso hospitalario. Dos ingresos hospitalarios tras sobreingestas medicamentosas (oxcarbacepina) con intención suicida, requiriendo en ambas ocasiones ingreso en UCI. Al alta recibe el diagnóstico de "Trastorno Psicótico Agudo" y "Consumo perjudicial de cannabis", siendo derivada a un Centro de Primera Acogida hasta su traslado a una clínica psiquiátrica. En dicho hospital permanece ingresada hasta alcanzar la mayoría de edad. Recibe los diagnósticos de "Otros Trastornos Psicóticos No Orgánicos", "Trastorno Mixto de la Personalidad", "Trastornos mentales y del comportamiento debidos al consumo de múltiples drogas" y "Trastorno Disociativo (y de conversión)", recibiendo como tratamiento al alta haloperidol gotas 30-30-30, clorpromazina 25mg 1-1-1, levomepromazina 25mg 0-0-1, diacepam 10mg 1-1-1, flunitrazepam 1mg 0-0-1 y oxcarbacepina 300mg 1-1-1. Durante su internamiento protagoniza dos fugas del centro, un gesto suicida por sobreingesta medicamentosa con oxcarbacepina y una agresión con un cuchillo a otra paciente, sin causarle heridas graves. A los seis días del alta del hospital edad ingresa de nuevo en UCI de hospital por una nueva sobreingesta medicamentosa.
Personalidad previa: siempre fue una niña muy inquieta, con tendencia a la irritabilidad. Desde los 12 años se exacerba la irascibilidad, mostrándose excitable, muy impulsiva y con muy baja tolerancia a la frustración. A los 16 años comienza con comportamientos explosivos, con accesos de violencia y numerosas amenazas de autolisis. Relación cronológica con el inicio de las crisis convulsivas. Gran promiscuidad sexual y fugas frecuentes del domicilio. No obstante, su madre le define como sociable y extravertida, muy cariñosa y dócil cuando está tranquila; complaciente, aunque con escasa sensibilidad social. Presumida. Tendencia a la fabulación.
Historia personal: natural de Brasil. Nace de una gestación no deseada debido a la precaria situación económica de su familia. Durante el embarazo su madre sufre complicaciones obstétricas derivadas de la malnutrición que presentaba. El parto fue por vía vaginal y sin complicaciones. Recibe lactancia materna. Un año tras el parto su madre comienza a tener alteraciones de conducta, siendo atada frecuentemente por su padre, hasta ingresar finalmente en un hospital psiquiátrico cuando la paciente cuenta con tres años de edad, momento en el cual es adoptada por una conocida de la familia, soltera, ante la negativa del padre a responsabilizarse de ella. Presenta un desarrollo psicomotor normal. Padece infecciones respiratorias de repetición hasta los 5 años. Múltiples tics durante su infancia. Vive en España desde los 7 años. Durante su escolarización es expulsada en varias ocasiones por trastornos de conducta.A los 10 años la paciente regresa a Brasil, viviendo en la marginalidad y la exclusión social, iniciando el consumo de tóxicos. Queda embarazada a los 15 años de edad; tras el parto comienza a sufrir crisis convulsivas y a presentar importantes alteraciones conductuales, con un intento autolítico que precisa ingreso.
Al alta regresa a España junto a su hija, y meses después se produce un ingreso hospitalario por sobreingesta de oxcarbacepina que requiere ingreso en UCI; dos días tras su alta repite la tentativa suicida, reingresando en la UCI y posteriormente en Psiquiatría. Desde allí es trasladada a una clínica psiquiátrica, donde recibe formación académica hasta un nivel equiparable a 2o de Educación Secundaria Obligatoria.En el momento actual vive con su madre adoptiva. Madre de una niña de dos años de edad, a cargo de sus tíos adoptivos. Tutelada por la Comunidad Autónoma hasta que cumple los 18 años por inadecuado soporte familiar. Actualmente en trámites para regularizar su situación legal en nuestro país.
Enfermedad actual: paciente mujer de 18 años que es trasladada a urgencias de madrugada tras ser recogida por los servicios de emergencias en una estación de metro, donde se halla con disminución del nivel de conciencia (con un Glasgow de 10 puntos) secundaria a sobreingesta de oxcarbacepina e intoxicación enólica. Ingresa en la Unidad de Cuidados Intensivos. A las tres horas presenta dos episodios de crisis generalizada tónica, que ceden tras la administración de 13 mg de diazepam intramuscular. Posteriormente presenta una crisis parcial en hemicuerpo izquierdo, por lo que realizan carga de fenitoína (5 ampollas), pasando posteriormente perfusión de ácido valproico. Le realizan un TAC craneal, que resulta normal, y un EEG, informado con actividad focal lesiva en zona fronto-temporal izquierda. La mañana siguiente es valorada por Interconsulta de Psiquiatría, refiriendo la paciente que el día anterior, tras una discusión con un chico desconocido con quien acababa de mantener relaciones sexuales, consume una elevada cantidad de alcohol (hasta 10 botellines de cerveza) y comienza con alucinaciones auditivas imperativas que le ordenan que se suicide, a las que obedece e ingiere los comprimidos de oxcarbacepina en la cocina de su domicilio, en el cual se encuentran sus tíos; a continuación se dirige al metro, donde es atendida por los servicios de emergencia. Expresa posibles ideas sobrevaloradas de perjuicio centradas en sus tíos, acusándoles de que quieren quitarle a su hija, motivo por el cual ya presentaba ideación autolítica, aunque vagamente estructurada. Ingresa en la Planta de Agudos del Psiquiatría. Esa misma noche presenta un episodio de pérdida de conocimiento y convulsión generalizada con movimientos tónico-clónicos, junto con supraversión ocular, sin pérdida del control de esfínteres, que cede con una ampolla de diazepam intramuscular.
Se entrevista a su madre, refiriendo que desde el alta de la clínica psiquiátrica seis días antes, la paciente se encuentra muy activa, entrando y saliendo continuamente de casa, muy maquillada, con ropa provocativa y con gran desinhibición sexual. Informa que desde hace unos 2 años, poco después del nacimiento de su hija, presenta gran irritabilidad, con innumerables episodios de auto y heteroagresividad, tanto física como verbal. Niega haber presenciado soliloquios, risas inmotivadas o perplejidad, pero sí comenta que en alguna ha observado conductas de escucha, y al ser preguntada la paciente respondía que su abuela le hablaba. Cursamos interconsulta a Neurología para el control de las crisis, y con Citogenética para descartar la Enfermedad de Huntington como origen de su patología. Desde el inicio la paciente mantiene una actitud regresiva, pueril, con gran desinhibición sexual. Imprevisible, con numerosos episodios de auto y heteroagresividad. Múltiples agitaciones psicomotrices que han precisado contención mecánica y farmacológica, alguna tan violenta que ha requerido la intervención de seguridad y la atención en Urgencias de varios miembros del personal.
Autoinducción de vómitos tras las comidas, argumentando que quiere adelgazar. Explica que esta conducta lleva practicándola desde hace años, añadiendo que cada vez le sienta peor la comida. Por otro lado, presenta avidez por el alimento, realizando la ingesta compulsiva y muy rápidamente, con varios atragantamientos, en alguno de los cuales ha tenido que practicarse la maniobra de Heimlich para evitar la asfixia.Durante su ingreso ha presentado más de 120 episodios convulsivos, contabilizándose hasta 54 crisis epilépticas, descritas con pérdida súbita de conocimiento y brusca caída al suelo, con algún traumatismo craneoencefálico leve; alguna precedida de sensación de mareo; duración de entre 1 y 2 minutos, con violentos movimientos tónico – clónicos generalizados, aunque en algunas sólo ha presentado gran tonicidad; importante encajamiento mandibular, supraversión ocular y opistótonos; relajación de esfínteres, disminución de la saturación de oxígeno y sialorrea en alguna de ellas. La práctica totalidad de las anteriormente descritas se han controlado farmacológicamente con 1 o 2 ampollas de diacepam de 10 mg intravenosas. En el período postcrítico se muestra perpleja, con disminución de la respuesta a estímulos externos. En una ocasión presenta una arritmia sinusal, oscilando entre los 84 y 116 latidos por minuto.
Presenta episodios convulsivos de otras características, la mayoría precedidas de vivencias de contrariedad por parte de la paciente, sin aura aparente; desconexión del medio, mayor duración (entre 2 y 4 minutos); movimientos tónico – clónicos de menor intensidad; no relajación de esfínteres y constantes estables; periodo postcrítico muy recortado en el tiempo, incluso inexistente. La mayoría han cedido sin medicación. Tras la recuperación del periodo postcrítico la paciente tiende a mostrarse con gran inquietud y con accesos de auto y heteroagresividad.Ha presentado episodios de perplejidad de horas de evolución, con nulo contacto visual y mutismo, impresionando de actividad alucinatorio – delirante; al ceder la paciente expresa intensa angustia, refiriendo ver y escuchar a su hija. Según la paciente no es la primera vez, sino que le ocurre cuando se siente gran ansiedad. Ha protagonizado múltiples intentos autolíticos durante su internamiento, varios por ahorcamiento, venoclisis en región cervical y por sobreingesta medicamentosa, muchos de los cuales han precisado ingreso en UCI. La paciente arguye que el desencadenante ha sido comprender que no va poder ejercer de madre debido a su enfermedad. También ha presentado innumerables gestos autolesivas, tales como la ingesta de plásticos y cristales.
Se le ha sorprendido en varias ocasiones escondiendo cuchillos con amenazas de heteroagresividad hacia otros pacientes.
A la exploración psicopatológica la paciente se muestra vigil, consciente, orientada en tiempo, espacio y auto y alopsíquicamente. Atenta. Abordable, parcialmente colaboradora. Aspecto cuidado. Actitud regresiva, complaciente en ocasiones. Discreta inhibición psicomotriz, con ligera rigidez y bradicinesia. Disminución del contacto visual. Ansiedad referida y objetivada, demandando medicación para contener ideas de autoagresividad. Lenguaje espontáneo, con habla lenta y aumento en el tiempo de respuesta; discurso coherente, empobrecido. Ánimo bajo, con labilidad emocional, aunque resonancia afectiva conservada. Tendencia a la irritabilidad. No apatía, astenia, anergia, abulia o anhedonia. No ideas patológicas de culpa, ruina o hipocondría. Deseos de muerte de carácter crónico, con vaga planificación autolítica, en relación con angustia derivada del conocimiento de su deterioro. Ritmos crono – biológicos conservados. Bradipsíquica. Posibles ideas sobrevaloradas de perjuicio centradas en su familia adoptiva y en algunos miembros del personal de la planta. No fenómenos de influencia. Alucinaciones visuales complejas y auditivas, casi siempre en forma del llanto de su hija, generando gran angustia a la paciente. Marcada autoagresividad e incontrolable heteroagresividad. No fenómenos de desrrealización ni despersonalización. Para intentar el control de las alteraciones conductuales se han ido prescribiendo diferentes medicaciones (olanzapina, aripiprazol, haloperidol, quetiapina, risperidona oral y depot, sales de litio) con escasa respuesta terapéutica. La única medicación que ha conseguido cierta contención ha sido 100mg de pipotiazina intramuscular cada dos semanas, además de medicación para control de crisis convulsivas (ácido valproico 1.500 mg al día, lamotrigina 125 mg al día). Se ha iniciado tratamiento con acetato de ciproterona a dosis de 200 mg.
Pruebas Complementarias
Analítica, incluyendo perfil básico, hemograma, proteinograma, ionograma, VSG, PCR, bioquímica, perfil lipídico, perfil hepático, perfil tiroideo; amilasa-lipasa; función renal y niveles de cobre, con parámetros dentro de la normalidad salvo CK 209 y L55,1%. Uroanálisis y sedimento de orina: sin hallazgos patológicos. Urocultivo: negativo. Niveles de ácido valproico (con 1500mg diarios): 91 ug/mL. Serología para VHB, VHC, VIH y lúes: negativos. ECG normal. EEG: actividad focal lesiva en zona fronto-temporal izquierda. TAC cerebro sin contraste: no hallazgos patológicos. RMN cerebral: no se observan alteraciones de la intensidad de señal de la sustancia blanca ni gris. Los ganglios basales no presentan alteraciones significativas. No se observan alteraciones de las estructuras de la línea media. SPECT: en las proyecciones transversas, sagitales y coronales se observan captación irregular en corteza. Hipoperfusión en el putamen derecho y cabeza del caudado izquierdo. Magnetoencefalografía: signos de afectación de estructuras centro-temporales de hemisferio izquierdo. El ritmo de fondo está dentro de la normalidad.
Evaluación Neuropsicológica: se realiza exploración neuropsicológica mediante un protocolo de evaluación que constan de las siguientes pruebas: Inventario de Edimburgo (lateralidad), Test de Buscke (memoria), Test Symbol-Digit (atención y velocidad de procesamiento), Subtest del Pien puño-palma-mano (praxias melocinética), COWAT (evocación categorial), Stroop Test y Pruebas de Luria Go-No Go (control de inhibición), Torre de Londres (planificación y secuenciación), PASAT y Tareas Brown-Peterson (memoria de trabajo), Trail Making Test (flexibilidad cognitiva), semejanzas y refranes del Wais (abstracción), subtest del Pien de resolución de problemas (razonamiento matemático). Paciente zurda, colaboradora y desorientada temporalmente. Conclusiones: la paciente presenta un cuadro de déficits cognitivosde tipo focal, caracterizado por alteraciones en los procesos de fijación de la memoria inmediata. Alteraciones importantes en la atención sostenida, memoria de trabajo, planificación, control de impulsos, resolución de problemas, abstracción, praxias melocinéticas y evocación categorial reducida. Este cuadro de alteraciones neuropsicológicas se correspondería con un retraso madurativo de zonas prefrontales dorsolaterales focal, córtico- subcortical en grado moderado y afectación cortical de zonas temporales. De forma paralela presenta un cuadro de alteraciones conductales caracterizado por: irritabilidad, bajo control de impulsos, desinhibición e inestabilidad emocional y que se correspondería con una afectación de zonas subcorticales orbitofrontales y área cingulada anterior en grado moderado-grave y que están perjudicando en la vida social y personal del paciente.
Juicio Clínico: síndrome deficitario de zonas prefrontales dorsoltateral, orbitaria y cingulada anterior de tipo córtico-subcortical en grado moderado-grave, así como afectación cortical de zonas temporales.
Interconsulta a Citogenética: la paciente presenta un alelo normal y otro alelo expandido del gen IT15, asociado a Enfermedad de Huntington, lo que confirma el diagnóstico. | meddoplace |
Anamnesis
Mujer de 35 años, natural de Extremadura, con antecedentes personales de:
» Alergia a contrastes yodados.
» Talasemia minor.
» Hipotiroidismo en tratamiento sustitutivo con levotiroxina.
Historia oncológica
Melanocitoma, diagnosticado a la edad de 19 años a raíz de cuadro de cervicalgia irradiada hacia miembro superior izquierdo (MSI), con parestesias y disestesias en 4o y 5o dedos, así como pérdida de fuerza más marcada a nivel distal de MSI y en miembro inferior izquierdo (MII). Intervenida en centro externo, se describe masa "en reloj de arena" (componente intra y extradural) a nivel de agujeros de conjunción C6-C7 izquierdos. Esta masa se intervino en tres tiempos, inicialmente el componente intradural (laminectomía y facectomía izquierda descompresivas) y posteriormente el componente extradural, requiriendo reconstrucción entre la raíz C7 y el tronco primario superior del plexo braquial. En resonancia de control (RM) no se objetivaron restos de enfermedad y pasó a seguimiento.
A los 13 años de la cirugía, con 32 años de edad, presenta recidiva de la cervicalgia con irradiación en este caso hacia los dos primeros dedos del miembro superior izquierdo. Se realiza RM que objetiva una lesión paravertebral izquierda en C5-C6 que se introduce por el agujero de conjunción hacia el receso lateral izquierdo, con compromiso radicular asociado. Es intervenida en nuestro centro, realizándose resección de la lesión mediante un abordaje cervical posterior; con técnica microquirúrgica y monitorización neurofisiológica intraoperatoria. No se consigue una resección completa, por lo que se realiza radioterapia (50 Gy) sobre las dos lesiones tumorales residuales, a nivel de C5 y C6. En este momento, la Anatomía Patológica informa de melanocitoma de grado intermedio, con intensa fibrosis acompañante y signos de hemorragia antigua.
Permanece sin cambios clínicos o radiológicos durante 3 años, hasta que, a raíz de reaparición de la clínica, se objetiva en RM recaída de la enfermedad con crecimiento de focos tumorales con afectación ósea, del canal y de forámenes de conjunción C5-C6 y C6-C7, así como de la arteria vertebral izquierda. De forma adicional, se objetiva un segundo foco tumoral en el lado izquierdo, a nivel prevertebral en T1-T2, sin afectación ósea, pero introduciéndose en foramen de conjunción C7-T1. Esta voluminosa masa infiltra y engloba el plexo braquial, así como rodea la arteria subclavia sin llegar a estenosarla. Por último, se objetiva un tercer foco tumoral a nivel de C1, prevertebral, sin estructuras óseas, en el trayecto de la raíz nerviosa. C1. Todos los focos tumorales descritos son hiperintensos en T1 e isointensos en T2, con realce intenso tras contraste, en probable relación con la presencia de melanina. Dada la importante progresión de la enfermedad observada, se decide realización de estudio de extensión que identifica una lesión en fosa clavicular izquierda, independiente de las lesiones tumorales descritas previamente.
A la luz de los hallazgos descritos, se presenta el caso en comité y se decide abordaje quirúrgico de la patología. Intraoperatoriamente, se describe lesión tumoral que engloba de forma completa la arteria vertebral izquierda, con infiltración de la pleura parietal apical. En un primer tiempo, se procedió a una descompresión medular a nivel de C5-C6, mediante doble corporectomía y artrodesis instrumentada, con mejoría de los potenciales evocados motores del miembro superior izquierdo. En un segundo tiempo, se procedió a cirugía citorreductora de la masa a nivel de plexo braquial.
Enfermedad actual
Acude a consultas de Oncología Médica, refiriendo mal control del dolor cervical, con aparición de dolor cervical a nivel derecho, irradiado de forma lancinante hacia ambos miembros superiores, como parestesias de forma bilateral, más marcadas a nivel distal en miembro inferior izquierdo y a nivel proximal en miembro superior derecho. Refiere así mismo importante pérdida de fuerza en miembro superior izquierdo, no presentando dicha clínica en el contralateral. No refiere alteraciones sensitivas ni a nivel motor en miembros inferiores. No refiere pérdida del control de esfínteres, dificultad para orinar ni estreñimiento. No refiere fiebre ni sensación distérmica. No tiene otra sintomatología.
Exploración física
La paciente se encontraba estable hemodinámicamente, afebril en el momento de nuestra evaluación. Como datos relevantes de la exploración, destacaba disminución de fuerza a nivel de ambos miembros superiores, con claudicación en la maniobra de Mingazzini en MSI. Por grupos musculares, destacaba una pérdida de fuerza 4/5 a nivel proximal (flexión y abducción del hombro, así como flexión de antebrazo) en MSD y 2/5 a nivel global en MSI. A nivel sensitivo, llamaba la atención una hipoestesia de 3o, 4o y 5o dedos de MSI. Maniobra de Barré negativa. Fuerza 5/5 en todos los grupos musculares de miembros inferiores. Reflejo cutáneo plantar flexor bilateral. Rigidez nucal no valorable por artrodesis previas.
Pruebas complementarias
Se repitió el estudio de extensión de forma urgente, realizándose una TC de cuerpo completo para descartar enfermedad a distancia, así como una RM cervical para valorar la infiltración local. Se objetivó importante crecimiento de la masa tumoral con mayor invasión del canal epidural (hasta un 25 %) e invasión de la arteria subclavia sin clara estenosis de la misma. Se observa además a nivel más craneal, a la altura de C4, afectación ósea, invasión de canal y extensión a nivel derecho de la enfermedad; no presentes previamente en ningún estudio previo. En conjunto, la masa tumoral mide en diámetro craneocaudal unos 8 cm (de C4 a T1). La afectación del plexo braquial, tras la cirugía de debulking, es de 180o.
A nivel analítico, no se encontraron alteraciones relevantes.
Diagnóstico
La Anatomía Patológica de las lesiones resecadas durante la última cirugía informa, por un lado, de tejido conjuntivo que engloba fibras nerviosas, infiltrados extensamente por una tumoración de células de citoplasma amplio eosinófilo, pleomórficas, con atipia nuclear y abundante pigmento melánico, así como mitosis atípicas (índice de proliferación según Ki67 del 10 %) y áreas de necrosis coagulativa, compatible con melanoma. Se analizaron mutaciones driver, siendo negativo la mutación V600E del gen BRAF y siendo negativo también para mutaciones de los exones 2,3 y 4 del gen NRAS. Dados los antecedentes de la paciente, este melanoma podría proceder inicialmente del melanocitoma de grado intermedio resecado parcialmente en el año 2011.
No obstante, en fragmentos de las lesiones resecadas más craneales, se describe una tumoración parcialmente encapsulada, con proliferación de células de predominio epitelioide, con melanina en su citoplasma, 6 mitosis por campo y áreas de necrosis. Las células son positivas para HMB-45, S100 y Melan-A, propias del melanoma. Pero, además, esta biopsia muestra una serie de cambios histológicos no evidenciados en biopsias previas, como son el crecimiento lobulado en algunas zonas, células claras vacuoladas y predominio de células epitelioides. Estas características histológicas se observan tanto en el Schwannoma melanocítico maligno como en el melanoma. La tinción de laminina y de colágeno en esta muestra tiene patrón lobulado. En el caso de los schwannomas, dicha tinción es predominantemente intercelular, siendo lobulada en el melanoma, dato que iría a favor del diagnóstico de melanoma.
Tratamiento
Desde el punto de vista histológico, el servicio de Anatomía Patológica de nuestro centro no pudo ofrecer un diagnóstico claro. Tras una revisión bibliográfica, se decidió solicitar estudio del gen GNAQ (muy específica de melanoma primario del sistema nervioso central), no disponible en nuestro centro, por lo que se remitió una muestra a un centro externo donde a la paciente se le ofreció secuenciación masiva en busca de dianas potenciales.
En caso de que dicha determinación apoyara el diagnóstico de melanoma, la paciente hubiera sido candidata a tratamiento con ipilimumab. Pero, dado la rápida progresión clínica y radiológica, se consideró inaceptable el retraso diagnóstico por lo que se inició tratamiento de 1o línea con dacarbazina a dosis de 1.000 mg/m2 cada 3 semanas, fármaco estándar en melanoma y activo en schwannomas. Dicho tratamiento se mantendría hasta recibir los resultados de la secuenciación para iniciar una segunda línea con inmunoterapia en caso de diagnóstico definitivo de melanoma.
Paralelamente, fue valorada por Neurocirugía, los cuales descartaron tratamiento quirúrgico de la compresión medular que padecía la paciente. Fue, por tanto, remitida a un centro externo, donde había recibido radioterapia previamente, para recibir radioterapia de la lesión, decidiéndose por las dosis previas que la paciente era candidata a radioterapia a dosis paliativas.
Evolución
La paciente ingresó en el hospital para inicio de tratamiento y control analgésico, que se consiguió adecuadamente con rotación de fentanilo transdérmico a oxicodona, así como con coadyuvantes para el dolor como amitriptilina y gabapentina. Se instauró también tratamiento con dexametasona a altas dosis, con reducción progresiva, como tratamiento de soporte de la compresión medular.
La paciente fue remitida a un centro externo para continuar tratamiento paliativo con radioterapia sobre las lesiones cervicales. Ingresó allí con empeoramiento de la clínica neurológica tanto en miembros superiores como en miembros inferiores. Allí se realizan nuevas pruebas de imagen para valorar la afectación tumoral, con nuevos hallazgos como invasión vertebral de C4 y T2 e invasión mediastínica superior. Se realiza PET-TC que muestra adenopatías supraclaviculares bilaterales patológicas, con dos nódulos pulmonares sospechosos, así como afectación ósea en hueso iliaco derecho, todos compatibles con metástasis.
Paralelamente, se obtuvo el resultado de la determinación de GNAQ, objetivándose mutación en GNAQ en baja frecuencia; así como una ausencia de identificación de otras dianas clásicas, por lo que se concluyó que se trataba de un melanoma.
Desgraciadamente, la compresión medular de la paciente fue evolucionando de forma desfavorable, sin respuesta al tratamiento radioterápico, cursando con un rápido empeoramiento del estado general de la paciente. Ante la ausencia de posibilidades terapéuticas en este caso concreto, se decidió suspender el tratamiento activo y cursar traslado a un centro de cuidados paliativos en su comunidad de origen, falleciendo la paciente al poco tiempo del traslado. | meddoplace |
El Sr. A, hombre blanco de cuarenta y ocho años de edad, divorciado, chófer de ómnibus, con historia de dos años de evolución de múltiples excoriaciones y úlceras distribuidas en el tórax, espalda y miembros inferiores y sin historia psiquiátrica previa, se presentó en compañía de su madre de sesenta y siete años de edad al consultorio externo de la Unidad de Psicodermatología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad Nacional de Asunción. Previamente, el Sr. A había sido visto y evaluado por un dermatólogo, quien decidió referirlo la unidad.
La evaluación inicial dermatológica llevó al diagnóstico de DI, ya que el paciente creía que sus lesiones cutáneas habían sido producidas por "insectos negros y gusanos blancos que estaban dentro de su piel y comían su carne". El Sr. A agregó que "estos insectos y gusanos le obligaban a rascarse la piel con sus dedos, piedras, rocas y otros elementos, a fin de poder expulsarlos de su piel. Su madre lo ayudaba en esta tarea". Los antecedentes patológicos personales del paciente no eran significativos. La evaluación dermatológica descartó la posibilidad de una infestación. La madre del paciente confirmó la historia de su hijo y solicitó ayuda para curarlo. Ella explicó, además, que había estado ayudando a su hijo "utilizando una pequeña roca para rascar su espalda".Durante la evaluación en la Unidad de Psicodermatología, el paciente estaba orientado en tiempo, espacio y persona. Su conciencia era clara. Su afecto, eutímico. Asimismo, no se constataban conductas o pensamientos anormales, ni ideas delirantes aparte de las ya descritas. Su juicio e introspección eran pobres. En el trabajo, el Sr. A era capaz de funcionar correctamente. Todas estas características condujeron al diagnóstico de DI en el Sr. A. Los diagnósticos diferenciales principales fueron la esquizofrenia, otros trastornos delirantes, la dermatitis artefacta y el trastorno de excoriación.
Debido a las múltiples excoriaciones y las grandes úlceras, se inició tratamiento con sustancia coloidal, a ser aplicada sobre las lesiones. Asimismo, se decidió iniciar risperidona 3 mg/día, por vía oral y en una sola dosis nocturna.Luego de dos semanas de tratamiento, las lesiones cutáneas comenzaron a sanar y el estado delirante del Sr. A mejoró; al mismo tiempo, el estado mental de su madre también cambió y ella se volvió menos renuente a aceptar la idea de que el trastorno de su hijo era de carácter psiquiátrico. Catorce días luego del inicio de la risperidona, el paciente comenzó a cuestionarse si realmente existían insectos y gusanos en su piel. Luego de ocho semanas, no había evidencia de excoriaciones o úlceras en la piel del paciente y la idea delirante había desaparecido. El tratamiento antipsicótico fue mantenido por 6 meses más y el paciente se mantuvo libre de síntomas. Al momento de escribir este artículo de revisión, el Sr. A se mantiene asintomático. | meddoplace |
Anamnesis
Varón de 62 años, sin alergias conocidas, fumador de 20 cigarrillos/día y bronquítico crónico en tratamiento con broncodilatadores, sin antecedentes familiares de interés.
Este paciente acude a Urgencias en julio de 2012 por dolor torácico derecho de características pleuríticas junto a disnea progresiva y tos sin expectoración de varios meses de evolución.
Exploración física
ECOG 0, estaba hemodinámicamente estable y a la exploración solo llamaba la atención algunos roncus respiratorios.
Pruebas complementarias
» Analítica anodina.
» TC toraco-abdomino-pélvica (25/7/2012): con una masa en mediastino anterior de unos 15 cm y derrame pleural derecho.
» En PET-TC (28/7/2012): se visualizó masa medistínica con SUV de 8,3, adenopatías prevasculares derechas y derrame pleural derecho con SUV 1.
» Toraconcentesis por derrame pleural y broncoscopia negativas por malignidad.
» PAAF guiada por TC (9/8/2012): con el resultado de células epiteloides y fusiformes compatibles con origen epitelial, probablemente timoma.
Diagnóstico
Carcinoma tímico de tipo sarcomatoide.
Tratamiento
El 31/8/2012, tras hablar con Cirugía Torácica, se decide intervención quirúrgica, hallándose gran tumoración tímica de unos 15 cm con infiltración de pericardio, pleura, nervio frénico y parénquima pulmonar derecho, con histología de carcinoma tímico de tipo sarcomatoide que invadía grasa pericárdica, con cápsula incompleta. Por lo tanto, se diagnósticó un carcinoma tímico EIII de Masaoka con resección incompleta y no se administró RT locorregional adyuvante por la toxicidad que podría ocasionar.
Evolución
El 15/10/2012 ingresa con aumento de su disnea basal y en TC torácica de control se objetiva grandes masas pleurales, adenopatías mediastínicas y compresión de vena cava.
En este momento, el paciente presentaba un ECOG 2, cianosis facial y circulación colateral junto a disnea de reposo, por lo que se colocó un stent en la vena cava y tratamiento de soporte, mejorando clínicamente.
Tras estos hallazgos ,se inicia quimioterapia con: CAP (cisplatino/doxorrubicina/ciclofosfamida) x 6 ciclos, acabando en febrero de 2013. Posteriormente se realiza PET-TC de control, objetivándose progresión por nuevo nódulo en el LSD y adenopatías mediastínicas, por lo que se inicia 2.a línea de tratamiento con carboplatino-etopósido tres ciclos desde abril hasta junio de 2013 con buena tolerancia de ambos tratamientos. Realizándose de nuevo TA tóracic< de control con progresión de la enfermedad por nuevo nódulo en el LSI e iniciándose en este caso carboplatino-paclitaxel, 6 ciclos, con respuesta completa. Manteniéndose el paciente libre de progresión durante 6 meses, pero con deterioro clínico progresivo y varios ingresos por infección respiratoria. En junio de 2014 se evidencia de nuevo en TC de control progresión de la enfermedad con implantes mediastínicos pleurales, retratándose con el último esquema que recibió, pero con evolución tórpida y finalmente fallecimiento del paciente. | meddoplace |
Mujer de 38 años originaria de Filipinas con antecedente de Linfoma de Hodgkin en remisión completa. Ingresó por fiebre de 40oC de 2 semanas de evolución y diarrea no inflamatoria. Refería un viaje reciente a su país natal.
Exploración física: fiebre de 39.8oC con ausencia de otras alteraciones. La Tabla I muestra las determinaciones analíticas (anemia microcítica, leucopenia, patrón colestásico, ferropenia y PCR elevada). Se completó el estudio con TAC body que reveló adenopatías mesentéricas e ileocecales, engrosamiento de la pared del íleon terminal, hepatoesplenomegalia y edema de vesícula biliar (figuras I y II). Se realizó una biopsia de médula ósea que no mostró alteraciones. Los resultados microbiológicos fueron: serologías a VIH, virus hepatotropos, Plasmodium, CMV, VEB negativas; serología IgG positiva para Zika, Chikungunya y Dengue, (PCR negativas). Los hemocultivos resultaron positivos para Salmonella typhi sensible a ceftriaxona y resistente a quinolonas. La paciente fue diagnosticada de ileítis por S. Typhi e inició tratamiento con ceftriaxona.
En el seguimiento posterior se encuentra asintomática con ecografía abdominal normal, encontrándose pendiente de TAC de control. | meddoplace |
Varón de 44 años. Antecedente de colitis ulcerosa en tratamiento con pentasa. Visto en urgencias en 3 ocasiones hasta su ingreso hospitalario. 1a visita: fiebre de 4 días de evolución dolores articulares migratorios, mialgias generalizadas y una lesión supramaleolar interna pruriginosa que el paciente atribuye a una picadura. Exploración: TA 169/78, FC 78, Ta 36,4 saturación de oxígeno 98%. Exploración física completa normal. No adenopatías. En extremidad inferior izquierda: lesión pustulosa de 1 cm con bordes enrojecidos, no dolorosa ni supurativa con eritema en zona perilesional, sin otras lesiones. Pruebas complementarias: leucocitos 11.890, resto normal (hemograma, bioquímica sangre-orina y radiografía torax). Diagnóstico: celulitis. Tratamiento inicial: amoxicilina-ac clavulánico. 2a visita: Al 3o día de inicio de tratamiento, vuelve a urgencias por persistencia de fiebre, aparición de lesiones cutáneas en tronco y zona proximal de extremidades con adenopatías inguinales y submaxilares dolorosas. Exploración: TA 158/75, FC 82, Ta 38,5, saturación de oxígeno 99%. Exploración física sin cambios a excepción de la progresión de las lesiones cutáneas. P. complementarias: normales. Solicitadas desde urgencias serologías y cultivos. El paciente trabaja de forma habitual en el campo, en contacto con aguas de canales y pantanos por lo que se sospecha zoonosis. Se añade dexketoprofeno y alta a domicilio. 3a visita: A los 8 días del inicio progresión de las lesiones cutáneas y persistencia de fiebre. La exploración física normal con adenopatías inguinal y submandibular abscesificadas con restos de supuración y ulceradas en superficie. Analítica: VSG 120, 14.400 leucocitos; serologías y cultivos microbiológicos negativos. Diagnóstico diferencial en urgencias Inicialmente patología infecciosa: foliculitis, forunculosis, ectima o celulitis complicada; úlceras producidas por leishmanias, micobacterias, o micosis profundas. Menos frecuente: sífilis tardía o infecciones herpéticas, que pueden producir úlceras supurativas. Neoplasias cutáneas o úlceras vasculares. Evolución: progresión clínica y fallo terapéutico: se decide ingreso. En planta se mantiene amoxicilina+clavulánico desapareciendo la fiebre y sin progresión de las lesiones cutáneas. Nuevo pico febril durante ingreso y extensión de lesiones cutáneas por lo que se inician corticoides intravenosos y se consulta con dermatología por sospecha de pioderma gangrenoso. La biopsia confirma diagnóstico de pioderma y la clínica sistémica desaparece. | meddoplace |
Historia clínica y enfermedad actual
Varón de 54 años, de origen uruguayo, que por cuestiones laborales (transportista) se encontraba habitando en nuestra área sanitaria. Ingresa con insuficiencia cardiaca y episodios de dolor de espalda.
• No alergias medicamentosas conocidas
• Fumador de 1 paquete de cigarrillos/día
• Historia de síndrome depresivo
• Hipertenso y dislipémico
• Portador de fibrilación auricular crónica antiagregado. Sin valoración previa por cardiología. • Sin antecedentes familiares de enfermedades cardiovasculares de interés
• Tratamiento domiciliario: ácido acetilsalicílico, digoxina, furosemida, pravastatina
Paciente con los antecedentes descritos que ingresa hace 4 días en el Servicio de Digestivo con el diagnóstico clínico de colelitiasis con sospecha de colangitis, en base a una clínica de dolor abdominal en intensidad creciente, tipo cólico, que se intensificaba con la palpación de hipocondrio derecho y epigastrio, acompañado de febrícula y datos analíticos compatibles con infección (discreta leucocitosis -13450 leucocitos/uL- con desviación izquierda -91% neutrófilos con 8% cayados).
Durante su estancia en el Servicio de Digestivo se logró controlar el dolor abdominal con el empleo de analgésicos de escala 1 de la OMS. Sin embargo, ante una clínica de marcada insuficiencia cardiaca de predominio derecho, se solicitó un ecocardiograma reglado e interconsulta al Servicio de Cardiología. En el ecocardiograma transtorácico se evidencia una disección de aorta tipo A con raíz dilatada e insuficiencia aórtica severa, además de una insuficiencia mitral grave con un ventrículo izquierdo dilatado y disfuncionante. Ante estos hallazgos el paciente ingresa en la Unidad Coronaria para completar estudio (TAC torácico) previo a intervención quirúrgica.
Reinterrogado el paciente refería desde hace un mes y medio disnea progresiva hasta clase NYHA II, y en la última semana varios episodios de dolor dorsal que precisaron la administración de antiinflamatorios. No refería claramente dolor torácico.
Exploración física:
• Presión arterial: 120/80 mmHg. Frecuencia cardiaca: 88 lpm. Temperatura: 36,7 °C.
• Buen aspecto general. Normohidratrado, normocoloreado, normoperfundido. Eupneico (SaO2 98% con cánulas nasales a 3 lpm).
• Cabeza y cuello: no bocio. Carótidas rítmicas y sin soplos. Sin ingurgitación venosa yugular a 45°.
• Auscultación cardiaca: arrítmica. Soplo diastólico decreciente espirativo en foco aórtico accesorio de intensidad IV/VI escala Levine. Soplo holosistólico decreciente de intensidad IV/VI en foco mitral con irradiación a axila.
• Auscultación pulmonar: murmullo vesicular conservado con crepitantes bibasales.
• Abdomen: globuloso, blando, depresible. No se palpan masas. Hepatomegalia de 2 traveses de dedo. Molestia a la palpación profunda en hipocondrio derecho. No datos de abdomen agudo. Ruidos peristálticos conservados. No soplos abdominales.
• Extremidades: pulsos presentes y simétricos en extremidades superiores. En miembros inferiores presencia de edemas con fóvea hasta las región media de ambas piernas que impiden determinar pulsos periféricos. Signos de insuficiencia venosa sin datos de trombosis venosa profunda.
• Neurológico: no focalidad neurológica grosera.
Pruebas complementarias
• ECG: fibrilación auricular a 88 lpm. Signos de hipertrofia ventricular izquierda con datos de sobrecarga sistólica.
• Analítica: hemograma: hemoglobina 12,7 g/dL, hematocrito 40,7%, leucocitos 13830/uL (85% neutrófilos, 8,3% linfocitos), plaquetas 245000/uL; bioquímica: glucosa 102 mg/ dL, urea 44,0 mg/dL, creatinina 1,1 mg/dL, bilirrubina total 4,6 mg/dL, GOT/AST/ASAT 41 UI/L, GPT/ALT/ALAT 32 UI/L, GGT 70 UI/L, fosfatasas alcalinas 191 UI/L, CK 85 UI/L, troponina I 0,09 ng/dL, sodio 130 mMol/L, potasio 4,5 mMol/L; coagulación: tiempo de Quick 21,0, ratio 1,86, INR 1,84, TTPA 29,7, ratio TTPA 0,99.
• Radiografía de tórax: agrandamiento de la silueta cardiopericárdica con presencia de líneas B de Kerley y pinzamiento del seno costofrénico derecho.
• Ecocardiograma: ventrículo izquierdo severamente dilatado (DTD 78/DTS 67), con grosores dentro de la normalidad (septo 10 y pared posterior 9 mm). Hipoquinesia global más marcada en territorio anterior y septal, condicionando disfunción ventricular izquierda de grado severo (FEVI Teich 27%). Válvula aórtica trivava, con flujo de regurgitación de grado severo (diámetro del chorro ajustado por diámetro del tracto de salida mayor del 70%) secundaria a prolapso del velo anterior. Válvula mitral esclerosada, con insuficiencia holosistólica excéntrica, en dirección a pared lateral de aurícula izquierda, de grado severo (vena contracta 9 mm), secundaria a dilatación del anillo mitral (52 mm) con tenting del velo posterior. Aurícula izquierda dilatada (área 38 cm2). Ventrículo derecho dilatado (DTD basal 50 mm).
Insuficiencia tricuspídea moderada, con gradiente VD-AD 25 mmHg. TAPSE 16 mm. Vena cava dilatada (26 mm) con colapso <50%. Aorta ascendente aneurismática (59 m) con imagen sugestiva de flap a unos 20 mm de raíz aórtica evidenciándose doble luz. No es posible valorar cayado aórtico. Leve derrame pericárdico a nivel de techo de aurícula derecha.
• TAC torácica: aneurisma en la aorta torácica ascendente con diámetros: en el anillo valvular: 3,7x3,5 cm, en la porción sinusal 5,4x5,9 cm, en la unión sinotubular 5,2x5,1 cm, máximo en la aorta ascendente: 6,86x6,4 cm, anterior a la salida del tronco braquiocefálico: 4,5x4,4 cm, posterior a la salida del tronco braquiocefálico: 4x3,4 cm, en la aorta descendente: 3,2x3 cm. Disección de aorta tipo A que se inicia en el plano sinusal de la aorta torácica ascendente y se extiende hasta la aorta torácica descendiente (a 2 cm distales al origen de la arteria subclavia izquierda). Presenta un hematoma/trombo focal en el origen de la disección que ocupa el seno no coronario y se extiende a la región de la unión sinotubular. Los tres troncos supraaórticos y ambas carótidas se originan de la luz verdadera. Múltiples defectos de repleción en el árbol arterial pulmonar en relación con tromboembolismo pulmonar. A nivel de árbol pulmonar derecho: en la arteria lobar superior derecha con extensión a sus tres ramas segmentarias y a varias subsegmentarias y en la bifurcación de la arteria lobar media con extensión a sus dos ramas segmentarias. A nivel de árbol pulmonar izquierdo: en múltiples arterias segmentarias y subsegmentarias del LSI (incluidas arterias lingulares) y del LII. Múltiples opacidades focales pulmonares periféricas en el hemitórax superior derecho y consolidaciones en la regiones posteriores de ambos lóbulos inferiores (más prominente en el izquierdo) compatibles con áreas de atelectasia y/o infarto. Derrame pleural bilateral.
Hepatomegalia con alteración difusa del realce en relación con hígado de estasis. Este hallazgo junto con un aumento de calibre de la vena cava inferior (ligeramente superior al de la aorta abdominal adyacente), la infiltración difusa de la grasa subcutánea abdominal y la mínima cantidad de líquido perirrenal sugieren alteración del estado hemodinámico por probable fallo cardiaco derecho. Cálculo en la vesícula biliar de 2,3x1,7x3 cm en relación con colelitiasis.
Evolución clínica
Varón de 54 años que ingresa en Unidad Coronaria procedente del Servicio de Digestivo donde había ingresado por una colelitiasis a estudio. El motivo de su traslado era una disección de aorta tipo A, en el contexto de una disfunción biventricular con insuficiencia aórtica y mitral de grado severo ambas. Como grave comorbilidad asociada presentaba además un tromboembolismo pulmonar bilateral con aceptable tolerancia hemodinámica.
Dada la coexistencia de ambas entidades y la estabilidad clínica y hemodinámica inicial del paciente, se optó por manejar en un primer momento de forma conservadora, tratando de resolver los datos de insuficiencia cardiaca y ver la evolución de la patología arterial pulmonar, ya que existía una limitación del empleo de anticoagulación a dosis recomendadas en presencia de la disección aórtica. Además, se realiza un eco-Doppler venoso de miembros inferiores que descarta presencia de trombosis venosa profunda que pudiese justificar el implante de un filtro de cava como prevención de recurrencia de tromboembolismo pulmonar en un paciente con limitación a anticoagulación.
Sin embargo, en días posteriores el paciente evoluciona desfavorablemente, con recurrencia de episodios de dolor torácico así como una parada cardiaca secundaria a disociación electromecánica que precisó maniobras de reanimación cardiopulmonar avanzada, resolviéndose con éxito. El ecocardiograma emergente descartó taponamiento cardiaco y el angio-TAC aórtico emergente descartó rotura aórtica o complicaciones asociadas aunque evidenció progresión retrograda de la disección aórtica hacia seno de Valsalva derecho sin compromiso de arteria coronaria derecha. Ante esta situación clínica, se opta por realización de intervención quirúrgica urgente. Así se procede a una intervención de Bentall con tubo valvado y anuloplastia mitral con anillo Carpentier, falleciendo el paciente en el quirófano tras presentar una parada cardiaca sin respuesta.
Diagnóstico
• Disección de aorta tipo A
• Tromboembolismo pulmonar bilateral
• Disfunción biventricular severa
• Insuficiencia aórtica y mitral severas | meddoplace |
Lactante de cinco meses, hospitalizado, procedente de un barrio marginal en Las Filas de Mariche (ramal sur oriental de la cadena montañosa que rodea la ciudad), con fiebre, taquicardia y convulsiones. Se evidenciaron tripomastigotes en sangre periférica y la serología para T. cruzi resultó positiva. Para el momento del diagnóstico, la niña fallece con miocarditis y meningoencefalitis. La evaluación de 6 parientes fue negativa para ECh. La vivienda pertenece a un barrio de clase baja; de casas, en su mayoría, sin frisos en las paredes y con abundantes roedores y perros en el peridomicilio. Se presume que la transmisión en estos dos lactantes fue vectorial, al no encontrarse otros con infección ni sintomatología simultánea que hiciera pensar en un mecanismo de transmisión diferente. | meddoplace |
Mujer Colombiana de 65 años que presenta sintomatología de 1 año y 9 meses de dolor episódico tipo punzada localizado en hipocondrio y flanco izquierdo, asociado a hematuria, nauseas y pérdida de peso. Con antecedente patológico de enfermedad pulmonar obstructiva crónica y quirúrgico de histerectomía. Al examen físico la paciente no tenía alteraciones en sus signos vitales, con un índice de masa corporal de 20kg/Mts2, y el único signo que presentaba era dolor a la palpación de flanco izquierdo. Se inicia manejo médico considerando pielonefritis, sin resolución de la sintomatología, por lo que se toma Tomografía Axial Computarizada, la cual informa masa dependiente de riñón izquierdo de 9 x 10 cms, y se realiza nefrectomía.
La muestra quirúrgica del tumor renal fue fijada luego de extraerse con formaldehído al 10% y embebido en parafina para su preparación y análisis microscópico, la coloración empleada fue Hematoxilina y Eosina. | meddoplace |
En enero de 2011 se encontró un cadáver en avanzado estado de descomposición en la orilla del embalse de Canales (Granada). Presentaba mancha verde generalizada, red vascular muy definida, zonas de inicio de adipocera, maceración de piel y faneras y entomofauna sarcosaprófaga. Debido a los procesos putrefactivos, la identificación positiva a partir de los rasgos faciales era imposible, pero se sospechó que se trataba de un varón que desapareció de su domicilio a finales de noviembre del año anterior ya que, según informó la Policía, la zona era frecuentada por el desaparecido desde que inició los trámites de divorcio. La temperatura en el lugar del levantamiento era de 5oC.
El lugar del levantamiento consistía en una cornisa de terreno que se levantaba por encima del pantano de Canales. El piso era de textura arenosa con algunas formaciones arbustivas de escasa frondosidad. Se describieron restos mucilaginosos de lo que pudieron ser algas que quedaron depositadas en el descenso de los niveles de llenado del embalse. Debido a la dificultad de acceso al lugar exacto donde se hallaba el cadáver, tuvieron que intervenir efectivos de Protección Civil para trasladar el cuerpo en lancha hasta un lugar seguro donde se continuaron las diligencias oportunas.
El caso que presentamos es paradigmático ya que se sospecha una inmersión del cuerpo previa a la colonización por parte de dípteros necrófagos y, por tanto, un retraso considerable entre el fallecimiento y la llegada de los primeros insectos de interés forense. A partir de los datos meteorológicos y el conocimiento de la secuencia temporal en el desarrollo larvario de una especie de díptero necrófago hallada sobre los restos humanos, se ha podido determinar el intervalo mínimo que transcurrió desde que el cuerpo emergió del agua hasta su hallazgo.
El cuerpo fue trasladado al Instituto de Medicina Legal de Granada, donde se le practicó la autopsia según la normativa europea12. La recogida de evidencias entomológicas durante la práctica de la autopsia y su interpretación en todas las fases de la investigación se realizó siguiendo las recomendaciones de la European Association for Forensic Entomology (EAFE)13. Las muestras fueron fotografiadas con testigo métrico y recogidas de la región cefálica por la médico forense encargada de la autopsia, se conservaron a una temperatura de 18oC y fueron trasportadas en recipiente isotérmico dos horas después por el responsable del análisis entomológico forense. Doce larvas vivas fueron criadas hasta la fase adulta en una incubadora Heraeus B-12, a una temperatura de 25oC, humedad relativa del 80% y alimentadas con hígado de cerdo ad libitum para realizar la identificación de la especie a partir de la fase adulta. El resto fueron sacrificadas sumergiéndolas en agua cercana a la ebullición durante 1 minuto y, posteriormente, conservadas en alcohol al 70% para la identificación de las larvas. De las larvas que fueron criadas, emergieron 9 adultos. Dos larvas de las que se remitieron muertas fueron sometidas a un aclaramiento en una disolución de hidróxido sódico al 10% m/v durante 24 horas. Posteriormente, se montaron en una preparación microscópica con DPX (VWR International®) para observar con mayor detalle las características morfoanatómicas. De los adultos, el muerto fue directamente conservado en alcohol al 70% y el otro sacrificado con acetato de etilo y posteriormente conservado con el mismo método que la muestra que se remitió muerta. La totalidad de las muestras fueron identificadas a nivel de especie14,15. No se recogieron muestras entomológicas durante el levantamiento del cadáver.
Datos ambientales
Los datos meteorológicos diarios (en el presente trabajo, tomamos las temperaturas diarias al no disponer de las horarias) fueron tomados de dos estaciones agroclimáticas distintas con el fin de evaluar cuál de ellas se ajustaba mejor a la temperatura del lugar del levantamiento16,17, ambas pertenecientes a la red de estaciones agroclimáticas del Instituto de Investigación Agraria y Pesquera de la Junta de Andalucía. La estación 1 (IFAPA de Camino del Purchil, coordenadas UTM X=443423.0 Y=4114357.0, altura sobre el nivel del mar: 630 metros) está situada a unos 13 kilómetros del lugar del levantamiento, la estación 2 (Jerez del Marquesado, coordenadas UTM, X=486806.0 Y=4116224.0, altura sobre el nivel del mar: 1212 metros) se halla a una distancia de 27 kilómetros del lugar del levantamiento. Para poder llevar a cabo la evaluación de ese ajuste de temperaturas, se colocó un data logger (ILOG S/INT-ESCORT®) en las proximidades del lugar del hallazgo del cuerpo debido a la imposibilidad de acceder al sitio exacto del levantamiento y se registraron las temperaturas máximas y mínimas durante cinco días, concretamente desde el 1 de febrero de 2011 hasta el día 5 del mismo mes. Los resultados fueron analizados con el paquete estadístico SPSS 15.0 y complementados con UNStat, aplicación desarrollada por la Universidad de Navarra.
Para diferenciar entre las larvas que todavía se están alimentando del cuerpo en descomposición y las que se están alejando ya de la fuente de alimentación para pupar, se diseccionan dorsalmente las larvas y se comprueba si existe un depósito de grasa subcuticular que impida la observación dorsal del tracto digestivo relleno de alimento. Ese depósito es observable en las larvas migratorias3. Además, la medición de la longitud del tracto digestivo relleno permite discernir entre ambas fases18. Mientras las larvas se alimenten, el contenido digestivo va aumentando su longitud de relleno mientras que, cuando entran en fase migratoria, existe un vaciado del contenido digestivo que implica un acortamiento de la longitud de tracto digestivo relleno. | meddoplace |
Se trata de una mujer de 38 años, embarazada de siete meses, que desapareció de su lugar de residencia (una población rural de Panamá Oeste) en el mes de septiembre. Cuatro días más tarde fue hallada muerta en un lugar abierto a 50 minutos aproximadamente de donde desapareció.
En el levantamiento del cadáver se observó el cuerpo situado en un campo abierto con abundante vegetación (herbazal) en posición decúbito prono con la cabeza cubierta totalmente por una bolsa de plástico. En la cavidad oral se le observó un cuerpo extraño ("toallita") introducido completamente en la glotis. El cuerpo se hallaba en la fase enfisematosa de la putrefacción con abundantes larvas en orificios naturales y se estableció la data de muerte entre 4-5 días lo que indicaba que la muerte se había producido poco tiempo después de su desaparición.
La mujer se encontraba parcialmente vestida, de manera que su pantalón y ropa interior estaban íntegros. Tras desnudar el cadáver se observó una coloración parduzca de prácticamente toda la superficie corporal, áreas cutáneas apergaminadas y distensión abdominal con dibujo de la red venosa superficial ('marmorización cadavérica').
La autopsia no mostró signos de manipulación obstétrica a nivel genital. El neonato inmaduro se encontraba en la ropa interior de la madre unido al cordón umbilical de 50 cms de longitud y no mostraba signos de haber nacido vivo. La placenta no había sido expulsada, permaneciendo dentro de la cavidad uterina.
Se trataba de un producto completo, cuyo sexo no era posible determinar, debido a la descomposición avanzada, con una talla céfalo podálica de 35 cm lo que permitía establecer una gestación de 7 meses lunares (28 semanas).
La investigación médico-legal concluyó que se trataba de una muerte violenta de etiología homicida en una mujer embarazada de siete meses, siendo el mecanismo una sofocación por oclusión de orificios y vías respiratorias. La víctima fue abandonada en el campo, se iniciaron los fenómenos de la putrefacción y al ser encontrada a los cuatro días de la muerte se hallaba en la fase enfisematosa. Con posterioridad al fallecimiento, por el efecto de los gases de la putrefacción, se produjo la expulsión del feto que fue hallado fuera de la cavidad uterina (expulsión fetal postmortem). | meddoplace |
Anamnesis
Mujer de 38 años, natural de Pakistán, residente en Barcelona desde agosto del año 2010. No alergias medicamentosas. La anamnesis se realizó en inglés a través del su marido. Vivía con su marido y tres hijos (de 10, 12 y 13 años). No antecedentes familiares. Antecedentes de ferropenia y déficit de vitamina D en tratamiento sustitutivo. Tratamiento: naproxeno, sulfato ferroso, calcifediol. La paciente acudió a consultas de Neurología en febrero de 2011 por cefalea de dos años de evolución, holocraneal, parieto-temporal irriadiada a occipital, opresiva, en ocasiones urente. Abuso previo de naproxeno diario cada 8 horas. La exploración era normal. Se inició amitriptilina y se realizó una tomografía computarizada (TC) craneal. Al ser revisitada en junio de 2011, la paciente no había tomado la medicación, la TC fue normal; se inició escitalopram y solgol ante la duda de que fuese migrañoso, ya que refería náuseas y pulsatilidad. Al ser visitada nuevamente en diciembre de 2011, la paciente ya no sufría cefalea, pero presentaba alopecia moderada-grave y dolores en las extremidades inferiores (EEII). Se quejaba de dolor sordo en los muslos y las piernas, profundo, dolor abdominal y torácico intermitente, todo habiendo comenzado en agosto. Por este motivo había acudido a Urgencias el mes previo en varias ocasiones, sin haberse llegado a un diagnóstico. Dado que se describieron alopecia y dolores corporales como efecto de la medicación, esta se retiró.
Ingresó en Reumatología para estudio ese mismo mes; se realizaron una analítica con autoinmunidad, un electromiograma (EMG) y potenciales evocados somatosensoriales, que fueron estrictamente normales, además de una resonancia magnética (RM) tóraco-lumbar, donde se halló una pequeña protrusión discal. Fue dada de alta con analgesia. Sin embargo, la clínica de la paciente empeoró, con dolores e hiperpatía en las extremidades superiores; tras varias consultas en nuestro centro finalmente el caso fue orientado como síndrome conversivo. Sin respuesta, la paciente viajó nuevamente a su país de origen a mediados de febrero de 2012. Dos semanas después, la hija de la mujer (de 12 años) ingresó en nuestro Servicio de Pediatría por dolor de inicio súbito en las EEII de características similares, además de vómitos. Durante el ingreso no se hallaron alteraciones que justificasen la clínica. Ese mismo mes, nuestra paciente fue ingresada en Pakistán, donde se repitió el EMG, que demostró una polineuropatía axonal y en este contexto se sospechó de intoxicación por talio, careciendo de medios para su confirmación. Con estas noticias, se investigaron los niveles de talio en la niña, siendo positivos y en niveles de toxicidad grave.
Nuestra paciente fue ingresada de nuevo en nuestro servicio. Un nuevo EMG demostró polineuropatía sensitivo-motora axonal grave de predominio en las EEII. Durante el ingreso la niña presentó debilidad de las EEII y un EMG evidenció polineuropatía axonal sensitivo-motora con signos de denervación axonal.
Exploración física
En consultas (febrero 2011): pupilas isocóricas y normorreactivas. Oculomotores conservados, campimetría sin alteraciones, pares craneales conservados. Balance muscular 5/5 en las extremidades superiores. EEII: sin alteraciones sensitivas. Reflejos osteotendinosos ++/++++ simétricos. Reflejo cutáneo-plantar flexor bilateral. Sin dismetrías dedo-nariz.
Al ingreso (marzo 2012): afebril y hemodinámicamente estable, pupilas isocóricas, pero parece que podría haber un déficit pupilar aferente en el ojo izquierdo, campimetría normal (refería menor agudeza visual en el ojo izquierdo), resto de pares craneales normales, balance motor en las extremidades superiores de 5/5. Extremidad inferior derecha: psoas 4/5, cuádriceps 4/5, extensor del dedo gordo 3/5, tibial anterior 1+/5, gastrocnemio 3/5. Extremidad inferior izquierda: psoas 4/5, cuádriceps 3/5, extensor del dedo gordo 2/5, tibial anterior 1/5, gastrocnemio 2/5, hipoestesia al dolor a nivel distal de ambas EEII por debajo de la rodilla sin seguir ningún dermatoma, hipopalestesia en ambos tobillos, no alteración de la sensibilidad artrocinética. Reflejos osteotendinosos de ++/++++ en extremidades superiores y rotulianos, aquíleos abolidos, no clonus, trastorno de la marcha con inestabilidad y aumento de la base de sustentación.
Pruebas complementarias
• Analítica (26/3/12): glucosa 78 mg/dl, urea 18 mg/dl, creatinina 0,50 mg/dl, FG > 60, ácido úrico 4,1 mg/dl, sodio 140-139 mmol/l/l, cloro 110-139 mmol/l, bilirrubina total 0,43 mg/dl, glutamato-oxalacetato-transaminasa (GOT) 1.311 UI/l 37C, glutamato-piruvato- transaminasa (GPT) 3.711 UI/l 37C, fosfatasa alcalina (FA) 4.811 UI/l 37C, proteínas totales 5,7 g/dl, albúmina 4,2 g/dl, colesterol 277 mg/dl, triglicéridos 122 mg/dl, hemoglobina 12 g/dl, hematocrito 36,6%, volumen corpuscular medio (VCM) 90,8 fl, hemoglobina corpuscular media (HCM) 30,5 pg, leucocitos 5.190 (neutrófilos 59,1%), plaquetas 175.000, tiempo de protrombina (TP) 117, razón internacional normalizada (INR) 0,90, vitamina B12 480 mg, ácido fólico 6,7 mg.
• Analítica (13/4/2012): glucosa 94 mg/dl, urea 18 mg/dl, creatinina 0,61 mg/dl, sodio 139 mmol/l, potasio 4,2 mmol/l, cloro 104mmol/l, lactato deshidrogenasa (LDH) 305UI/l 37C, creatina cinasa (CK) 62 UI/l 37C, bilirrubina total 0,32 mg/dl, aspartato-transaminasa (AST) (GOT) 11 UI/l 37C, alanina-aminotransferasa (ALT) (GPT) 15UI/l 37C, gamma-glutamil-transferasa (GGT) 16 UI/l 37C, fosfatasa alcalina 36 UI/l 37C, calcio 9,4 mg/dl, fósforo 4,4 mg/dl, magnesio 2 mg/dl, proteínas totales 5,8 g/dl, albúmina 4,2 g/dl. Hematíes 4,18 x 106/UI, hemoglobina 12,4 d/dl, hematocrito 37,6%, VCM 90 fl, HCM29,7 pg, leucocitos 5,01 x 103/Ul, neutrófilos 56,3%, neutrófilos T 2,82 x 103/Ul, linfocitos 33,1%, linfocitos T 1,66 x 103/Ul, monocitos 9%, monocitos T 0,45 x 103/Ul, eosinófilos 1%, eosinófilos T 0,05 x 103/Ul, basófilos 0,6%, basófilos T 0,03 x 103/Ul, plaquetas 403 x 103/Ul, TP 87%, INR 1,09.
• Niveles de talio. 27/3/2012: talio en sangre 1,7 mg/l; talio en orina 55 mg/l. 3/4/2012: talio en sangre 2 mg/l; talio en orina 34 mg/l.
• Electromiograma (EMG) y potenciales evocados visuales PEV (27/3/12): el estudio mostró nervios motores inexcitables a nivel distal en las EEII con disminución en las amplitudes sensitivas, excepto sural derecho abolido. Neurografía sensitivo-motora preservada en los miembros superiores. Estudio EMG en tibial anterior derecho con actividad espontánea de denervación y una única unidad motora a la contracción voluntaria. PEV con damero normal de forma bilateral. Estudio compatible con polineuropatía axonal con mayor afección motora más expresiva en los miembros inferiores. No se observaron signos de neuropatía óptica.
• Potenciales evocados sensitivos (PES) /EMG (12/4/12) Estudio superponible al control previo, persistiendo una polineuropatía axonal sensitivo motora grave a nivel distal (troncos motores inexcitables) con predominio motor y afección más selectiva en los miembros inferiores. No se observaron signos de compromiso de la vía somestésica central.
• Electroencefalograma (EEG) (12/4/12): actividad cerebral basal correctamente estructurada, formada por ritmo alfa bien diferenciado topográficamente, distribución simétrica y normorreactiva. Las maniobras de activación (HV y ELI) no modificaban el trazado de base. No se objetivó actividad paroxística sobreañadida ni otras alteraciones significativas. Conclusión: EEG normal.
• Resonancia magnética (RM) de cráneo (11/4/12): no se observaron alteraciones en la morfología ni intensidad de los ganglios de la base. Se observaron algunas hiperintensidades puntiformes FLAIR/T2, subcorticales, de dudoso significado patológico (inflamatorio, infeccioso, vasculítico, de origen migrañoso o idiopático). Estructuras de la línea media centradas. Sistema ventricular de tamaño, morfología y situación normales. Cisternas de la base libres. Conclusiones: sin hallazgos patológicos significativos. Escasas hiperintensidades puntiformes FLAIR/ T2, subcorticales, de dudoso significado patológico.
Diagnóstico
• Intoxicación grave por talio.
• Polineuropatía axonal sensitivo motora grave.
Tratamiento
Azul de Prusia intravenoso.
Evolución
Tras un mes de ingreso, la paciente presentó discreta mejoría de su déficit motor, persistiendo paraparesia que limitaba su autonomía. Posteriormente fue trasladada a un centro de rehabilitación, donde continúa ingresada recibiendo tratamiento rehabilitador específico. La hija ha tenido una evolución similar. | meddoplace |
Motivo de Consulta
Varias consultas por dolor en hemicara izquierda, cervicalgia homolateral y cefalea.
Enfoque Individual (anamnesis, exploración, pruebas complementarias)
Paciente hombre de 27 años, sin AMC, que acude poco a consulta con AP de Colon irritable y pitiriasis versicolor, fumador. Consulta en varias ocasiones por dolor en hemicara izquierda y cervicalgia homolateral acompañado en ocasiones de cefalea.
El dolor no se refiere como lacinante y no siempre le ocurre de la misma manera.
Exploración por aparatos y sistemas, incluida neurológica, es normal.
Se propone tratamiento y se deriva a Neurocirugía. Se solicita Rx cervical que es normal.
Acude en varias veces al Servicio de Urgencias por el mismo dolor a lo largo de 1 mes.
En la consulta de Neurocirugía se solicita RM cervical y craneal que tardará unos meses en realizarse.
Vuelve a nuestra consulta por una amigdalitis y observándose adenopatía laterocervical pequeña por lo que se le vuelve a citar a los 2 días para revisión.
Al cabo de un mes el paciente acude a nuestra consulta a por los resultados de la RM que le solicitó el Neurocirujano y se ve aumento considerable de la adenopatía que ya lleva 1 mes de evolución. Nos comenta que presenta dificultad respiratoria ocasional. Adenopatía dura y adherida a planos profundos, de unos 3cm de diámetro y dolorosa, no móvil.
RM: Llama la atención la presencia de masa voluminosa de partes blandas en región de la nasofarínge de predominio izquierdo, se extiende a la coana, con obliteración parcial de la grasa parafaríngea, dudosa alteración de señal de la medular del basioccipucio, se acompaña de ocupación de celdillas mastoideas izquierdas, oído medio y punta del peñasco. Ocupación del seno esfenoidal en la parte derecha.
En los cortes coronales se observa otra masa de partes blandas en el lado izquierdo del cuello, posterior a los vasos del cuello de 21,8mm de diámetro transverso, que puede corresponder a una adenopatía. Valorar por ORL y estudio de RM de nasofaringe y cuello.
Se deriva para valoración y estudio a Urgencias. En fibroscopia se observa masa friable y sangrante en cavum lateralizada hacia rodete izquierdo, se solicita TAC de tórax y abdomen.
En el informe de Anatomía Patológica se diagnostica como carcinoma epidermoide pobremente diferenciado e infiltrante. Estudio inmunohistoquímico: positividad para citoqueratina AE1/AE3, p63 y VEB (células aisladas).
Diagnóstico final de carcinoma de cavum cT3N2M0, que inicialmente tratan con Radioterapia- Quimioterapia.
El enfermo acude en varias ocasiones a nuestra consulta por complicaciones de la patología y el tratamiento, como epistaxis o pérdida de apetito y en todas estas consultas se hace hincapié en la exploración psíquica del paciente, preguntándole por la aceptación de la enfermedad que ha tenido él y su familia.
Enfoque Familiar y Comunitario
Familia inmigrante marroquí donde solo los hijos hablan español, él es el pequeño de 3 hermanos. Familia nuclear, en Fase VI de Duvall ya que sólo viven en el domicilio familiar 2 de los hijos.
Juicio Clínico (lista de problemas, diagnóstico referencial)
Diagnóstico diferencial: Cefalea, contractura muscular y neuralgia del trigémino. Diagnóstico final: Carcinoma de cavum cT3N2M0.
Plan de Acción
Se programan citas para poder ver el seguimiento de complicaciones derivadas de la patología y del tratamiento y para poder explorar su estado psíquico y emocional.
Se habla con otra compañera médico del Centro de Salud que es de la misma nacionalidad que el paciente para que pueda hablar con los familiares si fuera necesario.
Evolución
Presenta buena aceptación de la patología, aunque tiene complicaciones, sobre todo a nivel de alimentación que se está solucionando trabajando con los especialistas de Nutrición del complejo hospitalario.
Actualmente está terminando las sesiones de RT-QT. | meddoplace |
Hombre de 18 años que consulta en servicio de urgencia por presentar paresia de extremidades superiores después de zambullirse en una piscina, la cual habría desaparecido espontáneamente a los pocos minutos. El paciente relata un cuadro de similares características dos años atrás.
El examen físico inicial no demostró hallazgos patológicos.
El médico de Urgencia solicita radiografías de columna cervical, para descartar eventual lesión traumática.
Diagnóstico:
Os odontoideum
Hallazgos radiológicos
En las radiografías de columna cervical lateral (a: reposo, b: flexión, c: extensión) destaca en reposo, una pérdida de definición de la apófisis del odontoides y por detrás del arco anterior del atlas es visible una estructura ovalada de bordes corticados, compatible con un fragmento óseo. En las proyecciones dinámicas se observa desplazamiento anormal del odontoides y del atlas respecto el axis. Nótese la hipertrofia del arco anterior del atlas, que está redondeado, perdiendo su forma normal de semiluna (en radiografía frontal, no mostrada, se observó una probable línea de fractura en la base del odontoides). | meddoplace |
ANTECEDENTES, ENFERMEDAD ACTUAL Y EXPLORACIÓN FÍSICA
Varón de 43 años, remitido tras hallazgo de flúter auricular asintomático en revisión médica rutinaria.
Antecedentes personales
Sin alergias medicamentosas conocidas. No hábitos tóxicos. No FRCV conocidos.
No antecedentes familiares de cardiopatía isquémica, ni muerte súbita precoz. Abuelo con cardiopatía, no sabe precisar más. Sobrino con posible cardiopatía.
No comorbilidades de interés ni intervenciones quirúrgicas.
Natural de Cochabamba, Bolivia. Vivió entre Cochabamba y Santa Cruz su juventud, reside en España desde hace años. Trabaja en la construcción.
No tratamiento habitual.
Enfermedad actual
Paciente que acude a Urgencias el 04/02/2016 enviado desde consultas de primaria por presencia de flúter auricular con respuesta ventricular a 60 lpm (el hallazgo se realizó el día 3/2/2016 en un control médico de empresa). Paciente asintomático a nivel cardiovascular, únicamente nota mareos esporádicos en relación con los esfuerzos sin pérdida de conocimiento, a los que no ha dado importancia. No dolor torácico. No palpitaciones.
Se objetiva anomalía en el ventrículo derecho en ecocardiografía realizada en Urgencias, por lo que se ingresa para estudio y se inicia anticoagulación.
Exploración física
TA 102/63 mmHg, FC 60 lpm. No ingurgitación yugular ni reflujo hepato-yugular.
No soplos carotídeos. AC: ruidos cardiacos rítmicos sin soplos. AP: murmullo vesicular conservado. Abdomen: normal. No edemas. Pulsos pedios y radiales presentes y simétricos.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
ECG: flúter auricular con conducción 5:1 con respuesta ventricular a 60-70 lpm. QRS de 100 ms. No alteraciones agudas de la repolarización.
Telemetría: flúter auricular durante toda su estancia sin otras arritmias. FC 40 lpm nocturnas con FC diurnas 60-90 lpm. No pausas significativas.
Radiografía de tórax: senos costofrénicos libres. ICT dentro de la normalidad.
Ausencia de redistribución vascular o signos de congestión cardiaca. No condensaciones pulmonares.
Analítica: leucocitos 5.910 /uL, neutrófilos 54,50 %, eosinófilos 2.500 /uL (4,33 %), hemoglobina 15,5 gr/dl, plaquetas 208.000 /uL, INR 1,02, glucosa 99 mg/dL, urea 31 mg/dL, creatinina 1,02 mg/dL, sodio 139 mEq/L, K 4,9, HbA1c 6 %, urato 6,3, triglicéridos 100 mg/dl, HDL 31 mg/dl, LDL 61 mg/dl, bilirrubina 1,2 mg/dl, GOT 24 U/L, GPT 23 U/L, GGT 63 U/L, FA 92 U/L, albúmina 39 g/L.
Serología de Chagas: negativa.
Ecocardiograma transtorácico: aurícula izquierda de tamaño normal (vol 24 mL/m2). Ventrículo izquierdo de tamaño normal. No existe hipertrofia del VI. Función sistólica global de VI normal (FE por Simpson biplano 59 %). Movimiento septal aplanado, sin otras anormalidades de la contracción segmentaria.
Función diastólica no valorable por alteraciones del ritmo o conducción. Presiones de llenado no elevadas (E/E" de 8,8). Válvula aórtica trivalva, sin estenosis ni insuficiencia. Válvula mitral de morfología normal, sin estenosis ni insuficiencia.
Aurícula derecha severamente dilatada con septo interauricular abombando hacia la AI, sugestivo de presiones elevadas en AD. Ventrículo derecho ligeramente dilatado, con banda moderadora promimente y región medio-apical hipertrófica y compacta. No se aprecia derrame pericárdico. Válvula tricúspide con velos que parecen algo adheridos y punto de coaptación apicalizado. Ligera regurgitación tricúspide con gradiente pico de 14 mmHg. Válvula pulmonar sin estenosis ni regurgitación.
VCI no dilatada y con correcto colapso inspiratorio. Arco aórtico izquierdo de calibre normal con flujo en aorta descendente torácica normal. Septo interauricular aparentemente íntegro sin flujos sugestivos de shunt.
Resonancia magnética cardiaca: ventrículo derecho con reducción de volúmenes (VTD 57 ml/m2, VTS 24 ml/m2) y paredes engrosadas de predominio medio-apical, donde existe obliteración de la cavidad por masa de 37 x 30 mm, la cual presenta un comportamiento similar al miocardio en las secuencias morfológicas potenciadas en T1, T2, sangre blanca y en las secuencias de perfusión de primer paso. En las secuencias de realce tardío se objetiva realce subendocárdico apical y focos de fibrosis intramiocárdica. Los hallazgos son compatibles con fibrosis endomiocárdica. La función sistólica global del VD está conservada (FE 58 %). Aurícula derecha dilatada (4C área 27cm2/m2). Insuficiencia tricuspídea secundaria.
Dilatación de la VCI (33mm). Ventrículo izquierdo de volúmenes normales (VTDVI 59 ml/m2, VTSVI 23 ml/m2) y grosor parietal normal (anteroseptal 7mm y PP 7mm).
Función sistólica global del VI conservada (FE 61 %). Pericardio de grosor normal con derrame ligero. No se objetivan drenajes venosos anómalos en las secuencias angiográficas.
La aorta es de diámetro normal. Conclusión: fibrosis endomiocárdica de VD. Ventrículo derecho con reducción de volúmenes y función sistólica global conservada. Dilatación de la aurícula derecha e insuficiencia tricuspídea.
Cateterismo: cateterismo derecho vía femoral derecha. Aurícula derecha muy dilatada conecta con el tracto de salida de VD dilatado y arteria pulmonar normal. Presiones derechas amortiguadas, en VD máximo 20/10 mmHg (similar a arteria pulmonar), en AD presión media de 10 mmHg. No se consigue llegar a posición septal de VD ni ápex por la ocupación del espacio libre de VD, por lo cual no se realiza biopsia.
Ergometría: protocolo de Bruce. Flúter auricular durante todo el registro, sin otras arritmias. Concluyente por criterios de FC: alcanza el 100 % de la FCMT, 4:30 min y 7 METs. Se detiene por objetivos alcanzados, a esa carga disnea leve. Respuesta normal de la TA al ejercicio: TAS máxima 130 mmHg.
EVOLUCIÓN
Paciente de 43 años sin antecedentes a destacar que consulta por flúter auricular con respuesta ventricular espontáneamente controlada. Se realiza ecocardiograma transtorácico en el que se objetiva ocupación de la cavidad ventricular derecha por lo que se decide ingreso.
Se completa el estudio mediante la realización de resonancia magnética cardiaca con el diagnóstico de fibrosis endomiocárdica no eosinofílica del VD, que presenta reducción de volúmenes. Además se objetiva dilatación masiva de la aurícula derecha e insuficiencia tricúspide ligera. En la ergometría la respuesta cronotropa es adecuada y la capacidad funcional, aceptable. Un cateterismo derecho por vía femoral descarta hipertensión pulmonar; no se biopsia por riesgo de perforación.
Durante su estancia se mantiene asintomático en todo momento, sin datos de insuficiencia cardiaca. Flúter auricular con respuesta ventricular a 40 lpm nocturna y 60-90 lpm diurna, con adecuada respuesta cronotropa en la ergometría por lo que no se considera necesario implante de marcapasos. Se desestima la posibilidad de cardioversión eléctrica o ablación de ICT y se inicia anticoagulación sin complicaciones.
Se presenta el caso en sesión médico-quirúrgica y se decide seguimiento estrecho clínico y ecocardiográfico con el objetivo de evaluar la aparición de hipertensión pulmonar o insuficiencia cardiaca derecha. Es alta asintomático y en buena situación clínica.
Posteriormente se realiza un TC toraco-abdominal para descartar afectación sistémica, resultando anodino.
DIAGNÓSTICO
Flúter auricular con respuesta ventricular controlada
Fibrosis endomiocárdica del ventrículo derecho. | meddoplace |
Motivo de consulta
Nerviosismo y desorientación.
Enfoque individual (anamnesis, exploración, pruebas complementarias)
Anamnesis: varón de 86 años con los siguientes antecedentes personales: Alergias medicamentosas: Levofloxacino, Celecoxib, Tramadol.
Hábitos tóxicos: exfumador desde 1995. No bebedor.
Sin factores de riesgo cardiovascular.
Hernia de hiato y pangastritis crónica.
Tratamiento: Esomeprazol, Cleboprida/Simeticona, Sulpirida, Lorazepam.
Acude a urgencias traído por su hija porque ésta refiere que desde hace una semana encuentra a su padre más intranquilo y desorientado, con pérdida de fuerza generalizada y alteración del equilibrio. Debido a esto, ha comenzado a necesitar ayuda para las actividades básicas de la vida diaria (ABVD). Además, refiere incontinencia de esfínteres de reciente aparición. Niega traumatismo craneoencefálico previo.
Exploración:
Constantes: TA 119/99 mmHg, FC 100 lpm, SatO2 99%. Afebril.
ACR: Rítmico a buena frecuencia y sin soplos audibles. Murmullo vesicular conservado sin ruidos patológicos.
Abdomen: blando y depresible. Ruidos hidroaéreos conservados. No se palpan masas ni megalias. No doloroso a la palpación. Murphy y Blumberg negativos. No signos de peritonismo.
Miembros inferiores: sin edemas, ni signos de trombosis venosa ni flebitis.
Exploración neurológica: consciente con desorientación temporo-espacial. Pupilas isocóricas y normorreactivas. Movimientos oculares extrínsecos conservados. Pares craneales sin alteraciones. Marcha lenta e inestable con escaso braceo. Fuerza y tono muscular disminuidos en los cuatro miembros (4/5), así como rigidez articular. Sensibilidad conservada.
Pulsos simétricos y conservados en los cuatro miembros.
Pruebas complementarias:
Analítica:
Hemograma: Normal en las tres series
Bioquímica: Glucosa, urea, iones, creatinina y proteína C reactiva normales. Sistemático de orina: Normal
TAC cráneo: atrofia cortical sin datos de patología aguda.
Se decide ingresar en planta de Neurología para ampliar estudio. La analítica solicitada, que incluía vitamina B12, ácido fólico y serología, fue normal. La resonancia magnética de cráneo mostró una atrofia cortico-subcortical y leucoaraiosis. El electroencefalograma no mostró hallazgos significativos. Durante su ingreso la evolución fue favorable, posiblemente en relación con la retirada de varios de los tratamientos previos.
Enfoque familiar y comunitario
Es viudo desde hace 4 años, vive solo, trabaja en el campo y hasta ahora era independiente para ABVD. Tiene dos hijas que viven en el mismo pueblo que él y le visitan semanalmente.
Juicio clínico (listado de problemas, diagnóstico diferencial)
Tras descartar otras causas, se sospechó que el paciente padecía una encefalopatía tóxica en relación con los fármacos que tomaba (Sulpirida, Lorazepam, Cleboprida/Simeticona), ya que pueden afectar al sistema nervioso y provocar síntomas extrapiramidales o cuadros de desorientación y agitación, sobre todo en niños y ancianos, como es nuestro caso.
Diagnóstico diferencial: hidrocefalia normotensiva del adulto, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson, infección (urinaria, respiratoria...)
Plan de acción y evolución
El paciente fue dado de alta, añadiendo Trazodona 100 mg en la cena y Citicolina 1 gr en el almuerzo. Además, se le proporcionó una cita en consultas externas de Neurología a los 6 meses.
Evolución: en la revisión con Neurología el paciente negó nuevos episodios de desorientación, agitación o limitaciones de la marcha. Sin embargo, la familia refiere que últimamente le notan pérdidas de memoria reciente y con problemas para gestionar su dinero. Además, ha dejado de conducir porque refiere no acordarse de cómo se arranca el coche. Posiblemente se encuentre en una fase inicial de Alzheimer, por lo que tras descartar alteraciones en el EKG se inicia tratamiento con Donepezilo 5 mg al día durante 1 mes y posteriormente aumentará la dosis a 10 mg al día. | meddoplace |
Manuel es un médico que se ha desempeñado como médico residente durante algunos años, ha sido profesional del Ministerio de Salud Pública y del Instituto Ecuatoriano de Seguridad Social, actualmente trabaja en el servicio de emergencia de un hospital básico como parte del servicio que presta el ECU 911, su jornada de trabajo consiste en realizar turnos de 24 horas cada tercer día, durante el turno se hace cargo del servicio de emergencia durante el día, atendiendo llamadas y realizando transferencias y referencias, a partir de las 17h00 se hace cargo también de los pacientes hospitalizados y entrega su turno a las 08h00 del siguiente día.
Manuel es un médico responsable que se preocupa por atender adecuadamente cada una de las emergencias que se receptan a través del 911 así como las que llegan directamente al hospital, durante uno de sus turnos, la emergencia se saturo durante la noche y entre los múltiples pacientes que atendió, brindo atención a una paciente víctima de violencia familiar, por los innumerables casos que tuvo que atender durante el turno el caso de violencia familiar fue atendido oportunamente, sin embargo como corresponde en esos casos la policía solicita un certificado que evidencie la atención y de fe de los signos de violencia encontrados en la paciente durante el examen físico. Manuel se vio impedido de realizar el certificado médico ya que en la emergencia no tenía una impresora y además esas certificaciones las entrega la oficina de atención al usuario que labora hasta las 17h00, por tal razón, Manuel elaboro un certificado temporal en un formulario de receta para que la paciente se acerque a solicitarlo al siguiente día.
Pasaron los días y Manuel no se aseguró de que la paciente haya acudido a la oficina de atención al usuario para solicitar su certificado médico, 2 meses después desde la fiscalía del cantón llega un comunicado a la dirección del hospital informando que el caso de violencia familiar no se había podido sentenciar adecuadamente por la calidad de documento emitido por el profesional médico el día que la paciente fue atendida en el servicio de emergencia. El certificado estaba en un formulario de receta, a mano, con faltas ortográficas, sin fecha y sin sello y sin la identificación del hospital.
El director del hospital recibe el comunicado y llamado de atención de la fiscalía, revisa toda la información, se comunica con el profesional para pedirle que le cuente que fue lo que sucedió con la paciente, acude a estadística a solicitar la historia clínica de la paciente para verificar la atención. Después de revisar minuciosamente toda la información y la historia clínica, llama al profesional para una reunión para conversar respecto a lo sucedido. | meddoplace |
Presentamos el caso de un varón español de 28 años de edad, institucionalizado en prisión desde diciembre del 2009 y sin antecedentes de interés salvo asma bronquial en tratamiento con broncodilatadores inhalados. Previo a su ingreso en prisión, residió en el nordeste de Brasil, estado de Ceará, desde marzo del 2008 hasta agosto del 2009, en áreas suburbanas ("favelas"). Durante su estancia en Brasil refiere haber consumido agua del grifo y ensaladas frescas y haber caminado descalzo por barro. También refiere haber sufrido un cuadro diarreico autolimitado de origen no aclarado. Doce meses después de su ingreso en prisión inicia un síndrome general marcado con astenia progresiva y adelgazamiento de 10 Kgs de peso, acompañado de mareos, cefaleas ocasionales y sensación dispépsica. Presentó dos episodios de diarrea líquida, acompañados de dolor abdominal y sin presencia de productos patológicos. A la exploración únicamente destacaba una palidez marcada de piel y mucosas. En la analítica, el hemograma mostraba una hemoglobina de 9,4 gr/ dL, un hematocrito de 29,3%, un volumen corpuscular medio de 65fL, leucocitos de 10.900/mm3 (eosinófilos 2.800/mm3), plaquetas 431.000/mm3. Las serologías de VIH, hepatitis B y C fueron negativas. Se derivó para ingreso en su hospital de referencia, donde la bioquímica completa, incluidas pruebas de función hepática y la radiología de tórax, no mostraron alteraciones. Se realizaron estudios de parásitos en heces en 3 muestras consecutivas por la técnica de concentración con éterformol, observándose la presencia de huevos de uncinarias. La serología para Strongyloides stercoralis fue positiva mediante técnica de ELISA con una titulación de 0.6 unidades de densidad óptica. Se pautó tratamiento con albendazol 400 mg/12 horas (d.u) e ivermectina 200 microgramos/Kg/día dos días consecutivos junto con sulfato férrico oral durante 3 meses.
A los 3 meses del tratamiento se observó una recuperación de todos los parámetros hematológicos y negativización tanto del análisis coproparasitológico de los parásitos intestinales como de la serología para Strongiloydes stercoralis. | meddoplace |
Mujer inmigrante de 38 años, natural de Armenia, consulta por fiebre de 24 h de evolución. Explica que presenta cuadros de fiebre con frecuencia, pero se autolimitan, pero hoy necesita la baja. Llama la atención el buen estado general y registramos en historia el episodio de fiebre. Le decimos a la paciente que registre su historia y acuda dentro de unos meses con ese registro. La paciente acude meses más tarde con el registro de la fiebre. Se evidencian episodios de fiebre de 2-3 días cada 2 meses más o menos. Ante la sospecha de fiebre de origen desconocido se deriva a medicina interna-unidad de diagnóstico rápido para completar el estudio. La paciente es valorada en el servicio de medicina. En la analítica aparece serología positiva para citomegalovirus (CMV), por lo que se orienta como una infección por CMV y se le da el alta. La paciente continúa presentando picos de fiebre, pero coincide con las vacaciones por lo que decidimos realizar el estudio a la vuelta. Cuando regresa de su país, la paciente acude con informes de su país donde, coincidiendo con un nuevo pico febril, es valorada y diagnosticada con un estudio genético de fiebre mediterránea familiar (FMF). La FMF es una enfermedad hereditaria transmitida de forma autosómica recesiva. Sus características clínicas más sobresalientes son los episodios agudos de fiebre y serositis (peritoneo, pleura, articulaciones y túnica vaginal del testículo), que duran desde horas hasta 2 o 3 días y ceden espontáneamente. El paciente permanece asintomático entre las crisis. Afecta especialmente a los descendientes de judíos sefardíes, askenazíes, armenios, árabes y turcos. La amiloidosis es la principal causa de muerte. | meddoplace |
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